專利名稱：具有治療活性的苯并噁嗪酮和苯并噻嗪酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮和苯并噻嗪—4—酮的治療上的應(yīng)用。
氮原子上未被取代的2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮被B.W.Horrom等人在J.org.chem.72，721(1950)中描述為具有止痛活性。其它的2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮類化合物由R.B.Gammil，在J.org.chem，46，3340，(1981)中公開。
所述的雜環(huán)的N—取代的衍生物由J.Finkelstein等人在J.Med.chem.，11，1038(1968)中敘述為抗發(fā)炎劑。此外表現(xiàn)出抗發(fā)炎活性的6—氨基衍生物由F.Fontanini等人在Riv.Farmacol.Ter.，4(1)119(1973)(chem，Abs.73745n，vol.79，page.40，1073)中公開。
專利申請EP—A—0490183(以申請人的名義)的出版物表明2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—和—苯并噻嗪—4—酮具有一個(gè)—ONO2基團(tuán)這些化合物具有良好的心血管活性，特別是抗心絞痛。
專利申請EP—A—0359627的出版物敘述了苯并噁唑嗪—4—酮用作引起心搏緩慢，抗局部缺血和鈣拮抗劑。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—和苯并噻嗪—4—酮，(它們中的一些已知是作為在專利申請EP—A—0490183和EP—A—0359627中所要求的化合物的合成的中間體)是有治療活性的，特別是在心血管領(lǐng)域中。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 其中X是一個(gè)氧或硫原子Y代表亞甲基，亞乙基，選擇性支化的(C3-6)亞烷基，或亞環(huán)戊基，亞環(huán)己基或被(C1-4)烷基選擇性取代的亞環(huán)庚基；A是羥基；(C1-6)烷氧基；甲酰氧基；(C2-6)酰氧基；巰基；(C1-6)烷基巰基；甲磺酰氧基；(C2-6)烷基—磺酰氧基；甲苯磺酰氧基；被(C2-6)烷基選擇性取代的苯基磺酰氧基； R3或 其中R3是(C1-6)烷基，亞甲基，亞乙基或被2、3—二氫—4H—1、3—苯并噁嗪—4—酮—N—基殘基ω—取代的(C3-6)亞烷基R代表氫、(C1-6)烷基或苯基；R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-6)烷氧基，三氟甲基，和(C1-6)烷基；和它們的藥物上可接受的酸或堿式鹽，用作治療上的活性物質(zhì)。
具體地說，本發(fā)明涉及在心血管領(lǐng)域中作為有用的藥劑的式(I)化合物的應(yīng)用。
如在下文中所意指的，烷基基本上等同于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2—甲基—丙基、正戊基、3—甲基丁基、異戊基、正己基等，而烷氧基較好地是選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2—甲基丁氧基和叔丁氧基。線性或支化的(C3-6)亞烷基是指，例如2—甲基亞乙基，1、3—亞丙基、1、4—亞丁基、2—乙基亞乙基，3—甲基亞丙基、1、5—亞戊基、2—乙基亞丙基、2—甲基亞丁基、1、6—亞乙基、1—乙基—1—甲基亞丙基、3—甲基亞戊基等。(C2-6)酰氧基是指，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、己酰氧基，草酰氧基，丙二酰氧基、丁二酰氧基。
本發(fā)明的化合物根據(jù)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的步驟來制備。例如，式(I)化合物其中X、Y、R、R1和R2如上所定義，A是羥基、(C1 -6)烷氧基，甲酰氧基或(C2-6)酰氧基，可以根據(jù)專利申請EP—A—0490183的出版物所教導(dǎo)的將式(II)的水楊酰胺或硫代水楊酰胺 其中R1、R2、X和Y如上所定義，和R4的氫、(C1-6)烷基或(C1 -6)?；c如式(III)的醛R—CHO(III)其中R如上所定義，或它的衍生物或前體進(jìn)行反應(yīng)來制備?？s合反應(yīng)通常是在一種酸性環(huán)境下，例如，在由一種強(qiáng)的礦物酸和乙酸組成的體系中發(fā)生的，如此獲得的式(I)化合物其中R4是乙?；?，或在由分子篩在如對甲苯磺酸，甲磺酸，α—和β—萘磺酸的磺酸、磷酸、酯和它們的類似物存在下組成的體系中進(jìn)行縮合?？s合反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑存在下來實(shí)施，優(yōu)選的是一種惰性有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、乙腈、苯、硝基苯或氯苯、鹵代脂肪烴如二氯甲烷、氯仿、1、2—二氯乙烷或1、1、2—三氯乙烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。反應(yīng)溫度可以在相當(dāng)寬的限度內(nèi)變化而對反應(yīng)過程沒有損害。優(yōu)選的溫度范圍是從大約-10℃至反應(yīng)混合物的回流溫度，在大約2小時(shí)至大約30小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi)完成反應(yīng)。
對于良好的環(huán)化過程式(II)和式(III)的反應(yīng)試劑的摩爾量不很嚴(yán)格，和可以在最寬的化學(xué)計(jì)量比范圍內(nèi)使用這樣的反應(yīng)試劑。當(dāng)需要R是氫或甲基的式(I)化合物時(shí)，優(yōu)選使用如多聚甲醛和仲醛的式(III)的化合物的前體。
式(I)的化合物其中X、Y、R、R1和R2如上所定義，和A是氫，可以被用作制備式(I)的其它化合物的反應(yīng)試劑。
例如，當(dāng)需要式(I)的化合物其中X、Y、R、R1和R2如上所定義，和A代表甲酰氧基、(C2-6)酰氧基、甲磺酰氧基、(C2-6)烷基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、被(C2-6)烷基選擇性取代的苯基磺酰氧基， 或 其中R3是(C1-6)烷基、亞甲基、亞乙基或被2，3—二氫—4H—1、3—苯并噁嗪—4—酮—N基殘基ω—取代的(C3-6)亞烷基時(shí)，過量使用活化成酸酐、鹵化物或咪唑化合物形式的一種適當(dāng)?shù)聂然蚧撬?，?yōu)選在有機(jī)堿如吡啶存在下處理式(I)的化合物其中A是羥基。適用于這類合成的溶劑是，例如，氯仿或二氯甲烷，而反應(yīng)溫度范圍是從大約-10℃至室溫，反應(yīng)時(shí)間是大約1—20小時(shí)，就 或 來說，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)加入適量的所需要的R3OH醇。
