專利名稱：取代的三唑的硫酸鹽，其藥物組合物和它們的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物活性試劑的特殊鹽，確切地說，本發(fā)明涉及取代的三唑衍生物的硫酸鹽，取代的三唑衍生物作用于5-羥基色胺(5-HT)受體，是一種被稱為“5-HT1-狀”受體的選擇性興奮劑。因此，該化合物用于需要這些受體的選擇性興奮劑的臨床病癥的治療。
近來已報導(dǎo)了具有選擇性血管收縮劑活性的5-HT1-狀受體興奮劑用于偏頭痛的治療(參見，例如，A.Doenicke等，The Lancet，1988，Vol.1，1309-11)。本發(fā)明的鹽表現(xiàn)出了選擇性5-HT1-狀受體興奮劑活性，因此可特別用于治療偏頭痛及有關(guān)病癥，例如偏頭神經(jīng)痛，慢性陣發(fā)偏頭痛，與血管障礙相關(guān)的頭痛，緊張性頭痛和兒科偏頭痛。
EP-A-0497512，1992年8月5日公開，描述了一組取代的咪唑，三唑和四唑衍生物，它們被認(rèn)為是5-HT1-狀受體的選擇性興奮劑，因而特別用于偏頭痛和相關(guān)病癥的治療。
本發(fā)明提供了N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的硫酸鹽。具體地說，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式Ⅰ
的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸鹽(2∶1)和其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，包括水合物，特別是基0.7水合物。
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的藥學(xué)上可接受的鹽一般性地包括在EP-A-0497512的范圍內(nèi)。實際上，EP-A-0497512中特別公開的是其草酸鹽半水合物，琥珀酸鹽和苯甲酸鹽。而在EP-A-0497512中沒有一處特別提到了上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ的特殊鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ的鹽在幾方面具有有益的性質(zhì)，從而使其特別適合于用作藥物試劑。例如，不同于許多已知具有令人不愉快味道的藥物。已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的鹽基本上沒有味道。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的上述式Ⅰ的硫酸鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明，組合物適于是單位劑量形式例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、粒劑、無菌的溶液或懸浮液、計量的煙霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射器裝置或栓劑;供口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸用藥，或者通過吸入或吹入用藥。本發(fā)明組合物的配制可通過現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法很容易地完成，例如根據(jù)Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th.zd.，1985中描述的方法。
例如，對于制備固體組合物如片劑來說，將活性成分與一藥物載體，如常規(guī)的制片成分例如微晶纖維素，玉米淀粉，乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂，磷酸二鈣或樹膠，和其它的藥物稀釋劑，如水，進行混合，形成含有上述式Ⅰ鹽的均相混合物的固體前配制組合物。當(dāng)把這些前配制組合物叫做均相時，其含義是活性成分均勻地分散在組合物中。使組合物能夠容易地再細(xì)分成等量的單位劑量形式，如片劑，丸劑和膠囊。然后，將這個固體前配制組合物細(xì)分成上述類型的單位劑量形式，含有0.1到大約500mg的本發(fā)明活性成分。
其中含有本發(fā)明鹽的供口服、鼻內(nèi)或注射用藥的液體形式包括水溶液，適當(dāng)調(diào)味的糖漿，水或油懸浮液和含有食用油如棉子油，芝麻油，椰子油或花生油的調(diào)味的乳劑，以及酏劑和類似的藥物賦形劑。對于水性懸浮液來說適當(dāng)?shù)姆稚⒒驊腋┌ê铣傻暮吞烊坏臉淠z，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽，葡聚糖，羧基甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
