專利名稱：胃腸的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療和改善腸胃道尤其是胃腸粘膜狀況的協(xié)同組合物。
涉及胃腸疾病的起因和發(fā)展的機(jī)理過(guò)程經(jīng)常是各種各樣并且非常復(fù)雜，因而使得這些疾病的治療方法成為相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。所以，此類疾病的治療常常是基于它們的個(gè)別特征，而不是采用統(tǒng)一的治療藥劑，這種統(tǒng)一制劑適用于較寬范圍的病理過(guò)程，從而可使每種單一病癥的特殊治療需求減為最小。此類方法將明顯減少新藥物試劑的競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)頭，其優(yōu)點(diǎn)是使人體能較少處于不斷增加的大量的具有潛在副作用結(jié)構(gòu)的新化學(xué)物質(zhì)和藥品的危險(xiǎn)中。因?yàn)楝F(xiàn)在已認(rèn)識(shí)到了各種胃腸疾病的機(jī)理中，最后共同的途徑是由特殊物質(zhì)做為媒介傳導(dǎo)的，并且保持胃腸粘膜的完整性可阻止疾病發(fā)展的潛在性，所以這種統(tǒng)一療法是非?？尚械摹１景l(fā)明提出一種獨(dú)特的治療方法，通過(guò)提供協(xié)同藥物組合物來(lái)醫(yī)治胃腸疾病，這些組合物能除去胃腸病中的媒介物并保持胃腸粘膜的完整性以抵抗疾病和促進(jìn)任何已遭破壞部位的修復(fù)。
因此，本發(fā)明提供了對(duì)于大范圍的胃腸病的預(yù)防和治療方法。
本發(fā)明提供一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的協(xié)同藥物組合物。
本發(fā)明提供一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的協(xié)同藥物組合物。
使用本發(fā)明組合物驚奇地發(fā)現(xiàn)，其除了促進(jìn)這些粘膜急慢性損傷的愈合，炎癥和包括由緊張引起的各種潰瘍病的愈合，還可預(yù)防食管、胃、十二指腸和腸粘膜不受破壞和損傷。此外，本發(fā)明還保持了食管和胃腸粘膜的完整性并防止了粘膜的非機(jī)械性損傷的復(fù)發(fā)，這種非機(jī)械損傷的產(chǎn)生是源于酸性胃蛋白酶的消化、藥物、特異的或非特異性的發(fā)炎過(guò)程或由緊張引起的及其它因素引起的潰瘍。
本發(fā)明組合物具有協(xié)同作用，即單一活性組分的作用總和低于它們共同組合在一起的作用。此外，本發(fā)明組合物還具有易附著于粘膜的優(yōu)點(diǎn)，由此可與治療區(qū)持續(xù)接觸并提高治療藥物的釋放。
更好地，本發(fā)明還可包括如薄荷醇這樣的血管舒張劑，用來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明組合物在粘膜中的作用。還可進(jìn)一步包括特別是罌粟堿這樣的一種抗局部缺血性物質(zhì)和/或一種副交感神經(jīng)阻滯藥和/或迷走神經(jīng)阻滯藥，尤其是選自下列一種或多種物質(zhì)普魯卡因、丙氧基卡因和丁卡因。
另一方面，本發(fā)明提供與一種生理上可接受的載體或賦形劑完全混合的本發(fā)明組合物，用來(lái)治療食管和胃腸道疾病。
這些載體或賦形劑從對(duì)胃腸道無(wú)害作用的角度而言應(yīng)是可接受的，與本發(fā)明其它所有組分是相容的。適宜的載體對(duì)于本領(lǐng)域是熟知的，例如在BritishPharmacopoeia和BritishNationalFormulary權(quán)威性著作中均被提到。
在不限定本發(fā)明范圍時(shí)，我們認(rèn)為由本發(fā)明所產(chǎn)生的有益效果的作用機(jī)理是a.清除氧衍生的自由基，它是涉及組織破壞和損傷中的細(xì)胞毒劑，并且阻礙愈合和修復(fù)過(guò)程。
b.保護(hù)細(xì)胞作用，指保持活組織的理化特性，由此增強(qiáng)其對(duì)有毒刺激物的抵抗力。
c.生物合成和提供甲基及硫，有效提高修復(fù)和愈合。
本發(fā)明組合物(隨意地與其它活性組分和/或一種賦形劑一起)能夠以口服，或胃腸外形式給藥，特別是以靜脈注射形式給藥，或直腸用藥。