此外，通過式(IV)的中間體 其中X、Y、R、R1和R2如上所定義和Halo是鹵素原子，優(yōu)選氯、A是羥基的式(I)化合物可以產(chǎn)生A是巰基或(C1-6)烷基巰基的式(I)化合物。這樣的中間體通過用如，亞硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、三溴化磷、磺酰溴等的鹵化劑處理OH基團(tuán)來制得。所說的鹵化反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑，優(yōu)選在上述式(I)化合物的合成中所用的溶劑中選出的一種惰性有機(jī)溶劑中，在從室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(IV)的化合物通過在反應(yīng)混合物的回流溫度下與硫脲的醇溶液反應(yīng)大約5—12小時(shí)，和隨后用如堿金屬氫氧化物的強(qiáng)有機(jī)堿，在回流溫度下水解大約2—10小時(shí)而轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物其中A是巰基。隨后，A是巰基的式(I)化合物在如二氮雜雙環(huán)十一烷的有機(jī)堿存在下用適當(dāng)?shù)孽｛u、根據(jù)Patai，第二部分，第721—735頁所教導(dǎo)的進(jìn)行處理可以被轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物其中A是(C1-6)烷基—巰基。
根據(jù)用適當(dāng)?shù)孽｛u實(shí)施的所謂Williamson反應(yīng)A是羥基的式(I)化合物也可以提供A是(C1-6)烷氧基的式(I)化合物。
通常，通過改變?nèi)〈鵕1和R2的適當(dāng)?shù)牟襟E式(I)的化合物可以被轉(zhuǎn)化成式(I)的其它化合物，這些都是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的?？傊凑毡绢I(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟悉的常規(guī)步驟，可使一種R1或R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化成具有式(I)所包含的含義的另一種R1或R2基團(tuán)。這些步驟以及在此公開的制備本發(fā)明化合物的方法的明顯改進(jìn)都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在下文中提供了一些本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例。除非另外說明1H—NMR譜圖是在二甲基亞砜(DMSO)中實(shí)施的。
實(shí)施例12，3—二氫—3—(2’—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)如在Aust、J.chem.，251797(1972)中所述制備N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。
B)將5.5克(003mole)A)中的化合物和0.57克(0.003mole)的對—甲苯磺酸溶于100毫升苯中，并向形成的混合物中加入2.7克的多聚甲醛。將反應(yīng)混合物加熱至90℃保持3小時(shí)，蒸鎦除去形成的水和，冷卻至室溫后，用水洗滌?；厥沼袡C(jī)相和，蒸發(fā)掉溶劑后，獲得4.7克剩余物，將其溶于150毫升四氫呋喃和14毫升1NHCl中。將混合物回流8小時(shí)，冷卻至室溫和用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥和真空下蒸發(fā)，如此產(chǎn)生3.76克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)59—61℃(二氯甲烷/丙酮1∶9V/V)。
1H—NMR(200MHz)7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.18(1H，t)7.07(1H，d)；5.34(2H，s)；3.57(4H，s)。
實(shí)施例23—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮向10克(0.05mole)的實(shí)施例1的化合物于200毫升氯仿和4.18毫升(0.05mole)吡啶的溶液中加入19.6毫升(0.207mole)的乙酸酐。將溶液于室溫放置12小時(shí)，然后用水洗，有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸以至干。獲得的粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫劑∶乙烷/乙酸乙酯6∶4)，如此產(chǎn)生2.4克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)67℃(乙酸乙酯/己烷)。
1H—NMR(200MHz)7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.15(2H，m)；5.35(2H，s)；4.17(2H，t)；3.79(2H，t)；2.00(3H，s)。
實(shí)施例33—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氫—6—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)將在3.7毫升的2—氨基乙醇中的8.5克的5—甲基水楊酸甲酯(J.Chem.Soc.，661，1961)加熱至170℃保持3小時(shí)。冷卻至室溫后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯浸溶，用5％鹽酸洗滌和用無水硫酸鈉干燥，得到9克的N—(2′—羥基乙基)—5—甲基—水楊酰胺。
熔點(diǎn)73—75℃(己烷)。
B)向8克(0.041mole)的A)中的化合物于500毫升的氯仿和11毫升的冰醋酸的溶液中加入4克的多聚甲醛。將混合物冷卻至0℃并在30分鐘內(nèi)加完10克的氣態(tài)氫氯酸，然后形成的溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。除去油狀層，氯仿相用水洗和用硫酸鈉干燥。溶劑蒸發(fā)后，形成的粗產(chǎn)物在硅膠柱上用二氯甲烷/丙酮(85∶15V/V)洗脫純化，如此產(chǎn)生6克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)53—55℃(己烷)。
1H—NMR(80MHz)7.61(1H，d)；7.30(1H，dd)；—6.92(1H，d)；5.30(2H，s)；4.15(2H，t)；3.71(2H，t)；—2.02(3H，s)。
