專利名稱：一種阿莫西林化合物及該化合物和克拉維酸鉀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，具體的說，涉及一種阿莫西林化合物及該化合物和克拉維酸鉀的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿莫西林/克拉維酸鉀，其化學名分別為:(2S，5R，6R)-3，3- 二甲基-6- [ (R)-㈠-2-氨基-2- (4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物和(Z) - (2S，5R) -3- (2-羥亞乙基)_7_氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀。阿莫西林/克拉維酸鉀復方制劑為阿莫西林和克拉維酸鉀兩種成分組成，是臨床常見的廣譜耐酶高效的重癥感染一線抗感染用藥。其中，阿莫西林為廣譜青霉素類β_內(nèi)酰胺類半合成抗生素，作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，具有快速的殺菌作用，對大多數(shù)革蘭氏和陽性菌和陰性菌有效，但易被β_內(nèi)酰胺酶降解；克拉維酸鉀為β_內(nèi)酰胺酶抑制齊U，其本身只有微弱的抗菌活性，能控制大量對青霉素和頭孢菌素有耐藥性的微生物中的β-內(nèi)酰胺酶的活性位點而使其失活，從而具有強大廣譜內(nèi)酰胺酶抑制作用。兩者聯(lián)合使用，可拮抗β -內(nèi)酰胺酶對阿莫西林的破壞作用，以提高治療效果。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴大。對產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸球菌均具良好作用，對某些產(chǎn)β_內(nèi)酰胺酶的腸肝菌科細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。本品對耐甲氧西林葡萄球菌及腸桿菌屬等產(chǎn)染色體介導I型酶的腸桿菌科細菌和假單胞菌屬無作用。據(jù)報導，阿莫西林/克拉維酸鉀本品對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，食物對本品的吸收無明顯影響。空腹口服本品375mg(阿莫西林250mg和克拉維酸125mg),阿莫西林于1.5小時達血藥峰濃度(Cmax)，約為5.6mg/L，血消除半衰期(tl/2b)約為I小時，8小時尿排出率為50% 78% ;克拉維酸的藥動學參數(shù)與單用時相同，正常人口服克拉維酸125g后I小時達血藥峰濃度(Cmax)，約為3.4mg/L。蛋白結(jié)合率為22% 30%。血消除半衰期(tl/2b)為0.76 1.4小時，8小時尿排出率約為46%。兩者口服的生物利用度分別為97%和75%。本品耐酸、耐酶，適用于產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎；產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌和產(chǎn)酶腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬所致的呼吸道、尿路和皮膚軟組織感染等；亦可用于腸球菌所致的輕中度感染。本品也可用于敏感不產(chǎn)酶菌所致的上述各種感染。目前，國內(nèi)外已批準上市的阿莫西林/克拉維酸鉀復方比例有2: 1、4: I和7: I ;市售除無菌粉注射劑外，尚有干糖漿劑、片劑(普通片、咀嚼片、分散片)、顆粒劑、干混懸劑等口服劑型。如CN101 890005A公開了一種阿莫西林/克拉維酸鉀腸溶制劑組合物及其制備方法，主要由阿莫西林、克拉維酸鉀及適當輔料制成。CN101897701A公開了一種阿莫西林克拉維酸鉀片劑的制備方法，其為(a)阿莫西林120 135份，克拉維酸鉀40 45份，微晶纖維素27 32份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉I 3份，微粉硅膠I 3份，硬脂酸鎂2 4份；(b)將阿莫西林制粒后，按照4: I的質(zhì)量比，與克拉維酸鉀混合，構(gòu)成主料；(c)將輔料微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(ADS)與微晶纖維素按照等量遞加法混勻，再與主料等量遞加投入混合機內(nèi)混合36 70分鐘；(d)將混后粉進行壓片。CN101502511A提供了一種阿莫西林/克拉維酸鉀8:1片及其制備方法。該阿莫西林/克拉維酸鉀8:1片劑，是以質(zhì)量可控性、混合均勻度好的阿莫西林/克拉維酸鉀(8:1)中間混合原料為主藥來源，這樣使得阿莫西林/克拉維酸鉀8:1片制備工藝簡單，質(zhì)量可控性好、穩(wěn)定性好，而且成型生產(chǎn)成本低。但是由于阿莫西林微溶于水，而克拉維酸鉀則極易溶于水，采用常規(guī)的組成的工藝制成的口服常釋劑型會導致如果克拉維酸鉀釋藥速率合適，阿莫西林就會釋放不出來；而阿莫西林釋藥速率合適的話，就會控制不住克拉維酸鉀的釋放，而導致克拉維酸鉀的突釋。為此，現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)了 一些緩釋制劑，如CN102861015A提供了一種穩(wěn)定的阿莫西林克拉維酸鉀緩釋制劑。由速釋層和緩釋層組成，含阿莫西林和克拉維酸鉀的重量比為1000: 62.5，其中阿莫西林在速釋層和緩釋層的比例為1: 1，克拉維酸鉀全部在速釋層，其中藥用輔料由下述組分及重量百分比組成:緩釋層含阿莫西林:緩釋材料:潤滑劑:粘合劑為500: 140-150: 5-10: 16: 23 ;速釋層含阿莫西林:克拉維酸鉀:崩解劑:潤滑劑:包衣粉為62.5: 30-60: 6-10: 40-80。CN1634044A也公開了一種新型緩釋藥物三層片劑，含阿莫西林三水合物、克拉維酸鉀以及藥學上可接受的賦形劑或載體，層I為速釋層，含阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀；層2為速釋層，含有部分阿莫西林三水合物；層3為緩釋層，含有其余部分阿莫西林三水合物；緩釋層中除含有一般要用輔料外，還含有緩釋材料羥丙甲纖維素E30，以解決微溶性藥物阿莫西林和水溶性藥物克拉維酸鉀同步釋放的問題。上述雙層緩釋制劑或三層緩釋片劑的缺點在于其制備對設備要求過高，難以工業(yè)化生產(chǎn)，且雙層緩釋片在制備過程會導致片劑硬度過大，影響藥物釋放，上下雙層片連接面則難以釋放出藥物。而且由于阿莫西林在水中微溶，造成藥物體外溶出度差，導致其生物利用度低。