治療偏頭痛適當(dāng)?shù)膭┝克绞谴蠹s每天0.01至250mg/kg，優(yōu)選是每天大約0.05至100mg/kg，最好是每天大約0.05至5mg/kg，該組合物可每天用藥1至4次。
在本發(fā)明組合物的一個實施方案中給出了一種固體形式，適于舌下用藥的藥物組合物，它含有如上文定義的式Ⅰ的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物;一種或多種能夠使用藥后口腔前庭的pH值至少為7.5的藥學(xué)上可接受的緩沖劑;以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
雖然口腔前庭的舌下區(qū)域面積不大，但血管和淋巴管很豐富，因此，對于某些分子來說吸收是迅速的，并且全身的治療效果可非?？斓剡_(dá)到。舌下途徑用藥的另一好處是通過舌下攝取的藥物可直接進入全身的循環(huán)，避免通過肝部，否則在肝部它們可能會被代謝掉。但是，約大多數(shù)商業(yè)上可獲得的藥物是胺，因為都呈堿性。在口腔前庭的生理環(huán)境中，其原有的pH值將在6.2至7.4的范圍內(nèi)，這些堿性藥物的離子狀態(tài)對于其由口腔前庭的可接受比例的吸收是不利的。
從文獻(xiàn)中已知(參見.例如，Rathbone和Hadgraft，Int.J.Pharmaceutics 1991，74，9-24)提高口腔制劑的PH值可增大含在其中的堿性藥物的口腔吸收。為此原因，本發(fā)明的舌下制劑添加了能夠使口腔前庭在用藥后的pH值至少為7.5的緩沖劑。
固體形式的可適于舌下用藥的典型組合物的例子包括片劑，尤其是冷凍干燥的片劑，例如在美國專利NO.4371516中描述的Zydis(R)體系;膠囊、包括固體填充的膠囊，液體填充的軟明膠膠囊和硬明膠膠囊;粉劑;以及顆粒劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的舌下組合物是片劑形式。
根據(jù)本發(fā)明已制成的舌下組合物將是任意常規(guī)的適合于舌下用藥的尺寸和形狀，組合物是片劑形式時，片劑的重量將是50至500mg，優(yōu)選的是片劑的重量在220mg范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的舌下組合物添加了一種或多種能夠使口腔前庭用藥后的pH值至少為7.5的藥學(xué)上可接受的緩沖劑。如上文所述，已知如果提高口腔前庭的pH值則可以增加堿性藥物的口腔吸收。因此本發(fā)明的固體舌下制劑可具有這樣一種優(yōu)點，即當(dāng)它被置于口腔前庭時，口中pH值提高了，由此藥物的吸收相對于相應(yīng)的未緩沖的制劑所達(dá)到的量來說增加了。
原則上對于本發(fā)明舌下組合物中使用的緩沖劑的性質(zhì)沒有限制，只要它是藥物上可接受的，并且能夠確保在用藥后口腔前庭的pH值至少為7.5即可。在這個意義上專業(yè)人員將會意識到有多種可適于使用的緩沖劑。適當(dāng)?shù)木彌_劑的例子包括甘氨酸/氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，和其混合物。優(yōu)選的緩沖體系包括碳酸鈉和碳酸氫鈉的混合物。
被添加到本發(fā)明的舌下組合物中的緩沖劑量主要將依賴于所需的最終制劑的pH值。正如將要意識到的，確保所用緩沖劑的量達(dá)到這樣的程度，使得用藥后口腔前庭的上限pH水平保持在生理上可接受的限度內(nèi)是很重要的。例如，在使用包含碳酸鈉和碳酸氫鈉混合物的緩沖體系時，發(fā)現(xiàn)需要保持發(fā)明組合物的pH值低于大約9.6，因為高于這個pH水平，口腔會遭受一定量的刺激，在口中產(chǎn)生灼熱感覺。這樣，當(dāng)使用碳酸鈉和碳酸氫鈉混合物時，碳酸鈉在最終組合物中的量，按無水碳酸鈉或按當(dāng)量的水合碳酸鈉計算適于是5至20%(wt)，優(yōu)選大約10%(wt)，而碳酸氫鈉的量適于是15至35%，優(yōu)選30%，占最終組合物的重量。
添加到本發(fā)明舌下組合物中的藥物上可接受的賦形劑可適于是那些常規(guī)用于舌下制劑中的賦形劑。典型的賦形劑，例如，在Remington′s Pharmaceutical Sciences中描述，包括粘合劑例如玉米淀粉;潤滑劑例如硬脂酸鎂;壓縮助劑例如纖維素，乳糖和甘露糖醇;以及崩解劑例如羥基乙酸淀粉鈉和羧基甲基纖維素鈉。
由于本發(fā)明的舌下組合物要適于口服途徑用藥，制成的組合物的味道是一個需要考慮的因素。許多緩沖劑具有令人不快的味道，例如，已發(fā)現(xiàn)含有碳酸鈉和碳酸氫鈉混合物的緩沖體系使含有這個體系的制劑具有令人不快的味道。為此原因，向本發(fā)明的舌下組合物中加入甜味劑和/或調(diào)味劑是會有利的。