就口服給藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物和任何伴隨物可以制成在水中、糖漿中、膠囊中、香囊中、大丸劑或片劑的飲劑形式。象含水或含油溶液或懸浮液或糖漿懸浮液如任意包括懸浮劑的懸浮液的形式或者水包油、油包水的乳濁液形式一樣。本發(fā)明組合物也能以一種醇類飲料如酒精溶液，葡萄酒或啤酒形式口服。非醇類飲料也可作為本發(fā)明的口服藥的賦形劑。而且，口服給藥時(shí)本發(fā)明組合物能被加到任何果汁，碳酸化或沒(méi)碳酸化的礦泉水，和各類軟飲料中。若需要或必要的話，該制劑中可包括香料，甜味劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑，片劑可含有本發(fā)明組合物和任一伴隨物質(zhì)作為一種粉末或顆粒隨意地與粘和劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑或表面活性劑或擴(kuò)散劑混合。
就胃腸外給藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明組合物和任一伴隨物質(zhì)可以水或油為賦形劑的無(wú)菌溶液或懸浮液形式存在，這些溶液或懸浮液也含有防腐劑和使溶液或懸浮液與受體血液等滲的物質(zhì)。這類制劑一般以單位劑量或多倍劑量密封于容器中的形式存在。其它適當(dāng)?shù)馁x形劑在本領(lǐng)域中是熟知的并存在于所有權(quán)威出版物中。
以液態(tài)形式口服或胃腸外給藥而言，本發(fā)明的活性成份以優(yōu)選范圍為0.5～15%w/v，更為優(yōu)選的范圍為1～10%w/v的濃度存在于溶液，懸浮液或乳濁液中，如在單位多倍劑量形式中為2%w/v。當(dāng)以單位劑量形式存在時(shí)，每一單位劑量最好含有各種成份分別為200到1000mg。
本發(fā)明也經(jīng)煙直接釋放于肺中，這時(shí)，能以粉末或溶液加入煙葉或香煙、雪茄煙和煙斗的煙草中。本發(fā)明還可以溶液或粉末形式含于香煙濾嘴中或香煙中的小釋放層里。這些釋放層可含有與煙一接觸就被蒸發(fā)的顆粒狀的本發(fā)明組合物，由此通過(guò)煙的運(yùn)載來(lái)釋放這些物質(zhì)。
通常，為達(dá)到治療食管和胃腸道的目的，以每天每千克體重10-400mg，優(yōu)選范圍為20-60mg的用量使用二甲基亞砜和甲基磺酰甲烷。該用量可每天一次或多次使用，優(yōu)選時(shí)間間隔為2-8小時(shí)給藥一次，最為優(yōu)選間隔為6小時(shí)。
更好地，給藥時(shí)本發(fā)明組合物的成份是呈于一種緩慢釋放或持續(xù)釋放的賦形劑中，這種類型的各種適宜的賦形劑在本領(lǐng)域中是熟知的。
當(dāng)含有罌粟堿時(shí)，一般是每天每千克體重1mg的用量。普魯卡因的最優(yōu)選加入量是30-50mg/kg體重/天。另一方面，薄荷醇的加入量范圍通常是20-40mg/kg體重/天。
本發(fā)明更為優(yōu)選的特征和優(yōu)點(diǎn)，可見(jiàn)于下列所給出的詳細(xì)實(shí)施例，其僅在于說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1水溶液形式的組合物的制備為治療食管和胃腸道，用下列配方制備水溶液A甲基磺酰甲烷10g二甲基亞砜10g二次蒸餾水加至100mlB甲基磺酰甲烷10g二甲基亞砜10g薄荷醇晶體1g二次蒸餾水加至100ml
在25℃左右配制該組合物。量取二甲基亞砜原溶液適當(dāng)體積，然后把10g甲基磺酰甲烷單獨(dú)或按所示與1克磨成細(xì)粉的薄荷醇晶體一起加入。攪拌該溶液幾秒鐘。然后用二次蒸餾水把容量加至100ml并且在放入氣密的深色玻璃瓶中之前把整個(gè)混合物攪拌幾秒鐘，存放溫度不超過(guò)26℃。該組合物至少12小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用，不應(yīng)長(zhǎng)期暴露于空氣中且不應(yīng)當(dāng)直接見(jiàn)陽(yáng)光。
實(shí)施例2膠囊的制備用下列組合物制備用于治療食管和胃腸道的膠囊A甲基磺酰甲烷500mg二甲基亞砜500mgB甲基磺酰甲烷500mg二甲基亞砜500mg薄荷醇晶體250mg膠囊是在26℃室溫下制備的。在制作含薄荷醇的膠囊時(shí)，首先把該藥劑晶體磨成細(xì)粉，加入適當(dāng)重量的各組份粉末，并把整個(gè)制劑完全混合然后填充到明膠膠囊中。這些膠囊存放在不透光的或深色玻璃容器中，遠(yuǎn)離直射光并置于26℃以下的室溫中。