實(shí)施例42，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—6—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮向6克(0.024mole)的實(shí)施例3的化合物于120毫升甲醇的溶液中加入1.4克(0.013mole)的碳酸鈉，和形成的混合物在室溫放置12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，形成的粗產(chǎn)物用二氯甲烷浸溶，產(chǎn)生的有機(jī)相用水洗和用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)二氯甲烷后，得到4.2克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)59—61℃(乙醚)。
1H—NMR(80MHz)7.60(1H，d)；7.30(1H，dd)；6.90(1H，d)；5.30(2H，s)；4.83(1H，t)；3.56(4H，m)；230(3H，s)。
實(shí)施例5
3—(2′—乙酰氧基乙基)—7—氯—2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟從20克4—氯水楊酸甲基酯(chem.Abs.81，3624q)和8毫升的2—氨基乙醇開始制備4—氯—N(2′—羥基乙基)—水楊酰胺。
產(chǎn)率11克；熔點(diǎn)95—97℃(氯仿)。
B)從11克(0.051mole)的A)中的化合物和4.5克的多聚甲醛開始，按照實(shí)施例3，B)的步驟，制得9克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)92—94℃(己烷)。
1H—NMR(80MHz)7.82(1H，d)；7.30÷7.08(2H，m)；5.35(2H，s)；4.15(2H，t)；3.70(2H，t)；2.00(3H，s)。
實(shí)施例67—氯—2，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從8克(0.03mloe)實(shí)施例5的化合物開始，按照實(shí)施例4的步驟，制得6.1克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)104—106℃(己烷)。
1H—NMR(80MHz)7.83(1H，d)；7.30÷7.10(2H，m)；5.36(2H，s)；4.86(1H，t)；3.60(4H，m)。
實(shí)施例73—(2′—乙酰氯基乙基)—2，3—二氫—7—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)根據(jù)實(shí)施例3A)的步驟，從20克4—甲基水楊酸甲基酯(chem.Abs.64，6568d)和9毫升的2—氨基乙醇開始，制得N—(2′—羥基乙基)—4—甲基水楊酰胺。產(chǎn)率16.7克；熔點(diǎn)78—80℃(己烷)。
B)從16克(0.081mole)A)中的化合物和4.5克的多聚甲醛開始，按照實(shí)施例3，B)的步驟，制得13克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.59(1H，d)；6.98(1H，d)；6.91(1H，s)；5.19(2H，s)；4.18(2H，t)；3.68(2H，t)；2.01(3H，s)。
實(shí)施例82，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—7—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從12克實(shí)施例7的化合物開始和按照實(shí)施例4的步驟，制得9克的油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(80MHz)7.73(1H，d)；6.96—6.63(2H，m)；5.20(2H，s)；3.96÷3.56(4H，m)；2.36(3H，s)。
實(shí)施例93—(2′-乙酰氧基乙基)—2，3—二氫—2—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從18.4克(0.101mole)實(shí)施例1A)的化合物和8.13毫升(0.061mole)的仲醛開始，按照實(shí)施例3，B)的步驟，得到6.7克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.74(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.02(1H，d)；5.70(1H，q)；4.22(2H，t)；4.63÷3.83(1H，m)；3.56÷3.23(1H，m)；2.05(3H，s)；1.56(3H，d)。
實(shí)施例102，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—2—甲基—4H—1.3—苯并噁嗪—4—酮從6克(0.029mole)實(shí)施例9的化合物開始和按照實(shí)施例4中所述操作，得到3.8克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NME(200MHz)7.74(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.01(1H，d)；5.50(1H.q)；3.90÷3.57(4H，m)；1.52(3H，d)。
實(shí)施例113—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氫—2，7—二甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從6克(0.03mole)實(shí)施例7，A)的化合物和2.4毫升(0.018mole)的仲醛開始并按照實(shí)施例3.B)中所述操作，得到2.5克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.63(d.1H)；6.92(d.1H)；6.88(s.1H)；5.66(q.1H)；4.28(t.2H)；4.08÷3.78(m.1H)；3.52÷3.22(m.1H)；2.35(5，3H)；2.02(s，3H)；1.52(5.3H)。
實(shí)施例122，3—二氫—2，7—二甲基—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從2.3克(0.009mole)實(shí)施例11的化合物開始，按照實(shí)施例4的步驟，得到2.1克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(80MHz)7.63(1H，d)；7.00÷6.76(2H，m)；5.66(1H，q)；4.86(1H，t)；3.70÷3.43(4H，m)；2.36(3H，s)；1.50(3H，d)。
實(shí)施例133—(2′—乙酰氧基乙基)—6—氯—2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3.A)的步驟，從19克的5—氯水楊酸甲基酯(Arch.Pham.296(10)，714，1963)和7.5毫升的2—氨基乙醇開始制得5—氯—N—(2′—羥基乙基)—水楊酰胺。產(chǎn)率13.8克。
熔點(diǎn)100—102℃(己烷)。
