專利名稱：?？颂婺猁}酸鹽晶型、藥物組合物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4_[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠_4鹽酸鹽及其新的晶型；本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，所述化合物治療癌癥的用途以及相關(guān)的中間體化合物。
背景技術(shù)：
酪氨酸激酶受體是參與信號轉(zhuǎn)化的跨膜蛋白，它們將擁有控制諸如生長、變異、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生長因子信號，從細胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細胞內(nèi)。其中一類這樣的酪氨酸激酶受體是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶。這些受體會在許多主要的人體腫瘤中過度表達，如腦、肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤。
EGFR表達于多種類型的腫瘤細胞,和其配體EGF、TGF-a (Transforming Growth Factor-α，轉(zhuǎn)化生長因子-α )結(jié)合后，激活細胞漿部分的激酶，導(dǎo)致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通過不同的信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡等，和腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管增生及化療藥的耐藥性密切相關(guān)。
在分子生物學(xué)和臨床應(yīng)用上已經(jīng)證明，EGFR激酶抑制劑能阻斷和癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移等相關(guān)的EGFR信號傳導(dǎo)，從而達到臨床抗腫瘤治療效應(yīng)。
兩個化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似的口服EGFR激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于 2003年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌的治療，鹽酸厄洛替尼(特羅凱，羅氏及OSI 公司)于2004年被美國FDA批準用于晚期非小細胞肺癌和胰腺癌的治療。
中國專利文獻CN1305860C(公開號)在說明書29頁實施例15中的化合物23已經(jīng)公開了 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4的結(jié)構(gòu)信息，該化合物是一種游離堿。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種如下結(jié)構(gòu)式I的4_[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽
權(quán)利要求
1.4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽的晶型II，其特征在于X射線粉末衍射譜圖中具有如下衍射角的譜峰
2. 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4鹽酸鹽的晶型III，其特征在于X-射線粉末衍射譜圖中具有如下衍射角譜峰
3. 4-[ (3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-■4鹽酸鹽的晶型IV，其特征在于X-射線粉末衍射譜圖中具有如下衍射角譜峰
4.權(quán)利要求1-3任一項的晶型的制備方法，其包括用極性溶劑加熱回流至完全溶解， 抽濾，冷卻，結(jié)晶，抽濾，干燥，得到其不同晶型。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中所述的極性溶劑是水、低級醇、酮、醚、酯、鹵代烷烴、烷烴、鹵代苯、脂族腈和芳香族溶劑。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其中所述的極性溶劑選自乙酸乙酯、50%乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和正丙醇。
7.—種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1-3任意一項所述的的晶型和藥學(xué)上可接受載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物適于口服給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑或膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述片劑或膠囊的單位劑量為 25-1025 毫克。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于權(quán)利要求1-3中任意一項所述晶型的含量為1_99重量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中權(quán)利要求1-3中任意一項所述晶型的含量為1-70重量％。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中權(quán)利要求1-3中任意一項所述晶型的含量為10-30重量％。
14.權(quán)利要求1-3中任意一項所述晶型在制備用于治療或預(yù)防哺乳動物的非惡性過度性增生病癥、胰腺炎、腎病、腫瘤、血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病的藥物或用于哺乳動物的內(nèi)胚細胞移植藥物中的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的非惡性過度性增生病癥是良性皮膚增生或良性前列腺增生。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述的非惡性過度性增生病癥，胰腺炎，腎病,腫瘤, 血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的疾病選自腫瘤血管生成、慢性發(fā)炎疾病如類風濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化，皮膚病如牛皮癬、及硬皮病、糖尿病所致的皮膚病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，早熟視網(wǎng)膜病，與年齡有關(guān)的色斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、卡波濟內(nèi)瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、結(jié)腸癌及皮膚腫瘤及它們的并發(fā)癥。
17.權(quán)利要求1-3中任意一項所述晶型在制備用于治療或預(yù)防哺乳動物組織過度增生疾病的藥物中的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，該應(yīng)用還結(jié)合使用選自基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、Her2的抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抗體的藥物、內(nèi)皮抑素的藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，該應(yīng)用還結(jié)合使用以下抗腫瘤劑有絲分裂抑制劑、 烷基化劑、抗代謝物、腫瘤抗生素類、生長因子抑制劑、細胞循環(huán)抑制劑、酶類、酶抑制劑、生物應(yīng)答修飾劑、抗激素類等。
20.權(quán)利要求1-3中任意一項所述晶型在制備用于治療或預(yù)防酪氨酸激酶功能失調(diào)所致相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中該酪氨酸激酶功能失調(diào)所致相關(guān)疾病選自腦、 肺、肝臟、膀胱、胸、頭頸部、食道、胃腸道、乳腺、卵巢、子宮頸或甲狀腺的腫瘤及它們的并發(fā)癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21中任一項所述的應(yīng)用，其中所述疾病優(yōu)選自腦癌、肺癌、腎癌、 骨癌、肝癌、膀胱癌、胸、頭頸部腫瘤、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、皮膚癌、腎上腺癌、宮頸癌、淋巴癌或甲狀腺腫瘤及它們的并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4鹽酸鹽的制備方法，及相關(guān)的中間體化合物。
文檔編號A61P19/02GK102911179SQ20121043837
公開日2013年2月6日 申請日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者王印祥, 丁列明, 譚芬來, 胡云雁, 何偉, 韓斌, 龍偉, 劉勇 申請人:浙江貝達藥業(yè)有限公司