合適的甜味劑包括水溶性天然甜味劑例如單糖，二糖和多糖，如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、麥芽糖、部分水解的淀粉，或玉米糖漿固體和糖醇如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、二氫查耳酮，甘草甜和stevia rebaudia-na(卡哈蓯苷);水溶性人造甜味劑例如可溶糖精鹽，即糖精鈉或鈣鹽，環(huán)己烷氨基磺酸酯鹽，糖精的游離酸形式，和合成的甜味劑3，4-二氫-6-甲基-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，特別是其鉀(acesulfame-K)，鈉和鈣鹽;二肽基甜味劑例如L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯;及其混合物，優(yōu)選的甜味劑是糖精鈉。
一般，甜味劑的使用量將隨特殊組合物的所需甜度而變化，如果需要，也將隨需要遮蔽的令人不快的味道的程度而變化。例如，當(dāng)使用的甜味劑是糖精鈉時，其加入量適于是最終舌下組合物重量的0至10%，優(yōu)選大約5%wt。
用來添加到本發(fā)明舌下組合物中的調(diào)味劑的例子包括合成調(diào)味油，水果精油和從植物，葉子和花朵中得到的天然調(diào)味油;以及上述的混合物。特殊的例子包括薄荷油(Spermint oil)，薄荷油(Peppermint oil)，肉桂油和冬青油(水楊酸甲酯);由檸檬、橙子、葡萄，酸橙和葡萄柚中得到的柑桔油;由蘋果，草莓，櫻桃和風(fēng)梨中得到的水果精油;以及萃取物如可拉萃取物。特殊的調(diào)味劑是Peppermint NAEFCO/P05.51。
當(dāng)帶有甜味劑時，甜味劑的用量通常是獨立選擇的，但是在特別時，將受到需要遮蔽的令人不快的味道的程度的影響。一般，調(diào)味劑的量為最終舌下組合物重量的0至10%是合適的，大約3% wt的量是優(yōu)選的。
如果需要，藥物上可接受的著色劑可適于加入到本發(fā)明的舌下組合物中，一種典型的著色劑是國際上可接受的蘭鋁沉淀色料Blue FD&C No.2。著色劑可適于以0至1.0%wt，最好大約0.25%wt的量加入到制成的組合物中。
通過對組成本發(fā)明舌下組合物的各個組分的比例的審慎選擇，可以得到一最終制劑，其能夠表現(xiàn)出維持口腔內(nèi)pH值至少為7.5，優(yōu)選至少為9.0達(dá)到較長時間的良好性質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明舌下組合物可通過多種本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法簡單地制造。典型的已知方法包括直接壓縮法和濕成粒法。
口服組合物在治療病癥如偏頭痛時會受到一些障礙，因為這些病癥常常伴隨有惡心，這使得病人很難忍受口服組合物。非腸道用藥一般具有藥物迅速吸收的優(yōu)點，但這種用藥途徑對一些病人來說可能是不可接受的，特別是如果組合物是以適于自我用藥的形式存在。
實際上已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ的鹽具有出人意外高的水中溶解性，這使其特點適于制備制劑，尤其是鼻內(nèi)制劑，它需要比較濃的活性成分水溶液。式Ⅰ的鹽在水中的溶解度，以游離堿的形式表示，發(fā)現(xiàn)大約是170mg/ml。這個可與例如N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺的苯甲酸鹽的溶解度進行比較(EP-A-0497512的例18)，后者在類似條件下發(fā)現(xiàn)大約是40mg/ml。
此外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的硫酸鹽顯示了出乎意外的強度。從理論上考慮，所給出溶液的強度，以其滲透性表示，微滲透壓克分子mil liosmol為單位，可通過使用下列等式得出T＝ (C×1000×N)/(M)其中T是理論強度，mosml為單位;
C是溶液的濃度，mg/ml;
N是每個鹽分子的離子數(shù)目;
M是鹽的分子量。
對上述式Ⅰ的鹽使用上述等式，可計算出其水溶液濃度為189mg/ml(等于160mg/ml游離堿)的理論強度，結(jié)果如下T＝ (189×1000×3)/637.76 mosml
或T＝891 mosml但是，當(dāng)使用常規(guī)的實用方法(例如采用一個利用了已知的冰點降低方法的滲透計裝置)進行實際測量時，實事上發(fā)現(xiàn)式Ⅰ鹽的水溶液濃度為189mg/ml(等于160mg/ml游離堿)時的強度為僅僅大約340 mosml。
本發(fā)明的硫酸鹽水溶液的這個出乎意料低的強度可用一種或多種機械學(xué)上的解釋來使之合理化。一種可能的解釋是游離堿的離子聚集到溶解鹽上的膠束中，使得溶液中粒子的數(shù)目減少，這樣實際上降低了上述理論強度方程中的參數(shù)N的數(shù)值。然而其它機械學(xué)上的解釋可能同樣是似乎可取的，當(dāng)然這些解釋中沒有一種能以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
相對于預(yù)計數(shù)值本發(fā)明鹽溶液低強度的實際結(jié)果進一步被隨之發(fā)生的在那些施用了這些溶液的身體區(qū)域局部刺激降低所認(rèn)識。這個事實對那些具有特殊敏感薄膜的區(qū)域例如鼻腔特別值得注意。因此，從這一性質(zhì)出發(fā)，結(jié)合其上文指出的高溶解性，式Ⅰ的硫酸鹽理論上適合于制備含水的鼻內(nèi)制劑。