B)從13克(0.06mole)A)中的化合物和4.5克的多聚甲醛，按照實(shí)施例3，B)的方法，制得11克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)93—95℃(己烷)。
1H—NMR(80MHz)7.73(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.35(2H，s)；4.16(2H，t)；3.71(2H，t)；2.02(3H，s)。
實(shí)施例146—氯—2，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從10克(0.037mole)實(shí)施例13的化合物開始和如實(shí)施例4中所述操作，制得7克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)88—90℃(乙醚)。
1H—NMR(80MHz)7.73(1H，d)；7.53(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.36(2H，s)，3.56(4H，m)。
實(shí)施例15N—(5′—乙酰氧基戊基)—2，3—二氫—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從17.6克的水楊酸甲基酯和8.5毫升的5—氨基戊醇開始制得N—(5′—羥基戊基)水楊酰胺。產(chǎn)率11克。該化合物是一種油狀物，在隨后的步驟中照此使用。
B)從11.4克(0.051mole)的A)中的化合物和4.5克多聚甲醛開始并按照實(shí)施例3，B)的步驟，制得9克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.79(1H，dd)；7.51(1H，dt)；7.14(1H，t)；7.04(1H，t)；5.29(2H，s)；4.03(2H，t)；3.44(2H，t)；2.04(3H，s)；1.60÷1.19(6H，m)。
實(shí)施例162，3—二氫—3—(5′—羥基戊基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮從8.5克(0.031mole)的實(shí)施例15的化合物開始，和按照在實(shí)施例4中所述操作，制得5.3克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.79(1H，dd)；7.51(1H，dt)；7.14÷7.04(2H，m)；5.29(2H，s)；3.44(4H，m)；1.60÷1.19(6H，m)。
實(shí)施例172，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—7—甲氧基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照在實(shí)施例3，A)中所述的步驟，從16.9克的4—甲氧基水楊酸甲基酯(J.Org.chem.，23，7.56，1958)和7毫升的2—氨基乙醇開始，制得N—(2′—羥基乙基)—4—甲氧基—水楊酰胺。
產(chǎn)率9.5克。
熔點(diǎn)92—94℃(己烷)。
B)將9克(0.042mole)A)中的化合物和0.81克(0.004mole)的對甲苯磺酯溶于130毫升的苯中，和向形成的溶液中加入4A分子篩和1.55克的多聚甲醛，將混合物回流2小時(shí)和，冷卻至室溫后，加入300毫升的乙酸乙酯。過濾除去分子篩，溶液用水洗和回收有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑后獲得10.3克剩余物，將其在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷—8∶2(V/V)洗脫純化。產(chǎn)率2.1克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.83(1H，d)；6.63(1H，dd)；6.42(1H，d)；5.36(2H，s)；4.88(1H，t)；3.62÷3.47(4H，m)；3.81(3H，s)。
實(shí)施例182，3—二氫—N—(2—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噻嗪—4—酮A)將5克(0.03mole)的硫代水楊酸甲基酯(Synthesis，59，1974)在4毫升(0.06mole)的乙醇胺中的溶液加熱至140℃同時(shí)蒸發(fā)除去甲醇。2小時(shí)后，將溶液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥和真空下蒸發(fā)，如此產(chǎn)生4.2克(0.01mole)的二—[2—(2—羥基乙基)甲酰氨基苯基]二硫化物，將其照此溶于32毫升乙醇中。將溶液加熱至65℃并滴加0.4克(0.01mole)的硼氫化鈉在21毫升乙醇中的溶液。將溶劑溫度保持在65℃1小時(shí)，然后冷卻至室溫。將蒸發(fā)除去溶液得到的剩余物在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜純化，制得1.4克的N—(2—羥基乙基)—2—巰基苯甲酰胺油狀物，在隨后步驟中將其照此使用。
B)向3.5克(0.017mole)A)中的化合物于50毫升二噁烷的溶液中加入1.59克(0.053mole)的多聚甲醛。將溶液冷卻至0℃和用氣態(tài)氫氯酸飽合，然后升至室溫并攪拌3天。用水稀釋后，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和在真空下蒸發(fā)，形成的剩余物在硅膠柱上色譜[洗脫劑∶乙酸乙酯/己烷8∶2(V/V)]，制得1.5克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(80MHz)7.93÷7.80(1H，m)；7.50÷7.13(3H，m)；4.83(2H，s)；3.63(4H，m)。
實(shí)施例192，3—二氫—反式—3—(2′羥基環(huán)己基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從16克水楊酸甲酯和12克的反式—2—氨基環(huán)己醇開始，制得反式—N—(2′—羥基環(huán)己基)水楊酰胺。產(chǎn)率9.1克。
熔點(diǎn)91—96℃(己烷)。
B)根據(jù)實(shí)施例17，B)的步驟，從8.1克(0.0319mole)的A)中的化合物開始制得標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率1.5克。
熔點(diǎn)87—89℃(己烷)。
1H—NMR(80MHz)7.90(1H，dd)；7.33(1H，dt)；7.0÷5.70(2H，m)；3.56(2H，m)；2.10÷1.15(8H，m)。
實(shí)施例20
2，3—二氫—3—(1′—甲基—2′羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從18克(0.118mole)的水楊酸甲基酯和18.8毫升的2—氨基—1—丙醇開始制得N—(1′—甲基—2′—羥基乙基)水楊酰胺。產(chǎn)率19克。該化合物是一種油狀物，在隨后的步驟中照此使用。