實(shí)施例3治療方法使用實(shí)施例1中所制的溶液時(shí)，每隔6小時(shí)口服5ml。每隔6小時(shí)口服一粒實(shí)施例2所制的膠囊。手術(shù)后進(jìn)行這種治療時(shí)，一般在手術(shù)后第5天也就是一般恢復(fù)到用嘴可進(jìn)固體食物的時(shí)候，開(kāi)始給藥。如果需要經(jīng)直腸給藥時(shí)，每隔6小時(shí)使用5ml實(shí)施例1中所示的溶液。如果這種治療在手術(shù)后進(jìn)行時(shí)，可在手術(shù)后兩天開(kāi)始。
通常只要認(rèn)為必要的話就可進(jìn)行這種治療。從治療目的考慮，我們建議，由緊張引起的急性胃粘膜損傷應(yīng)當(dāng)治療5天;侵蝕性胃炎應(yīng)當(dāng)治療同樣長(zhǎng)的時(shí)間;反流性食管炎治療4周，有時(shí)8周;消化性潰瘍治療8到12周;潰瘍性結(jié)腸炎治療6周左右。如果僅為了緩解癥狀，例如，非潰瘍性消化不良，可提供一到兩天時(shí)間的治療，但最佳為1周。另一方面護(hù)養(yǎng)性治療可持續(xù)至一年或更長(zhǎng)時(shí)間。
在本發(fā)明制劑被用于輔助治療時(shí)也推薦這些治療方案。
實(shí)施例4對(duì)組合物的詳細(xì)評(píng)價(jià)A.在性別任意配置體重200g-270g的每20只一組的Sprague-Dawley鼠中，研究甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜對(duì)急性胃粘膜損傷的影響。用二次蒸餾水制備甲基磺酰甲烷(MSM)和/或二甲基亞砜(DMSO)的溶液。在乙醚輕度麻醉下用一只6FG飼喂管采用管飼法把該溶液灌入胃中。把動(dòng)物禁食24小時(shí)，再將1mlMSM和/或DMSO或二次蒸餾水灌輸?shù)轿钢小?小時(shí)后，進(jìn)行1ml40%乙醇或二次蒸餾水的管飼。兩小時(shí)后殺死動(dòng)物。收集小鼠的胃酸分泌液，用0.1M NaOH滴定至PH7.0的方法來(lái)分析H+的輸出值并把小鼠的胃取出檢查乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷的程度(每組小鼠的mm2表面積以平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差SEM來(lái)表示)。得到下列觀察結(jié)果
治療受損傷動(dòng)物的比例損傷面積mm2(平均值±SEM)蒸餾水＋蒸餾水0%0蒸餾水＋乙醇100%41.6±0.9
0.5%MSM＋乙醇90%32.1±1.11％MSM＋乙醇80%24.2±0.85％MSM＋乙醇60%17.4±0.610％MSM＋乙醇60%15.7±0.520％MSM＋乙醇60%15.2±0.4
0.5%DMSO＋乙醇80%30.2±0.81％DMSO＋乙醇70%25.7±1.15％DMSO＋乙醇50%16.1±0.910％DMSO＋乙醇50%15.5±0.420％DMSO＋乙醇50%15.2±0.3
0.5%MSM＋0.5%DMSO＋乙醇50%10.1±0.91%MSM＋1%DMSO＋乙醇20%4.7±0.65%MSM＋5%DMSO＋乙醇0%010%MSM＋10%DMSO＋乙醇0%020%MSM＋20%DMSO＋乙醇0%0
乙醇使胃粘膜屏障破裂，引起氫離子反向擴(kuò)散和凝固性壞死。這種乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷已被證明是由氧衍生的自由基傳導(dǎo)的。DMSO和MSM均可產(chǎn)生抵抗這種損傷的依賴于藥劑用量的保護(hù)作用。而且這兩種藥劑聯(lián)合使用對(duì)預(yù)防組織損壞方面具有協(xié)同效果。這些作用對(duì)胃酸分泌均沒(méi)有影響。
所以，證實(shí)了MSM和DMSO二者之一都具有抗組織損傷的保護(hù)細(xì)胞作用，并且在這方面相互有協(xié)同效果。這種作用的機(jī)理被認(rèn)為是其可清除傳導(dǎo)組織損傷的氧衍生的自由基。
B.然后研究甲基磺酰甲烷和/或二甲基亞砜對(duì)乙醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷愈合率的影響。把任意選擇性別且體重在200-290克之間的每20只一組的Sprague-Dawley鼠禁食24小時(shí)，然后在輕度乙醚麻醉下用一只6FG飼喂管通過(guò)口胃輸把1ml40%的乙醇或二次蒸餾水灌入胃中。1小時(shí)，24小時(shí)和48小時(shí)后，用相似的方法把1ml二次蒸餾水或用二次蒸餾水配制的甲基磺酰甲烷(MSM)和/或二甲基亞砜(DMSO)溶液以管飼法灌給動(dòng)物。在第二次和第三次灌胃六小時(shí)后，用過(guò)量乙醚殺死各組中10只動(dòng)物，收集它們的胃酸分泌液并如上所述方法分析H+輸出值，把動(dòng)物的胃取出并檢查以評(píng)價(jià)胃粘膜的完整性，確定是否存在損傷。得出下列觀察結(jié)果