強度對離子溶液刺激作用的影響可用不同濃度的氯化鈉水溶液來說明，這樣，當(dāng)把一個強度為900 mosml的氯化鈉水溶液(濃度為189mg/ml(等于160mg/ml游離堿)的上述式Ⅰ鹽，其理論強度為891 mosml)鼻內(nèi)用藥時產(chǎn)生明顯的刺痛感覺。這個溶液具有非常高的滲透壓。另一方面，強度為305 mosml的氯化鈉水溶液的耐受性(濃度為189mg/ml(等于160mg/ml游離堿)的上述式Ⅰ鹽，其觀察到的實際強度為340 mosml)當(dāng)鼻內(nèi)用藥時是完全可接受的。在305mosml強度時，氯化鈉水溶液是等滲壓的，這樣，因為本發(fā)明硫酸鹽在濃度為160mg/ml(以游離堿形式表示)時觀察到的實際強度值是340 mosml，這意味著在此濃度下其水溶液僅僅是非常輕微的高滲壓。
由于上述討論的原因，可以認(rèn)識到本發(fā)明的鹽特別適合于通過鼻內(nèi)途徑用藥。因此，在本發(fā)明組合物的優(yōu)選實施方案中，提供了一個適于鼻內(nèi)用藥的藥物組合物，其包括上述式Ⅰ的硫酸鹽或其藥物上可接受的溶劑化物和一種或多種藥物上可接受的載體。
鼻內(nèi)制劑一般可是液體或干燥粉末形式。令人滿意的鼻內(nèi)制劑必須是化學(xué)和物理性質(zhì)上足夠穩(wěn)定的，能始終配制為準(zhǔn)確計量的劑量，即使在長期貯存后，且伴隨0到40℃之間的可能的溫度變動。另外，活性成分必須與制劑中所用的賦形劑相容;不應(yīng)該集結(jié)而導(dǎo)致準(zhǔn)確劑量釋放的損失，例如從液體制劑中沉淀或粉末制劑結(jié)塊。為了使鼻內(nèi)制劑用藥后在病人鼻孔通道內(nèi)達(dá)最大程度的保留，特別是液體制劑，最好是在比較小的釋放體積內(nèi)釋放單位劑量的活性成分，例如50-200μl，優(yōu)選大約100μl。這也需要使用高濃度的藥物，因此高溶解性的活性成分是有利的。顯然，活性成分也必須以能迅速通過鼻粘液吸收的形式存在，但其不能有任何不利的影響，例如刺激性。
正如上文指出的，已發(fā)現(xiàn)對于鼻內(nèi)用藥來說本發(fā)明的鹽可有利地以溶液形式用藥。
溶液一般是水溶液，它們可以單獨用水制備(例如無菌的，無熱原的水)，或者用水和藥物上可接受的共溶劑制備(例如乙醇，丙二醇，和聚乙二醇例如PEG400)。
這種溶液可另外含有其它的賦形劑例如防腐劑(如殺藻銨和苯乙醇)緩沖劑，強度調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉)，粘度增強劑，吸收增強劑，調(diào)味劑(例如芳香性調(diào)味劑如薄荷醇，桉樹腦、樟腦和水楊酸甲酯，用量為大約0.001至大約0.5%w/w)和甜味劑(例如糖精或糖精鈉，用量為大約0.01%w/w至大約10%w/w，優(yōu)選范圍為0.01至2%w/w)。
本發(fā)明優(yōu)選的溶液將是無菌并無防腐劑。無菌制劑可用本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如無菌制造或大批產(chǎn)品的滅菌。
溶液可用常規(guī)手段直接用于鼻腔中，例如用滴管，吸移管或噴霧器。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在后一情況下滿意地提供了劑量計量手段。在用滴管或吸移管的情況下，可通過給病人施用適當(dāng)?shù)摹㈩A(yù)測體積的溶液來完成給藥。在用噴霧的情況下，可通過例如使用計量霧化噴霧器即筒的方法來完成給藥。
鼻內(nèi)用藥也可以通過煙霧劑制劑的手段來完成，其中化合物與適當(dāng)?shù)耐七M劑一起裝入加壓的容器中，推進劑的例子包括含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷;含氫氟烴(HFC)，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷;含氫氯氟烴(HCFC)，例如-氯二氟甲烷，1，1，1-氯二氟乙烷，1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷，1-氯-1，2，2，2-四氟乙烷或1，1，1-二氯-氟乙烷;二氧化碳;或其它合適的氣體，藥物的劑量可通過配備計量閥來控制?；蛘撸墒褂?壓電裝置以達(dá)到所需要的噴霧劑。
含有本發(fā)明鹽的適于鼻內(nèi)用藥的優(yōu)選藥物組合物將是水溶液形式。
這樣，本發(fā)明實際上也提供了如上述定義的式Ⅰ鹽的等滲水溶液，以及這種溶液在制備適于鼻內(nèi)用藥的藥物組合物中的應(yīng)用。