B)按照實(shí)施例1，B)的步驟和從19克(0.973mole)A)中的化合物開始，得到7.76克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.82(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.05(1H，d)；5.30(2H，m)；4.50(2H，m)；2.50(2H，m)；1.20(3H，d)。
實(shí)施例212，3—二氫—N—(2′—羥基乙基)—6—甲氧基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從25克(0.137mole)的5—甲氧基水楊酸甲基酯和9.94毫升的2—氨基乙醇開始，制得N(2′—羥基乙基)—5—甲氧基水楊酰胺。
產(chǎn)率25克，該化合物在隨后的步驟中照此使用。
B)根據(jù)在實(shí)施例1，B)中所述從20克(0.094mole)的A)中的化合物開始，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率17.2克油狀物。
1H—NMR(80MHz)7.30÷6.90(3H，m)；5.30(2H，s)；3.80(3H，s)；3.60(4H，s)。
實(shí)施例222，3—二氫—N—(2′—羥基乙基)—7—三氟甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從26克(0.118mole)的4—三氟甲基水楊酸甲基酯[J.Am.Chem.Soe.，76，1051—4，(1954)]和100毫升的2—氨基乙醇開始，制得N—(2′—羥基乙基)—4—三氟甲基水楊酰胺。產(chǎn)率24克。所得化合物在隨后的步驟中照此使用。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從20克(0.08mole)A)中的化合物開始，制得標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率13克。
熔點(diǎn)63—65℃(己烷)。
1H—NMR(80MHz)7.92(1H，d)；7.40(1H，d)；7.36(1H，s)；5.36(2H，s)；3.53(4H，s)。
實(shí)施例23N—(2′—乙酰氧基乙基)—2，3—二氫—7—三氟甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮按照實(shí)施例2的步驟和從5.1克(0.019mole)實(shí)施例22的化合物開始，制得4.7克標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)8.00(1H，d)；7.50(1H，d)；7.48(1H，s)；5.43(2H，s)；4.17(2H，t)；3.72(2H，t)；2.00(3H，s)。
實(shí)施例242，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—8—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從24.2克(0.145mole)的3—甲基水楊酸甲基酯和100毫升的2—氨基乙醇開始，制得N—(2′—羥基乙基)—3—甲基水楊酰胺。產(chǎn)率28.9克。該化合物在隨后的步驟中照此使用。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從28.3克(0.145mole)A)中的化合物開始，制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)率15克油狀物。
1H—NMR(80MHz)7.59(1H，d)；7.34(1H，d)；7.00(1H，t)；5.33(2H，s)；3.58(4H，m)；2.23(3H，s)。
實(shí)施例252，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—5—甲基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從18.8克(0.113mole)的6—甲基水楊酸甲基酯和78毫升的2—氨基乙醇開始，制得N—(2′—羥基乙基)—6—甲基水楊酰胺。產(chǎn)率19.3克。
熔點(diǎn)134—135℃(己烷)。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從13.6克(0.069mole)A)中的化合物開始，制得標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率6.6克油狀物。
1H—NMR(80MHz)7.30(1H，t)；6.86(2H，m)；5.23(2H，s)；3.56(4H，m)；2.63(3H，s)。
實(shí)施例262，3—二氫—N—(3′—羥基丙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從20克(0.131mole)的水楊酸甲基酯和13.2毫升的3—氨基丙醇開始，制得N—(3′羥基丙基)水楊酰胺。產(chǎn)率24克油狀物，在隨后的步驟中照此使用。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從17克(0.087mole)A)中的化合物開始，制得標(biāo)題產(chǎn)物。得到7.75克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1NMR(80MHz)7.76(1H，dd)；7.50(1H，dt)；7.10(2H，m)；5.33(2H，s)；3.52(4H，m)；1.73(2H，m)。
實(shí)施例272，3—二氫—N—(2′—羥基—1′—甲基—1′—丙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)將31.24克(0.146mole)的水楊酸甲基酯和13克(0.146mole)的3—氨基—2—丁醇加熱至80℃保持4小時(shí)，然后冷卻至室溫。得到的粗產(chǎn)物用己烷洗和在硅膠柱上色譜純化[洗脫劑氯仿/丙酮10/1V/V]。得到12克的N—(1′—甲基—2′—羥基—1′—丙基)水楊酰胺油狀物，在隨后的步驟中照此使用。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從11克(0.052mole)A)中的化合物開始制備化合物，得8.13克油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(80MHz)7.76(1H，dd)；7.46(1H，dt)；7.10(2H，m)；5.33(2H，s)；4.30(1H，m)；3.76(1H，m)；1.30(6H，dd)。
實(shí)施例282，3—二氫—3—(2′—羥基—1′—丙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從18克(0.118mole)的水楊酸甲基酯和18.3毫升的1—氨基—2—丙醇開始，制得N—(2′—羥基—1′—丙基)水楊酰胺。產(chǎn)率24克油狀物，在隨后的步驟中照此使用。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從20克(0.102mole)A)中的化合物開始，制備標(biāo)題產(chǎn)物得到18克油狀物。
