專利名稱：5-碘代殺菌核素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及5-碘代殺菌核素(5-Iodotubercidin)在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一類多基因改變、多階段發(fā)生、多因素參與的復(fù)雜性疾病。全世界每年有 1000萬人患癌癥，并有600萬人死于癌癥。在中國每年約有190萬人患癌癥，并有150萬人死于癌癥。癌癥死亡率居城鎮(zhèn)居民死因的首位(顧東風(fēng)等《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2005)。目前已知的104種腫瘤中有56種惡性腫瘤都是因?yàn)橐职┗騪53發(fā)生突變引起的。抑癌基因P53在正常情況下表達(dá)水平低且不穩(wěn)定，當(dāng)DNA損傷時(shí)(由核輻射等引起)，細(xì)胞核內(nèi)的抑癌基因P53水平會(huì)急速升高并激活，抑癌基因p53作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，激活p21WAFl/cipl (⑶K激酶的抑制因子)的表達(dá)，p21能夠同時(shí)與CyclinD-⑶K4/6和 CyclinE-⑶K2復(fù)合物結(jié)合，抑制它們的激酶活性，誘發(fā)G1/S阻滯，同時(shí)過量表達(dá)的抑癌基因P53及其下游效應(yīng)蛋白GADD45的轉(zhuǎn)錄活化能抑制Cdc2/CyclinB復(fù)合物發(fā)揮功能，使細(xì)胞阻滯在G2/M期，從而修復(fù)損傷DNA。否則受損傷的DNA繼續(xù)隨細(xì)胞分裂傳代到下一代細(xì)胞中，可能導(dǎo)致腫瘤的形成。當(dāng)DNA損傷無法修復(fù)時(shí)，抑癌基因p53能夠誘導(dǎo)下游許多促細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，如ΒΑΧ、PUMA、Apaf-I等，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。根據(jù)對(duì)激活抑癌基因P53以及對(duì)細(xì)胞損傷作用的原理，許多抗腫瘤藥物相繼研發(fā)出來，其中“今又生”(由腺病毒載體DNA和人抑癌基因p53基因重組，形成有活性的腺病毒顆粒)于1998年國家藥監(jiān)局(SFDA)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，到2004年1月20日正式獲批上市。目前，作為腫瘤三大治療手段之一的化療具有不可替代的功效。臨床上普遍使用的化療藥物大多能引起DNA的損傷，激活抑癌基因p53進(jìn)而抑制細(xì)胞分裂或?qū)е录?xì)胞死亡。 化療藥物包括一些核苷酸類似物的化合物，可抑制DNA合成與修復(fù)，激活抑癌基因p53，進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷力，它們同時(shí)也是DNA合成反應(yīng)中某些酶的抑制劑。核苷酸結(jié)構(gòu)類似物(他濱類藥物)已成熟應(yīng)用于臨床治療中，2005年我國重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥以最小統(tǒng)計(jì)單位計(jì)算，抗代謝類已占全部抗腫瘤用藥的30%，用藥金額為2. 66億元，吉西他濱、卡培他濱、替加氟、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱是居于前5位的藥物，占據(jù)了這類藥物的87. 40%，而“他濱類”藥物占據(jù)了 66.40%。推算國內(nèi)總體市場上，他濱類藥物已達(dá)到14. 8億元的規(guī)模，進(jìn)一步顯示出該類藥物在臨床中的重要作用。如氟達(dá)拉濱 (Fluorodarabine)，其代謝產(chǎn)物可以通過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和 DNA連接酶的活性進(jìn)而抑制DNA的合成，也可部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成。還有著名的細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥一吉西他濱(Gemcitabine):主要?dú)幱?S期(DNA合成)的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由Gl向S期過渡的進(jìn)程。在細(xì)胞內(nèi)由核苷激酶代謝成有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP)。吉西他濱除了抑制核糖核苷酸還原酶外，三磷酸吉西他濱可與dCTP競爭性結(jié)合到DNA上，使得一個(gè)核苷酸摻入到合成過程的DNA鏈上，從而阻止DNA的進(jìn)一步合成。
蛋白激酶與惡性腫瘤關(guān)系密切，蛋白激酶過度活躍是導(dǎo)致某些腫瘤的病因，所以蛋白激酶抑制劑的開發(fā)是抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)之一。例如受體酪氨酸激酶的ErbB家族，在很多腫瘤中都有表達(dá)。喹唑啉類是一類EGFR酪氨酸激酶抑制物，通過可逆性競爭受體上ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制EGFR激酶活性。近年來，2種喹唑啉類衍生物ZD1839 (吉非替尼 Gefitinib)和0SI774 (埃羅替尼Erlotinib)已被FDA批準(zhǔn)上市。類似的激酶抑制劑還有很多，如凡德他尼(Vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/ 蘇氨酸激酶。基于上述原理，發(fā)明人對(duì)80種激酶抑制劑和33種蛋白磷酸酶抑制劑進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)，其中的5-Iodotubercidin具有顯著抑制腫瘤細(xì)胞繁殖的作用， 5-Iodotubercidin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如I所示，為他濱類藥物的結(jié)構(gòu)類似物(如II所示的氟達(dá)拉濱的化學(xué)結(jié)構(gòu)式)，其作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)^-Iodotubercidin具有激活抑癌基因p53的作用。并且研究已證實(shí)5-Iodotubercidin是MAPK ERK2 (Ki=530nM)的競爭性抑制劑，同時(shí)也是腺苷激酶(Ki=30nM)，酪蛋白激酶I，PKA以及胰島素受體激酶 (IC50=0. 448mM)的抑制劑。目前為止，關(guān)于5-Iodotubercidin可抑制腫瘤生長的研究，國內(nèi)外尚未見報(bào)道。
權(quán)利要求
1.5-碘代殺菌核素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是腫瘤細(xì)胞生長的抑制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種化合物5-碘代殺菌核素在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。5-碘代殺菌核素通過激活抑癌基因p53進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，來達(dá)到抗腫瘤的目的。作為化療的藥物經(jīng)實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102319254SQ201110203608
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉慧娟, 張辛, 李保界, 賀林, 賈德永 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)