專利名稱：一種抗肥胖藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種藥物組合物，尤其涉及一種抗肥胖的藥物組合物及其制藥用途。
背景技術(shù)：
肥胖癥是由于熱量攝入超過消耗所致的體內(nèi)脂肪堆積，體重増加的ー種非健康狀態(tài)。肥胖癥的發(fā)病率無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都迅速增長，并呈低齡化趨勢，已成為全球性嚴(yán)重影響健康的流行病，目前我國擁有超重者至少2-3億人，肥胖癥患者突破7000萬人。肥胖癥不僅影響人的日常生活，而且是導(dǎo)致2型糖尿病、冠心病、高血壓、血脂異常、膽嚢炎、膽石癥等疾病的主要因素。因此，肥胖癥的防治具有重要的臨床意義。目前臨床上防治肥胖癥的藥物非常有限，主要有兩類，ー類是中樞性的減肥藥，如西布曲明，通過抑制食欲而減肥，另ー類是非中樞性的減肥藥，如胰脂肪酶抑制劑奧利司他，通過抑制脂肪·的吸收而減肥。ニ甲雙胍是ー種主要因其抗高血糖活性為人們所知的雙胍，并被廣泛應(yīng)用于非胰島素依賴性糖尿病的治療中；ニ甲雙胍還能與胰島素組合施用給患者。穿心蓮內(nèi)酯具有抗菌活性用穿心蓮提取物治療急性上呼吸道感染合并鼻竇炎，結(jié)果穿心蓮提取物較安慰劑療效顯著，患者頭痛，鼻、咽部和全身不適癥狀明顯改善，治療組體溫溫和下降(Caceres et al. , Phytomedicinel997，4，101-104)。在一個(gè)有 250 名受試者的試驗(yàn)中，穿心蓮提取物明顯降低感冒患者的患病時(shí)間和減輕病情(Hancke et al.,Phytother. Res. 1995,9,559-5621 ；Melchior et al. Phytomedicine 1996，3，314-318 ;Caceres et al. ,Phytomedicine 1999，6，217-223)。在 107 名 18 歲學(xué)生中進(jìn)行的試驗(yàn)中，每天給予受試者IOOmg含5. 6%穿心蓮提取物片劑2片，該劑量遠(yuǎn)小于臨床上用于治療感冒的穿心蓮劑量(每天約1，200到6，OOOmg)連續(xù)三個(gè)月，其余53人給予安慰劑治療。結(jié)果，使用穿心蓮組只有16人感冒，而安慰劑對照組33人感冒，證明穿心蓮減少了患感冒風(fēng)險(xiǎn)(Caceres et al. , Phytomedicine 1997,4,101-104)。穿心蓮內(nèi)酯解熱抗炎作用。穿心蓮內(nèi)酯對2，4_ ニ硝基酚或內(nèi)毒素誘導(dǎo)的發(fā)熱和蛋清誘導(dǎo)的水腫或巴豆油誘導(dǎo)的炎癥模型均有退熱、抗炎活性。具有抑制和延緩肺炎雙球菌和溶血性こ型鏈球菌引起的體溫升高的作用，對于傷寒、副傷寒菌苗所致的發(fā)熱家兔或2，4_ ニ硝基苯酚所致發(fā)熱大鼠有一定的解熱作用，對同時(shí)感染肺炎雙球菌和溶血性鏈球菌培養(yǎng)物的家兔能延緩體溫上升時(shí)間，減緩體溫上升程度。ロ服30、100、300mg/kg穿心蓮內(nèi)酯能顯著抑制角叉菜藻、高嶺土和制霉菌素誘導(dǎo)的大鼠爪腳水腫。而且還顯著抑制由棉球誘導(dǎo)的肉芽腫和減輕佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎引起的水腫。穿心蓮內(nèi)酯(300mg/kg)能抑制こ酸誘導(dǎo)的血管通透性試驗(yàn)中染料的漏出(Han et al. , TheChinese J. Modern AppliedPharmacy 2005，22，126-129)。Chiou 等(Br. J. Pharmacol. 2000，129，1553-1560)研究認(rèn)為穿心蓮內(nèi)酯(I-IOOmM)在RAW264. 7細(xì)胞中通過降低誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS)蛋白表達(dá)抑制NO合成,且可阻止蛋白從頭合成和通過加速降解降低蛋白穩(wěn)定性。Batkhuu等(Biol.Pharm. Bui. 2002，25，1169-1174)結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯抑制NO產(chǎn)生，在0. I-IOOmM范圍內(nèi)呈濃度依賴性，IC50為7. 9mM。穿心蓮內(nèi)酉旨對心血管系統(tǒng)的影響。Chen等(Biochem. Pharmacol. 2004,67，1337-1345)調(diào)查了穿心蓮內(nèi)酯保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVES-VCs)免受生長因子(GF)缺乏誘導(dǎo)的凋亡的分子機(jī)理和信號通路。結(jié)果表明當(dāng)HUVESVCs缺乏GF 18h后凋亡，但是加入穿心蓮內(nèi)酯可抑制凋亡的發(fā)生，且呈劑量依賴性(I-IOOmM)。穿心蓮內(nèi)酯通過抑制細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中且消除線粒體勢能，導(dǎo)致阻止caspase-3和_9的激活，抑制凋亡的線粒體通路。