本發(fā)明人長期致力于原料藥阿莫西林和克拉維酸鉀、以及它們的口服常釋制劑的研究中，在對原料藥阿莫西林進行了大量的研究后，通過改變結(jié)晶的條件，得到了一種新的不同于現(xiàn)有技術(shù)的阿莫西林新晶型，該晶型具有改善的溶解性和穩(wěn)定性。而在隨后進行的口服常釋制劑的研究中更加驚喜地發(fā)現(xiàn)采用該新晶型阿莫西林與克拉維酸鉀和藥用輔料制備而成的口服常釋制劑可實現(xiàn)同步釋放的目的，溶出度也得到了明顯的改善，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種阿莫西林化合物，該阿莫西林化合物為結(jié)晶化合物，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的阿莫西林新晶型，該晶型具有改善的溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明的第二目的在于提供所述的阿莫西林化合物的制備方法，該方法簡單可行，易于操作。本發(fā)明的第三目的在于提供一種上述阿莫西林化合物和克拉維酸鉀的藥物組合物，所述的藥物組合物為口服常釋制劑，該口服常釋制劑可實現(xiàn)同步釋放的目的，體外溶出優(yōu)良，其生物利用度高。為實現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:一種式(I)所示的阿莫西林化合物，
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的阿莫西林化合物，
2.權(quán)利要求1所述的阿莫西林化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟: 1)將阿莫西林原料藥加入到10 15°C的水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.0 3.0，得到阿莫西林的水溶液； 2)向阿莫西林的水溶液中加入正丙醇/四氫呋喃的混合溶液； 3)加畢，攪拌下滴加濃度為10% 12%的NH3-H2O調(diào)節(jié)pH值至5.0 5.1，析出晶體，控制溫度I 8°C，養(yǎng)晶I 2h后抽濾，濾餅依次用純化水、丙酮洗滌，干燥，得到所述的阿莫西林化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿莫西林化合物的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的阿莫西林原料藥與水的質(zhì)量體積比為lg: 10 20ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿莫西林化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述正丙醇/四氫呋喃的混合溶液與步驟I)的阿莫西林原料藥的體積質(zhì)量比為3 8ml:1g ;其中，所述的正丙醇/四氫呋喃的混合溶液中正丙醇和四氫呋喃的體積比為1:5 1:8。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿莫西林化合物的制備方法，其特征在于，步驟3)所述攪拌的攪拌速度為250 350r.mirT1。
6.一種阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有權(quán)利要求I所述的阿莫西林化合物或權(quán)利要求2-5任意一項所述的制備方法制得的阿莫西林化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為口服常釋制齊U，所述的口服常釋制劑由a)藥物活性成分阿莫西林和克拉維酸鉀；和b)藥用輔料組成；所述藥物活性成分中阿莫西林和克拉維酸鉀的質(zhì)量比為2:1至20:1，優(yōu)選2:1、4:1、7:1、11:1、8:1或14:1，其中阿莫西林的質(zhì)量以C16H19N3O5S計，克拉維酸鉀的質(zhì)量以C8H9NO5計。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的口服常釋制劑為片劑、腸溶片、膠囊、分散片、干混懸劑、咀嚼片或顆粒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥用輔料為腸溶材料、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、增塑劑或助流劑中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于， 所述的腸溶材料選自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的共聚物、羥丙基醋酞纖維素、醋酞纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種:淀粉、明膠、糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟或醇中的一種或幾種； 所述的填充劑選自硫酸鈣、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉或淀粉中的一種或幾種。
所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或淀粉其衍生物中的一種或幾種； 所述的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油或聚乙二醇中的一種或幾種； 所述的增塑劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯或蓖麻油中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿莫西林化合物及該化合物和克拉維酸鉀的藥物組合物，所述的藥物組合物為口服常釋制劑。本發(fā)明所述的阿莫西林化合物為一種結(jié)晶化合物，該結(jié)晶化合物具有如下結(jié)構(gòu)式，其使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2θ為8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°顯示。本發(fā)明的新晶型化合物具有改善的穩(wěn)定性和溶解性。采用該結(jié)晶化合物制得的阿莫西林克拉維酸鉀具有較好的穩(wěn)定性。采用該結(jié)晶化合物制得的阿莫西林克拉維酸鉀口服常釋制劑可實現(xiàn)同步釋放的目的，體外溶出優(yōu)良，其生物利用度高。
文檔編號A61K31/43GK103145733SQ201310090630
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者閆曉曄 申請人:四川省惠達藥業(yè)有限公司