適于鼻內(nèi)用藥的本發(fā)明鹽的水溶液適合具有4至8范圍內(nèi)的pH值，鼻內(nèi)用藥的本發(fā)明鹽的水溶液的優(yōu)選pH值將在5和7之間。濃度為160mg/ml(以游離堿形式表示)時，發(fā)現(xiàn)上述式Ⅰ的硫酸鹽的水溶液的pH值是大約5.8。這是特別有利的，因為這種溶液在使用前無需調(diào)節(jié)pH值。酸性強一些鹽的溶液，其pH值落入可接受范圍之外，將需要加入另外的賦形劑調(diào)節(jié)pH值，特別需要加入緩沖劑，這也將會對生成溶液的藥物性質(zhì)產(chǎn)生有害的影響，因為其還伴隨有強度的增加。不管如此，還是需要調(diào)節(jié)式Ⅰ鹽的水溶液的pH值，這可以通過常規(guī)手段容易地實現(xiàn)，例如通過有控制地添加藥物上可接受的酸或堿。
本發(fā)明硫酸鹽的水溶液可方便地通過將鹽溶于水來制備，或者該該溶液可通過將1摩爾當(dāng)量的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]，乙胺與0.5至0.7摩爾當(dāng)量的濃硫酸，最好是0.5摩爾當(dāng)量的硫酸，在水中進行混合而得到。
對于鼻內(nèi)用藥來說，本發(fā)明鹽的水溶液理論上含有濃度為1mg/ml至200mg/ml的鹽，優(yōu)選10mg/ml至190mg/ml。
對于鼻內(nèi)用藥來說，本發(fā)明的鹽可便于以單位劑量形式存在。一種鼻內(nèi)用藥適宜的單位劑量制劑含有0.1mg至100mg量的活性成分，適宜的范圍是1至60mg，優(yōu)選2至40mg，它們可用藥于一個或兩個鼻孔。理論上，以單一劑量將1mg至35mg的活性成分用藥于一個鼻孔。
典型的單位劑量制劑可以作為單一劑量以一密封的裝置例如一個玻璃或塑料材料的小瓶形式提供，將小瓶填入藥劑并用常規(guī)的制備技術(shù)密封。或者，可用形成一填充-密封技術(shù)生產(chǎn)密封的塑料材料的小瓶。理論上，小瓶和填入其中的藥物制劑的成分對熱是穩(wěn)定的。密封的小瓶可以被滅菌，例如在121℃高壓滅菌不少于15分鐘，或者將容器進行γ照射，然后將溶液無菌過濾，給出無菌單位劑量小瓶，使用前可將它們放入便于運送的裝置。優(yōu)選的單位劑量體積是50至200μl，例如100μl。
施用本發(fā)明鼻內(nèi)制劑所使用的優(yōu)選裝置包括Bespak多劑量裝置，可從Bespak，Kings Lynn，United Kigdon獲得;尤其是，例如，在WO-A-93/00172中描述的Valois“Monospray”單一劑量噴霧裝置。
按照另一方面，本發(fā)明提供了一種制備上文定義的式Ⅰ的硫酸鹽或其溶劑化物的方法，該方法包括結(jié)構(gòu)為式Ⅱ的
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺與大約0.5摩爾當(dāng)量的硫酸在一適當(dāng)溶劑中進行反應(yīng)。
該方法利于在室溫下，在含水介質(zhì)中攪拌反應(yīng)物來進行，特別是在有低級烷醇如乙醇或異丙醇的存在下進行。
上述式Ⅰ的鹽或其溶劑化物也可以通過鹽交換制備，其包括用一適當(dāng)硫酸鹽處理上述式Ⅱ化合物的鹽，而不是式Ⅰ的硫酸鹽(2∶1)。
可用于上述鹽交換步驟的合適的硫酸鹽的例子包括金屬硫酸鹽，例如硫酸鈉或硫酸銀，以及硫酸化離子交換樹脂，該反應(yīng)通常在含水介質(zhì)中進行。
上述式Ⅱ化合物可通過任何一種對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說容易且顯而易見的步驟來制備，由于式Ⅱ化合物含有一個吲哚環(huán)，其合適的制備方法是熟知的費歇爾吲哚合成法，這可以通過式Ⅲ的肼衍生物
與式Ⅳ的化合物或其羰基被保護形式
進行反應(yīng)而完成。
式Ⅳ化合物的合適的羰基保護形式包括二甲基和二乙基乙縮醛衍生物。
該反應(yīng)便于在升溫下，特別是大約90℃，在有4%硫酸的存在下，攪拌反應(yīng)物來進行。
式Ⅲ的肼衍生物可由相應(yīng)的式Ⅴ苯胺
通過重氮化，接著再還原而制備。重氮化是用亞硝酸鈉/濃HCl來完成的，生成的重氮產(chǎn)物在原地用，例如，氯化錫(Ⅱ)/濃HCl，亞硫酸鈉/濃HCl或亞硫酸鈉/濃H2SO4還原。
式Ⅴ的苯胺衍生物可以通過相應(yīng)的式Ⅵ硝基化合物還原來制備
典型的方法是用加氫催化劑，例如鈀-炭，在有氫供體如甲酸銨的存在下進行轉(zhuǎn)移加氫。或者另外使用常規(guī)的催化加氫或用氯化錫(Ⅱ)。
式Ⅵ的硝基化合物可便利地通過1，2，4-三唑的鈉鹽與硝基芐基鹵化物，例如4-硝基芐基溴反應(yīng)來制備，適于在N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫下進行。或者，式Ⅵ化合物可如下制備，使硝基芐基鹵化物，例如4-硝基芐基溴，與4-氨基-1，2，4-三唑反應(yīng)，接著用亞硝酸處理，隨后中和而將生成的三唑鎓鹽脫去氨基。這后面的轉(zhuǎn)變可以以兩個分開的步驟完成，或者最好是兩個步驟合并為“一釜”的過程，進行該轉(zhuǎn)變使用了類似于J.org.Chem.，1989，54，731中描述的反應(yīng)條件。
在更進一步的方面，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防需要5-HT1-狀受體的選擇性興奮劑的臨床病癥的方法，該方法包括給患者施用治療所需要的有效量的如上文定義的式Ⅰ的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。在本發(fā)明方法的一個具體實施方案中，以溶液的形式施用式Ⅰ的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，最好是適于鼻內(nèi)用藥的水溶液。