1H—NMR(200MHz)7.83(1H，dd)；7.50(1H.dt)；7.33÷7.00(2H，m)；5.40(2H，s)；4.00÷3.10(3H，m)；1.10(3H，d)。
實(shí)施例292，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—7—異丙氧基—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從25.3克(0.166mole)的4—異丙氧基水楊酸甲酯[用甲醇和硫酸處理根據(jù)synthesis758—60(1984)制備的4—異丙氧基水楊酸而制得]和100毫升的2—氨基乙醇開始，制備N—(2′—羥基乙基)—4—異丙氧基水楊酰胺，產(chǎn)率22克。該化合物在隨后的步驟中照此使用。
B)如在實(shí)施例1，B)中所述，從5克(0.028mole)A)中的化合物開始，制備標(biāo)題產(chǎn)物，得到3.1克油狀物。
1H—NMR(200MHz)7.70(1H，d)；6.69(1H，dd)；6.58(1H，d)；5.31(2H，s)；4.88(1H，bs)；4.71(1H，m)；3.53(4H，m)；1.29(6H，d)。
實(shí)施例302，3—二氫—3—(2′—巰基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)向9克(0.046mole)實(shí)施例1的化合物于70毫升氯仿的溶液中加入3.54毫升(0.048mole)的二氯甲烷。將溶液加熱至70℃保持3小時(shí)，然后再冷卻至室溫，用5％碳酸氫鈉的溶液洗滌，然后用水洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，得到9.3克的2，3—二氫—3—(2′—氯乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮。
B)向1 5克(0.071mole)A)中的化合物于500毫升的乙醇的溶液中加入16.1克(0.2mole)的硫脲。將混合物回流8小時(shí)，然后冷卻至室溫，用42毫升109.NaOH處理和再回流5小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物用水浸溶和和氯枋萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫劑∶氯仿)，得到2.3克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)44—46℃(氯仿)。
1H—NMR(200MHz)；7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.38(2H，s)；3.63(2H，t)；2.72(2H，q)；2.46(1H，t)。
實(shí)施例312，3—二氫—3—(2′—甲氧基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)向10克水楊酸甲酯于15毫升的乙腈的溶液中加入5.5毫升的2—甲氧基乙基胺，和然后回流24小時(shí)。在加熱結(jié)束時(shí)，于真空下將溶液蒸發(fā)至干，用乙酸乙酯浸溶和用1N鹽酸洗滌接著用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和濃縮至較小體積。將形成的固體過濾和在真空下干燥，如此產(chǎn)生9克的N—(2′—甲氧基乙基)水楊酰胺。
B)按照實(shí)施例1，B)的步驟和從9克(0.046mole)A)中的化合物開始，制得8.3克的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz，DMSO)7.82(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.32(2H，s)；3.67(2H，m)；3.51(2H，m)；3.29(3H，s)。
實(shí)施例322，3—二氫—3—(2’—甲苯磺酰氧基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮向3克(0.015mole)的實(shí)施例1的化合物于15毫升的氯仿的溶液中加入3.7毫升(0.046mole)的吡啶和8.88克(0.046mole)的甲苯磺酰氯。2小時(shí)后將反應(yīng)混合物用1NHCl洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。形成的粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯98∶2)，如此產(chǎn)生3.34克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)122—124℃(二氯甲烷)。
1H—NMR(200MHz)；7.77÷7.71(3H，m)，7.55(1H，dt)；7.33(2H，m)；7.17(1H，t)；7.06(1H，d)；5.20(2H，s)；4.23(2H，t)；3.72(2H，t)；2.32(3H，s)。
實(shí)施例332，3—二氫—3—(2′—甲磺酰氧基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮將5克(0.026mole)實(shí)施例1的化合物在80毫升氯仿和5.8毫升(0.072mole)的吡啶中的溶液冷卻至0℃，向其中加入5.6毫升(0.072mole)甲磺酰氯溶于20毫升氯仿的溶液。6小時(shí)后將溶液用1NHCl洗，用5％碳酸氫鈉洗和最后用水洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)，得到2.7克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)76—78℃(二氯甲烷)。
1H—NMR(200MHz)7.83(1H，dd)；7.55(1H，dt)；7.18(1H，t)；7.09(1H，d)；5.36(2H，d)；4.39(2H，t)3.83(2H，d)；3.22(3H，s)。
實(shí)施例342—(2′，3′—二氫—4′—氧代—1′，3′—苯并噁嗪—3—基)乙基亞硫酸甲基酯向冷卻至-15℃的10克(0.05mole)實(shí)施例1的化合物于200毫升氯仿的溶液中加入3.77毫升(0.051mole)的二氯甲烷。1小時(shí)后加入2.1毫升的甲醇。使反應(yīng)混合物升至室溫，5小時(shí)后蒸發(fā)，形成的粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到4克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz7.82(1H，dd)；7.54(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.07(1H，d)；5.35(2H，s)；4.14(2H，m)；3.77(2H，m)，3.59(3H，s)。