穿心蓮內(nèi)酯處理內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)ー個(gè)抗凋亡信號蛋白激酶Akt的活化和ー個(gè)Akt下游靶BAD的磷酸化。穿心蓮內(nèi)酯在HUVES-VCs中通過激活A(yù)kt-BAD通路發(fā)揮其抗凋亡作用，因而可作為動脈粥樣硬化的候選治療劑。穿心蓮內(nèi)酯的保肝作用。在給予半乳糖胺48，24，2h前或給予撲熱息痛后l，4，7h，給予不同劑量的(50,100,200,400mg/kg)穿心蓮內(nèi)酯,可使半乳糖胺和撲熱息痛引起的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶、膽紅素、三酰甘油濃度·的増加均受到抑制并恢復(fù)到正常水平。穿心蓮內(nèi)酯能對抗四氯化碳所致的大鼠肝損傷。穿心蓮內(nèi)酯(5. 0和10mg/kg,p. o.)能抑制大鼠肝微粒體苯胺輕化酶、N-去甲基酶和0-去甲基酶活性，其中對0-去甲基酶最敏感。Visen等(J. Ethnopharmacol. 1993. 40，131-136)研究表明穿心蓮內(nèi)酯表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性(0. 75-12mg/kg, p. o.)保肝活性，對于撲熱息痛誘導(dǎo)的體外分離到的大鼠肝細(xì)胞毒性，穿心蓮內(nèi)酯可顯著增加肝細(xì)胞的存活率，完全對抗撲熱息痛對血清中和分離肝細(xì)胞中某些酶(GOT，GPT和堿性磷酸酶)的毒性，比水飛薊素(臨床應(yīng)用的保肝藥)更有效。目前并沒關(guān)于穿心蓮內(nèi)酯用于治療肥胖的報(bào)導(dǎo)，也沒有ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯組合應(yīng)用的報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種包含ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯的抗肥胖藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的目的是通過采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種抗肥胖的藥物組合物，包括穿心蓮內(nèi)酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽。上述藥物組合物還包括橙皮苷。上述藥物組合物中穿心蓮內(nèi)酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽的重量比介于I 20-20 1，穿心蓮內(nèi)酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽的重量比進(jìn)ー步優(yōu)選為1 1,1 2，I 3,1 5,I 10,15 I,10 1,5 I。上述藥物組合物中所述穿心蓮內(nèi)酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽及橙皮苷的重量比介于I : 20 : 1-20 I 20，穿心蓮內(nèi)酯和ニ甲雙胍或其藥用鹽及橙皮苷的重量比進(jìn)ー步優(yōu)選為1 I 1,1 2 2,3 7 9,5 10 15。上述ニ甲雙胍藥用鹽選自鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基こ酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、こ醛酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、I-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連ニ硫酸鹽和磷酸鹽的ー種或多種。優(yōu)選鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽中的ー種或多種。上述藥物組合物還包括藥學(xué)可接受的載體，并進(jìn)ー步制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、丸劑、貼劑、ロ服液、混懸劑或注射劑。上述藥學(xué)可接受的載體為藥學(xué)常規(guī)的載體，優(yōu)選自微晶纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、硬脂富馬酸鈉、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、木糖醇、甘露醇，三氯蔗糖、黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、草莓香精、山梨醇、糖精鈉、羥丙甲基纖維素、聚こニ醇、硬脂酸、ニ氧化硅中的ー種或幾種。上述干混懸劑包括下述重量份的組分ニ甲雙胍1-20，穿心蓮內(nèi)酯1-20，橙皮苷1-15，木糖醇50-100，黃原膠100-200，甘露醇10-40。上述藥物組合物在制備抗肥胖藥物中的應(yīng)用?！