本發(fā)明還提供了如上文定義的式Ⅰ的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物制備藥劑的用途，該藥劑適合是溶液，最好是適于鼻內(nèi)用藥的水溶液，用來治療和/或預(yù)防需要5-TH1-狀受體的選擇性興奮劑的臨床病癥。
用下列非限定性實施例進一步說明本發(fā)明。
制備例1步驟(ⅰ)溴化1-(4-硝基芐基)-4-氨基-4H-1，2，4-三唑鎓將4-氨基-1，2，4-三唑(250g，2.976moles)和4-硝基芐基溴(eX Janssen，99%，617.5g，2.83moles)在異丙醇(5.661)中的混合物攪拌著加熱至回流，混合物成為溶液，然后，幾乎立刻所需要的三唑鎓鹽在回流下結(jié)晶出來。將混合物攪拌并在回流下加熱7.5小時，然后使其冷卻至室溫過夜，第二天，將混合物冷卻至0-5℃，放置1小時，將產(chǎn)物過濾，用少量異丙醇洗滌，然后在50℃下真空干燥，得到標(biāo)題三唑鎓鹽(808g)，產(chǎn)率95%，是一白色固體，m.p.199℃(分解)。
步驟(ⅱ)1-(4-硝基芐基)-1，2，4-三唑在0-5℃下，用70分鐘將亞硝酸鈉(206g，2.98moles)的水(840ml)溶液加入到上步三唑鎓鹽(808g，2.69moles)的水(5.6l)和濃HCl(505ml)的懸浮液的表層下，在＜5℃下，將淺黃色漿狀物攪拌15分鐘，然后使其溫?zé)嶂?5℃1小時。加入氨水溶液(380ml，18N)將無色溶液調(diào)至pH為9并保持溫度＜30℃。將混合物冷卻至0-5℃并攪拌1小時。過濾收集固體，用含有氫氧化銨水溶液(20ml，18N)的水(400ml)洗滌，并在50℃下減壓干燥，得到535g(產(chǎn)率97%)的標(biāo)題硝基化合物，m.p.102-103℃。
步驟(ⅲ)1-(4-氨基芐基)-1，2，4-三唑在氮氣氛下，將上步的硝基化合物(803，3.9moles)，甲酸銨(1.16kg，18.4moles)和10%Pd/C(28g)在甲醇(81)中攪拌，并溫?zé)嶂?0℃。停止加熱并冷卻，保持溫度在35-45℃2小時以控制該放熱反應(yīng)。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，并通過Hyflo助濾劑過濾除去催化劑。用甲醇(21)洗滌過濾板。將濾液濃縮，剩余物用乙酸乙酯(121)和水(1.571)稀釋。下層的水層并用氫氧化銨水溶液(10ml，18N)處理至pH9。分離出水層并用乙酸乙酯(2×61和3l)萃取。合并萃取液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(1.571)洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)，得到679g(產(chǎn)率99%)標(biāo)題胺，m.p.127-128℃。
步驟(ⅳ)N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺將亞硝酸鈉(16.7g，0.24mole)的水(22.7ml)溶液由液面下加入到上步胺(40g，0.23mole)的鹽酸(65.3ml)和水(162ml)的溶液中，同時保持溫度＜5℃。在0-5℃將溶液攪拌1小時。在氮氣氛下將該溶液加入到冷卻在5-10℃的亞硫酸鈉(72.4g，0.57mole)在水(227ml)中的懸浮液中。將紅色溶液在5-10℃攪拌10分鐘，然后用20分鐘使其溫?zé)嶂?0℃，再用45分鐘加熱到70℃，將溶液在70℃攪拌2.5小時，然后冷卻到65℃。用15分鐘將濃硫酸(56.8ml)加入到上述溶液中，并保持溫度在70-80℃。在氮氣氛下將溶液在70℃攪拌2小時，然后使其冷卻到20℃過夜。將生成的肼溶液溫?zé)嶂?5℃，然后用15分鐘加入4-(N，N-二甲基氨基)-1，1-二甲氧基丁烷(44.3g，0.28mole)并保持溫度＜35℃。將溶液在30-35℃攪拌30分鐘。用30分鐘將混合物加熱到90℃，并保持在90-93℃15分鐘。將混合物冷卻到15℃，加入Hyflo助濾劑(68g)，然后加入氫氧化銨水溶液(200ml，18N)調(diào)節(jié)pH到11-12。將混合物過濾，用乙酸乙酯(5×300ml)萃取濾液和Hyflo。將萃取物干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。剩余物用硅膠(550g)色譜提純，乙酸乙酯∶甲醇(80∶20)變至乙酸乙酯∶甲醇(50∶50)洗脫。減壓下將含有產(chǎn)物的餾份蒸發(fā)，得到27.8g(產(chǎn)率45%)標(biāo)題化合物，是游離堿形式。