實(shí)施例35雙—2′—(2，3—二氫—4—氧代—1，3—苯并噁嗪—3—基)乙基碳酸酯向4克(0.02mole)實(shí)施例1的化合物于200毫升二氯甲烷的溶液中加入120毫克((0.002mole)的甲醇鈉和1.92克(0.012mole)的碳酰二咪唑。將溶液在室溫放置23小時(shí)，然后用水洗。有機(jī)相用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯6∶4)，如此產(chǎn)生2.5克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)74—75℃(己烷/乙酸乙酯1∶1)。
1H—NMR(200MHz)7.82(2H，dd).7.54(2H，dt)；7.18(2H，t)；7.07(2H，d)；5.30(4H，s)；4.25(4H，t)；3.70(4H，t)。
實(shí)施例36
2，3—二氫—3—(2′—乙氧基乙基)—4H—1，3—苯并惡嗪—4—酮如在實(shí)施例31中操作，從12克的2—乙氧基乙胺開始，制得1.4克標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.83(1H，dd)；7.52(1H，dt)；7.15(1H，t)；7.05(1H，d)；5.32(2H，s)；3.65(2H，m)；3.54(2H，m)；3.45(2H，q)；1.10(3H，t)。
實(shí)施例372—(2′，3′—二氫—4′—氧代—1′，3′—苯并噁嗪—3′—基)乙基亞硫異丙基酸酯如在實(shí)施例34中所述，從10克(0.051mole)的實(shí)施例1的化合物，3.78毫升(0.051mole)的亞硫酰氯和398毫升(5.17mole)的異丙醇開始，制備標(biāo)題產(chǎn)物，得到1.2克油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H—NMR(200MHz)7.82(1H.dd)；7.55(1H，dt)；7.17(1H，t)；7.08(1H，d)；5.35(2H，s)；4.71(1H，m)；4.13(2H，m)；3.78(2H，m)；1.24(3H，d)；1.21(3H，d)。
實(shí)施例386，8—二氯—2，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)按照實(shí)施例3，A)的步驟，從20.9克(0.094mole)的3，5—二氯水楊酸甲基酯和6.85毫升(0.113mole)的2—氨基乙醇開始，制備3，5—二氯—N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。產(chǎn)率14克。
熔點(diǎn)137—139℃(己烷)。
B)從14克(0.055mole)A)中的化合物和3.07克的多聚甲醛開始，如在實(shí)施例3，B)中所述操作，制得2.7克的標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)98—100℃(己烷)。
1H—NMR(200MHz)7.88(1H，d)；7.72(1H，d)；5.47(2H，s)；4.91(1H，t)；3.57(4H，m)。
實(shí)施例392，3—二氫—4，5—二甲氧基—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)通過將23克(0.108mole)的4，5—二甲氧基水楊酸甲基酯(如在synthesis，758，1984中所述制得)與100毫升的2—氨基乙醇在170℃反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物浸溶于乙酸乙酯中，用5％鹽酸水溶液洗和用硫酯鈉干燥。來制備4，5—二甲氧基—N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。產(chǎn)率18克。在隨后的步驟中化合物照此使用。
B)根據(jù)在實(shí)施例17，B)中所述的步驟，從15克(0.062mole)A)中的化合物開始，制得標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率13克。
1H—NMR(200MHz)7.21(1H，s)；6.67(1H，s)；5.27(2H，s)；4.84(1H，7)；3.81(3H，s)；3.76(3H，s)；5.52(4H，m)。
實(shí)施例402，3—二氫—6—氟—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)如在實(shí)施例3，A)中所述，從4.9克(0.03mole)的5—氟水楊酸甲基酯和2.08毫升(0.034mole)的2—氨基乙醇開始，制備5—氟—N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。
產(chǎn)率5.29克。
B)根據(jù)在實(shí)施例17，B)中所述的步驟，從5.2克(0.026mole)A)中的化合物和2.37克的多聚甲醛開始，制備標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率3.1克。
熔點(diǎn)128—130℃(己烷)。
1H—NMR(200MHz)7.52(1H，dd)；7.42(1H，dt)7.15(1H，dd)；5.32(2H，s)；4.90(1H，t)；3.57(4H，m)。
實(shí)施例412，3—二氫—6—乙基—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)如在實(shí)施例3，A)中所述，從26.8克(0.148mole)的5—乙基水楊酸甲基酯(如在Synthesis，758，1984中所述制得)和10.7毫升(0.178mole)的2—氨基乙醇開始，制備5—乙基—N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。產(chǎn)率29.8克。
B)根據(jù)在實(shí)施例17，B)中所述的步驟，從25克(0.119mole)A)中的化合物和10.7克的多聚甲醛開始，制備標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率11.9克。
1H—NMR(200MHz)7.62(1H，d)；7.37(1H，dd)；6.97(1H，d)；5.32(2H，s)；4.87(1H，t)；3.57(4h，m)；2.62(2H，q)；1.20(3H，t)。
實(shí)施例422，3—二氫—6，7—二甲基—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮
A)如在實(shí)施例3，A)中所述，從33.6克(0.186mole)的4，5—二甲基水楊酸甲基酯(如在Synthesis，758，1984中制得)和13.5毫升(0.223mole)的2—氨基乙醇開始，制備4，5—二甲基—N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。產(chǎn)率34.4克。
B)根據(jù)在實(shí)施例17，B)中所述的步驟，從30.5克(0.146mole)A)中的化合物和13.14克的多聚甲醛開始制備標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率17.7克。