け景l(fā)明的抗肥胖藥物組合物與現(xiàn)有的ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯或橙皮苷相比，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯顯示了對ニ甲雙胍的抗肥胖功效的增強(qiáng)作用，同時(shí)共同施用ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯以及ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷在肥胖或超重受試者中導(dǎo)致有益作用，共同施用ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯以及ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷能顯著改善肥胖或超重受試者的體重控制，通過組合施用ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯以及ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷來控制或降低肥胖或超重受試者的體重可以獲得協(xié)同效應(yīng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷的共同施用對體重的作用歸納于表I中的本研究的數(shù)據(jù)說明⑴在単獨(dú)用ニ甲雙胍、橙皮苷處理的小鼠或単獨(dú)用處理的小鼠與喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的小鼠間觀察到顯著差別(在處理過的小鼠中沒有觀察到體重正?；?，同時(shí)(2)在用ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯的組合處理以及ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷的組合處理小鼠和喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的小鼠間沒有觀察到顯著差別(處理過的小鼠的體重正?；?因此，當(dāng)ニ甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯組合施用以及以及ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷組合施用時(shí)，可以得到更好的體重控制效果。方法動物將體重約20克的C57BL/6E0PS雄性小鼠用于研究。C57BL/6E0PS小鼠為正常小鼠，當(dāng)喂食高脂肪飲食時(shí)其變肥胖和并發(fā)高血糖。它們五只一組放入?yún)g獨(dú)的籠子，置于溫度、濕度和光線可控的房間(21°C 23°C ±2°C，12小時(shí)-12小時(shí)白天-黑夜循環(huán))。給它們喂食標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飲食或高脂肪飲食，并可自由飲用水。在適應(yīng)環(huán)境后，將它們根據(jù)體重隨機(jī)分為20只一組。實(shí)驗(yàn)組包括第一組喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的小鼠第二組喂食高脂肪飲食的小鼠第三組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的橙皮苷100mg/kg ロ服處理第四組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的ニ甲雙胍100mg/kg ロ服處理第五組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的穿心蓮內(nèi)酯100mg/kg ロ服處理第六組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的穿心蓮內(nèi)酯100mg/kg ロ服處理和ニ甲雙胍100mg/kg ロ服處理第七組喂食高脂肪飲食的小鼠，并用混在飲食中的穿心蓮內(nèi)酯100mg/kg( ロ服)、ニ甲雙胍100mg/kg( ロ服)和橙皮苷100mg/kg ロ服處理。研究開始時(shí)記錄體重，并在處理后一周和三周分別記錄體重。表I中,P < 0. I被視為顯著(與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比)。表I· 處理"I 一周后體重増加 |_三周后體重増加
(g)_ _ (g) — _
標(biāo)準(zhǔn)飲食+0.22±0.15_+2.2±0.21_
高脂肪飲食+6. 26±0. 22*** _+11.45±0. 31 林*
橙皮苷，100mg/kg+3.3±0.44***+5.6±0.53*林
_ニ甲雙胍，100mg/kg__+1.4±0.15林__+3. 6±0.25* _
穿心蓮內(nèi)酷，100mg/kg+5. 76±0.26*** +10. 56±0. 42***
穿心蓮內(nèi)酯，100mg/kg+ ニ甲雙狐，100mg/kg +0. 98±0.14°+2.9±0. 21°