受損傷動(dòng)物的比例治療(n=20)第二次給藥后第三次給藥后蒸餾水＋蒸餾水0%0
乙醇＋蒸餾水100%80%乙醇＋0.5%MSM80%60%乙醇＋1%MSM70%60%乙醇＋5%MSM50%50%乙醇＋10%MSM50%50%乙醇＋20%MSM50%50%
乙醇＋0.5%DMSO80%70%乙醇＋1%DMSO70%60%乙醇＋5%DMSO60%60%乙醇＋10%DMSO60%60%乙醇＋20%DMSO60%60%
乙醇＋0.5%MSM＋0.5%DMSO50%20％乙醇＋1%MSM＋1%DMSO30%10％乙醇＋5%MSM＋5%DMSO5%0％乙醇＋10%MSM＋10%DMSO0％0％乙醇＋20％MSM＋20%DMSO0%0%
使用甲基磺酰甲烷和/或二甲基亞砜不會(huì)嚴(yán)重影響胃酸分泌。因而這些藥劑的作用是獨(dú)立的，不是由酸的分泌傳導(dǎo)的。這些結(jié)果表明甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜二者都能促進(jìn)急性粘膜損傷的愈合并且在這個(gè)目標(biāo)上相互有協(xié)同作用。促進(jìn)愈合與酸分泌無(wú)關(guān)表明細(xì)胞水平的作用機(jī)理如生物合成，甲基轉(zhuǎn)移作用，硫的提供和清除氧衍生的自由基，該自由基可對(duì)組織產(chǎn)生直接的有害作用而削弱愈合。
在以上兩組實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們可以推證甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜能在體內(nèi)預(yù)防組織損傷(細(xì)胞保護(hù)作用)并且能夠促進(jìn)已有損傷的愈合，這些有益的作用可通過(guò)一起使用DMSO和MSM得到協(xié)同提高。而且也表明如實(shí)施例1中舉例說(shuō)明的兩種藥劑的用量是最佳的。
實(shí)施例5臨床試驗(yàn)在一個(gè)預(yù)期的隨機(jī)化雙盲對(duì)照基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，來(lái)檢測(cè)在本試驗(yàn)中所用的制劑對(duì)較大范圍的消化失調(diào)和疾病的效果。對(duì)照組除其它所述之外只給生理鹽水，并且所有藥物都是都是口服給藥。抽取密封信來(lái)達(dá)到隨機(jī)化。在試驗(yàn)結(jié)果后才打開(kāi)每次試驗(yàn)的治療號(hào)碼。使用Yates修正的x2實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行全部統(tǒng)計(jì)分析。
在排除了沒(méi)有全面評(píng)估資格的患者之后得出下列觀察結(jié)果A內(nèi)窺鏡檢查證實(shí)有或無(wú)突出裂孔的Ⅰ或Ⅱ級(jí)反流食管炎病狀的患者隨機(jī)地接受治療(1)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和安慰劑，400mgb.d.，(2)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mgb.d，或(3)實(shí)施例1.A的制劑，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mgb.d.。治療4周后重復(fù)內(nèi)窺鏡檢查。
在促進(jìn)反流性食管炎的愈合上，西咪替丁(n＝25，18名男性和7名女性，年齡在24到71歲，平均為43)顯著(P＜0.01)比安慰劑(n＝22，14名男性和8名女性，年齡在27到68歲，平均為45)有效(5(23%)比15(60%)，而這種優(yōu)點(diǎn)在加入本發(fā)明組合物(n＝24，17名男性和7名女性，年齡在22到65歲，平均為40)更明顯地提高(P＜0.01)，接受治療的全部患者完全治愈并且這些病例中食管都有了完整的粘膜。