熔點(diǎn)89—91℃(己烷)。
1H—NMR(200MHz)7.55(1H，s)；6.85(1H，s)；5.27(2H，s)；4.87(1H，t)；3.55(4H，m)；2.25(3H，s)；2.20(3H，s)。
實(shí)施例436—溴—2，3—二氫—3—(2′—羥基乙基)—4H—1，3—苯并噁嗪—4—酮A)如在實(shí)施例3，A)中所述，從5.2克(0.022mole)的5—溴水楊酸甲基酯和1.63毫升(0.027mole)的2—氨基乙醇開始，制備5—溴—N—(2′—羥基乙基)水楊酰胺。產(chǎn)率5.53克。
B)根據(jù)在實(shí)施例17，B)中所述的步驟，從5.4克(0.021mole)A)中的化合物和1.87克多聚甲醛開始，制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率1.84克。
熔點(diǎn)78—81℃(己烷)。
1H—NMR(200MHz)7.87(1H，d)；7.70(1H，d)；7.07(1H，d)；5.37(2H，s)；4.90(1H，t)；3.57(4H，m)。
如上所說，本發(fā)明的化合物具有心血管活性。尤其是它們在試驗(yàn)動物中表現(xiàn)出顯著的抗心絞痛和抗局部缺血活性。
通常這些有利的生物學(xué)性質(zhì)伴有可以忽略的血壓過低效應(yīng)。因此，本發(fā)明的化合物可以被考慮作為具有特異的抗心絞痛活性的潛在的藥物。
活體內(nèi)的抗心絞痛活性是用麻醉的Sprague Dawiey大鼠(平均重量—350—400克)根據(jù)M.Leitolol等人在Arzneim.Forsch.36，1454，1986中所述的方法測定的。試驗(yàn)通過給動物靜脈注射1U.I/Kg(相當(dāng)于3mg/kg的精氨酸加壓素，它能誘發(fā)一種能再現(xiàn)的和通過T—波的增加可用心電圖檢測的冠狀痙攣來實(shí)施。然后用4個(gè)增加劑量的本發(fā)明代表性的化合物經(jīng)靜脈處理動物以測量它們的ED50，即，對T—波的增加產(chǎn)生50％抑制作用的劑量。本發(fā)明的化合物表明具有范圍在大約1至大約300μg/kg的ED50。具體地說實(shí)施例1，2和34的化合物相應(yīng)地具有87，215和10.5μg/kg的ED50。此外，如上口服試驗(yàn)了一些化合物。例如，實(shí)施例1的化合物顯示出ED50為0.23mg/kg。
用Sakai K.等人在Parmacol.Met.，5，325—336，1981中所述的由介膽堿誘發(fā)的心絞痛試驗(yàn)也測試了所要求的化合物的抗心絞痛活性。靜脈注射本發(fā)明的化合物后測定由介膽堿(0.8μg/kg i.v)誘發(fā)的ST—波增加的抑制百分?jǐn)?shù)，結(jié)果列于下面的表1中。
表1實(shí)施例在3μg/kg時(shí)抑制％1分鐘10分鐘30分鐘4 60.0 45.06 57.1 51.0 28.68 31.11471.4 54.7 73.81745.1 39.218 37.2 28.02125.0 38.6 34.12229.3 22.0 34.13030.2 48.8 37.23130.0 20.43840.63923.0 52.3按照相同的方法測得實(shí)施例1的化合物的ED50是73.5μg/kg。
口服0.3mg/kg所要求的化合物重復(fù)上述試驗(yàn)，結(jié)果列于下面的表2中。
表2實(shí)施例 抑制％30分鐘120分鐘452.614 71.2 73.134 46.8 21.821 28
同樣的試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物具有的ED50(口服)范圍為從大約100至大約0.01mg/kg。
上述有利的生物學(xué)性質(zhì)也伴有較低的毒性。根據(jù)Lichtfield和Wilcooon，J.Pharm，Expt.Ther，96，99，1949，的方法計(jì)算的LD50值事實(shí)上在小鼠中高于500mg/kg(i.p)和在大鼠中高于800mg/kg(p.o)。
本發(fā)明的目的也是所要求的化合物作為抗心痛藥劑和在局部缺血性心臟病的治療中有用的藥劑的應(yīng)用，與全部的工業(yè)方面和所說的應(yīng)用方面相聯(lián)系，包括將它們摻入藥物組合物中。這些組合物的實(shí)例是片劑，糖衣和薄膜衣片劑，糖漿和小藥瓶，后面這些即適于口報(bào)也適于肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。它們含有單獨(dú)的有效成分或與普通的藥物上可接受的載體和賦形劑相合用。
在抗心絞痛的療法或局部缺血性心臟病的治療中所使用的有效成分的劑量依據(jù)所用的具體化合物可以在很寬的限度內(nèi)變化，所選的劑量應(yīng)給病人提供有效的治療上的保護(hù)作用。例如，根據(jù)病人的需要(預(yù)防、治療、緊急情況)可以每天服用從大約0.01至大約1mg的單位劑量1至4次。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其中X是一個(gè)氧或硫原子；Y是亞甲基，亞乙基，選擇性支化的(C3-6)亞烷基，或亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基或被(C1-4)烷基選擇性取代的亞環(huán)庚基；A是羥基、(C1-6)烷氧基、甲酰氧基、(C2-6)酰氧基，巰基、(C1-6)烷基巰基、甲磺酰氧基、(C2-6)烷基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，被(C2-6)烷基選擇性取代的苯基磺酰氧基； 其中R3是(C1-6)烷基，亞甲基，亞乙基或被2.3—二氫—4H—1.3—苯并噁嗪—4—酮—N—基殘基—取代的(C3-6)亞烷基；R是氫，(C1-6)烷基或苯基；R1和R2獨(dú)立地為氫、鹵素、(C1-6)烷氧基，三氟甲基，或(C1-6)烷基；和它們的藥物上可接受的酸式鹽和堿式鹽，作為治療上的活性物質(zhì)是有用的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備在心血管領(lǐng)域中有用的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物用于制備在抗心絞痛療法中有用的。
4.含有一種要求權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上惰性的賦形劑的藥物組合物。
5.一種在心血管療法中有用的物質(zhì)，含有一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及一種藥物上惰性的賦形劑。
全文摘要
通式(I)的化合物，其中X是一個(gè)氧或硫原子；Y是亞烷基或亞環(huán)烷基；A是羥基、烷氧基、酰氧基、硫基、烷基-磺酰氧基、苯基磺酰氧基、(a)或(b)，其中R
文檔編號A61K31/54GK1128025SQ94192889
公開日1996年7月31日 申請日期1994年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月28日
發(fā)明者S·萊維, F·比尼迪尼, G·博托利尼, G·格羅莫, J·米茲爾哈, A·薩拉 申請人:伊塔爾法馬科聯(lián)合股份公司