穿心蓮內(nèi)酯，100mg/kg+ ニ甲雙胍，+0.78±0.12°+2.6±0.23°
100mg/kg+ 橙皮昔，100mg/kg*p < 0. I ;**p < 0. 05 ;***p < 0. 0001 ；。=不顯著實(shí)施例2 :ニ甲雙胍穿心蓮內(nèi)酯片I、處方
ニ甲雙胍30g
穿心蓮內(nèi)酯IOOg
微晶纖維素50g
5%羥丙纖維素溶液適量 羧甲基纖維素鈉60g
交聯(lián)聚維酮60g
淀粉IOOOg
硬脂富馬酸鈉5g
共制成1000片2、エ藝步驟稱取ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮及淀粉，按等量遞加法混合，過80目篩混合5次，使原輔料充分混合均勻，加入5%羥丙纖維素溶液適量，充分潤濕均勻，制成適合制粒的軟材，用16目篩制粒，濕粒于40-60°C的烘箱中通風(fēng)干燥，水份控制在5%以內(nèi)即可，取出干燥好的顆粒，冷卻后用20目篩整理，加入硬脂富馬酸鈉并充分混合均勻，壓片即得。實(shí)施例3 :ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷膠囊I、處方
ニ甲雙胍IOOg
穿心蓮內(nèi)酯80g
橙皮苷50g
糊精500g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g·
硬脂富馬酸鈉 IOg
微粉硅膠40g
共制成1000粒2、エ藝步驟稱取ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯、橙皮苷、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂富馬酸鈉，混合均勻，用干法造粒機(jī)制粒，過20目篩整粒，加入微粉硅膠，混合均勻，填充膠囊即得。實(shí)施例4 :ニ甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯和橙皮苷干混懸劑ニ甲雙胍1-20，穿心蓮內(nèi)酯1-20，橙皮苷1-15，木糖醇50-100，黃原膠100-200，甘露醇10-40I、處方
ニ甲雙胍80g
穿心蓮內(nèi)酯80g
橙皮苷50g
木糖醇500g
三氯蔗糖40g
黃原膠300g
甘露醇IOOg
草莓香精適量
共制成1000袋2、エ藝步驟稱取各原輔料，按等量遞加法混合，過60目篩混合5次，使原輔料充分混合均勻，然后分裝即得。
權(quán)利要求
1.一種抗肥胖的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括穿心蓮內(nèi)酯和二甲雙胍或其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包括橙皮苷。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述穿心蓮內(nèi)酯和二甲雙胍或其藥用鹽的重量比介于I : 20-20 I。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述穿心蓮內(nèi)酯和二甲雙胍或其藥用鹽及橙皮苷的重量比介于I : 20 1-20 : I : 20。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述鹽選自鹽酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯代苯氧基醋酸鹽、羥基乙酸鹽、棕櫚酸鹽、天冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、乙醛酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、I-葡萄糖磷酸鹽、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽和磷酸鹽的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包括藥學(xué)可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、丸劑、貼劑、口服液、混懸劑或注射劑。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗肥胖藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
肥胖癥是由于熱量攝入超過消耗所致的體內(nèi)脂肪堆積，體重增加的一種非健康狀態(tài)。本發(fā)明提供了一種包含二甲雙胍和穿心蓮內(nèi)酯的抗肥胖藥物組合物及其應(yīng)用，本發(fā)明的抗肥胖藥物組合物與現(xiàn)有的二甲雙胍、穿心蓮內(nèi)酯或橙皮苷相比，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯顯示了對二甲雙胍的抗肥胖功效的增強(qiáng)作用。
文檔編號A61K9/08GK102784137SQ20121028901
公開日2012年11月21日 申請日期2012年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月15日
發(fā)明者程雪翔 申請人:湖北鳳凰白云山藥業(yè)有限公司