實施例 1N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·0.5硫酸鹽·0.7水合物將硫酸(1N，1.17ml)加入到攪拌著的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(0.63g，2.34mmole)于水(0.73ml)和異丙醇(15.9ml)中的溶液中，向混合物中加入晶種，然后冷卻到0℃。將反應(yīng)混合物過濾，用乙醚(100ml)洗滌固體產(chǎn)物，然后在60℃真空干燥，得到標(biāo)題0.5硫酸鹽(0.68g)，m.p.233-234℃。(實驗值C，54.45;H，6.35;N，21.23;S，4.66%。
C15H19N5·0.5H2SO4·0.7H2O的理論值C，54.43;H，6.52;N，21.16;S，4.84%)。
實施例 2緩沖的含有50μg(表示為游離堿)活性成分的舌下片劑N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·0.5硫酸鹽0.7水合物 0.056mgAvicel pH 200 91.194mg淀粉 1500 22.0mg碳酸氫鈉 67.5mg無水碳酸鈉 20.0mg
Blue F D&C No.2 0.55mgAluminium Lake糖精鈉 11.0mg薄荷 NAEFCO/PO5.51 6.6mg硬脂酸鎂 1.1mg總量 220.0mg在一適當(dāng)混合機中將除了硬脂酸鎂之外的全部組分混合到一起，然后用硬脂酸鎂將生成的混合物潤滑，并在一壓片機上壓成片。
實施例 3緩沖的含有20mg(表示為游離堿)的活性成分的舌下片劑N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺·0.5硫酸鹽·0.7水合物 22.34mgAvicel pH 200 68.91mg淀粉 1500 22.0mg碳酸氫鈉 67.5mg無水碳酸鈉 20.0mgBlue F D&C No.2 0.55mgAluminium Lake糖精鈉 11.0mg薄荷 NAEFCO/PO5.51 6.6mg硬脂酸鎂 1.1mg總量 220.0mg
在一適當(dāng)?shù)幕旌蠙C中將除了硬脂酸鎂以外的全部組分混合到一起，然后用硬脂酸鎂將生成的混合物潤滑，并在一壓片機上加壓。
實施例4和5無菌鼻內(nèi)制劑實施例4 實施例5式(II)化合物 0.85mg 170mg硫酸(濃的)BP 0.155mg 30.9mgBulk Water forInjections Pt Eur 至1ml 至1ml將式(Ⅱ)化合物溶于預(yù)先用水稀釋了的硫酸中。將溶液配制到1ml體積。
可將溶液包裝成鼻內(nèi)用藥形式，例如將溶液裝入小瓶中，密封并在121℃下高壓消毒不少于15分鐘使小瓶滅菌，或者過濾滅菌并無菌轉(zhuǎn)移到無菌容器中。
實施例6和7防腐的鼻內(nèi)制劑式(II)化合物 0.85mg 170mg硫酸(濃的)BP 0.155mg 30.9mg苯乙基醇USP 4.0mg 4.0mg殺藻銨USNF 0.2mg 0.2mg純化水B.P. 至1ml 至1ml將式(Ⅱ)化合物溶于預(yù)先用水稀釋了的硫酸中，加入苯乙基醇和殺藻銨，并將溶液配制到1ml體積。
用類似方法進一步制成含有1，5，10，50，80，100和150mg/ml的式(Ⅱ)化合物的防腐制劑該制劑可以以100μl體積的單位劑量施用于有中度或嚴(yán)重偏頭痛的患者的一個或兩個鼻孔中，釋放出0.1，1，5，10或17mg劑量的式(Ⅱ)化合物。
實施例8和9式(I)化合物 1mg 200mgBulk Water forInjectionsPh.Zur 至1ml 至1ml將式(Ⅰ)化合物溶于水中，并將溶液配制到1ml體積。
可將溶液包裝成鼻內(nèi)用藥形式，例如將溶液裝入小瓶中，密封并在121℃下高壓消毒不少于15分鐘使小瓶滅菌，或者過濾滅菌并無菌轉(zhuǎn)移到無菌容器中。
實施例10和11另一種防腐的鼻內(nèi)制劑式(I)化合物 1mg 200mg殺藻銨 0.2mg 0.2mg純化水B.P. 至1ml 至1ml將式(Ⅰ)化合物溶于水中，加入殺藻銨，并將溶液配制到1ml體積。
實施例12至15無菌鼻內(nèi)制劑式(II)化合物 5mg 50mg硫酸(濃)BP 0.91mg 9.1mgBulk Water forInjectionsPh.Zur. 至1ml 至1ml實施例14 實施例15式(II)化合物 100mg 160mg硫酸(濃)BP 18.2mg 29.1mgBulk Water forInjectionsPh.Eur. 至1ml 至1ml將式(Ⅱ)化合物溶于預(yù)先用水稀釋了的硫酸中，并將溶液配制到1ml體積。
將制劑以100μl等分量加入到小瓶中，把瓶子密封，并在121℃高壓消毒不少于15分鐘使瓶子滅菌，或者可將溶液過濾滅菌并無菌填入無菌小瓶中。
將制劑以100μl體積的單位劑量施用于患有中度或嚴(yán)重偏頭痛的患者的單個鼻孔中，釋放出0.5，5，10或16mg劑量的式(Ⅱ)化合物。
實施例16和17
無菌鼻內(nèi)制劑實施例16 實例例17式(II)化合物 160mg 160mg硫酸(濃)BP 29.1mg 29.1mg糖精鈉BP 10mg 20mgBulk WaterInjectionsPh.Eur. 至1ml 至1ml將式(Ⅱ)化合物溶于預(yù)先用水稀釋了的硫酸中，將溶液配制到大約90%的體積，將糖精溶于其中，最后將溶液配制到1ml體積中。
將制劑以100μl的等分量裝入小瓶中，將瓶密封，并在121℃高壓消毒不少于15分鐘來滅菌?；蛘邔⑷芤哼^濾滅菌并裝入無菌小瓶中。
將制劑以100μl體積的單位劑量施用于患有中度或嚴(yán)重偏頭痛的患者的單個鼻孔中，釋放出16mg劑量的式(Ⅱ)化合物。
權(quán)利要求
1.N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸鹽。
2.結(jié)構(gòu)式Ⅰ的N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸鹽(2∶1)
和其藥物上可接受的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽的水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的鹽的0.7水合物。
5.藥物組合物，包括權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其藥物上可接受的溶劑化物，和與其相結(jié)合的一種或多種藥物上可接受的載體。
6.適于舌下用藥的固體形式的藥物組合物，包括權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的鹽或其藥物上可接受的溶劑化物;一種或多種能夠使用藥后口腔前庭的pH至少為7.5的藥物上可接受的緩沖劑;以及一種或多種藥物上可接受的賦形劑。
7.適于鼻內(nèi)用藥的藥物組合物，包括權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其藥物上可接受的溶劑化物和與其相結(jié)合的一種或多種藥物上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7的組合物，以其水溶液形式存在。
9.權(quán)利要求8的組合物，以其在無菌，無致熱質(zhì)水中的溶液形式存在。
10.權(quán)利要求8或9的組合物，含有濃度為1mg/ml至200mg/ml的鹽。
11.權(quán)利要求10的組合物，含有濃度為10mg/ml至190mg/ml的鹽。
12.權(quán)利要求11的組合物，含有濃度為大約189mg/ml的鹽。
13.權(quán)利要求7至12之任一的組合物，以單位劑量形式存在，含有0.1mg至100mg量的活性成份。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中單位劑量體積是50至200μl。
15.制備權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其溶劑化物的方法，包括(A)結(jié)構(gòu)式Ⅱ的N，N-甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺
與大約0.5摩爾當(dāng)量的硫酸在一適當(dāng)溶劑中進行反應(yīng);或者(B)用一適當(dāng)硫酸鹽處理上述式Ⅱ化合物的鹽，而不是權(quán)利要求2限定的式Ⅰ的硫酸鹽(2∶1)。
16.制備權(quán)利要求5至14之任一的藥物組合物的方法，包括權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其藥物上可接受的溶劑化物與藥物上可接受的載體混合。
17.制備權(quán)利要求8至14之任一的藥物組合物的方法，包括(A)將權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物溶于水中;或(B)將1摩爾當(dāng)量的如權(quán)利要求15中定義的式Ⅱ化合物與0.5至0.7摩爾當(dāng)量的濃硫酸在水中混合。
18.用于治療的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其溶劑化物。
19.治療和/或預(yù)防需要5-HT1-狀受體的選擇性興奮劑的臨床病證的方法，該方法包括給患者有效量的權(quán)利要求1和2要求的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
20.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物制備用來治療和/或預(yù)防需要5-HT1-狀受體的選擇性興奮劑的臨床病癥的藥物的用途。
全文摘要
N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基) -1H-吲哚-3-基]乙胺硫酸鹽是5-HT
文檔編號A61K9/20GK1089263SQ93108728
公開日1994年7月13日 申請日期1993年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月5日
發(fā)明者R·貝克, V·G·馬塔莎, C·奧里夫, K·G·皮特, D·E·施托里, L·J·施特里特 申請人:默克·夏普-道姆公司