B對(duì)吸煙者中出現(xiàn)幾周明顯消化不良的一系列患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查，當(dāng)檢查沒(méi)有明顯性上部胃腸病現(xiàn)象(非潰瘍性消化不良)時(shí)，把他們隨機(jī)地分成下列3組，治療一周，然后再經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查(1)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和安慰劑，400mgb.d.，(2)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mgb.d，或(3)實(shí)施例1.A所列的配方，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mgb.d。在緩解癥狀上西咪替丁(n＝20，15名男性和5名女性，年齡為25到66歲，平均為39)顯著(P＜0.01)有效于安慰劑(n＝22，14名男性和8名女性，年齡在21到72歲，平均為37)(3(14%)對(duì)11(55%))，而加入本發(fā)明組合物顯著提高了這種作用(P＜0.01)，并且在全部病例中(n＝23，16名男性和7名女性，年齡從24到67歲，平均為38)得到完全的癥狀解除。
C把吸煙者并且內(nèi)窺鏡檢查證明是第一次發(fā)生十二指腸潰瘍的一系列患者隨機(jī)分為3組，條件是患者潰瘍直徑大于0.5cm但不是太大的，即直徑大于2.5cm的那種，進(jìn)行8周治療，然后再進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。該試驗(yàn)組接受以下治療(1)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和安慰劑，400mgb.d.，(2)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mgb.d，和(3)實(shí)施例1.B所列的配方，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mgb.d。把37名患者隨機(jī)分為對(duì)照組(26名男性和11名女性，年齡在21到70歲，平均為45)，35名患者隨機(jī)分為西咪替丁組(25名男性和10名女性，年齡在22到69歲，平均為47)和38名患者隨機(jī)分為接受實(shí)施例1.B組合物治療的組(27名男性和11名女性，年齡在20到71歲，平均為44)。在促進(jìn)消化性潰瘍愈合方面，西咪替丁明顯有效于安慰劑(25(71%)對(duì)11(30%))，加入本發(fā)明組合物顯著地提高了愈合作用(P＜0.01)并且在試驗(yàn)結(jié)果時(shí)。在全部患者中觀察到完全治愈并具有完整的十二指腸粘膜。
D.把吸煙者中經(jīng)西咪替丁誘發(fā)之后并用內(nèi)窺鏡檢查證明十二指腸潰瘍治愈的患者隨機(jī)分成三組，給患者進(jìn)行一年的持續(xù)治療。試驗(yàn)組為(1)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和安慰劑，400mg睡前服用，(2)生理鹽水，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mg睡前服用，和(3)實(shí)施例1.A所述的組合物，每6小時(shí)5ml，和西咪替丁，400mg睡前服用。在持續(xù)治療結(jié)束時(shí)或癥狀復(fù)發(fā)時(shí)(一般潰瘍痛一天或幾天)重復(fù)內(nèi)窺鏡檢查。把27名患者隨機(jī)分為對(duì)照組(21名男性和6名女性，年齡在22歲到68歲，平均為43)，把26名患者隨機(jī)分為西咪丁組(20名男性和6名女性，年齡在20到69歲，平均為46)和把29名患者隨機(jī)分為接受實(shí)施例1A組合物治療組(22名男性和7名女性，年齡在25到71歲，平均為41)。在持續(xù)治療期間對(duì)照組中累積復(fù)發(fā)率為63%(17例)。西咪替丁明顯地(P＜0.01)降低了累積復(fù)發(fā)率(31%，8例)加入實(shí)施例1.A的新組合物后進(jìn)一步增加它的功效(P＜0.01)，總復(fù)發(fā)率降到7%(2例)。
E.在中樞靜脈壓監(jiān)測(cè)下用血漿和液體使具有出血性休克癥狀的腿和骨盆多處簡(jiǎn)單性骨折的一系列患者蘇醒，然后在鎮(zhèn)靜作用下進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。把胃腸上部沒(méi)有病理現(xiàn)象的患者隨機(jī)分為對(duì)照組(每6小時(shí)5ml生理鹽水)或活性成份治療組(每6小時(shí)5ml實(shí)施例1.A所述的組合物)。把一只鼻胃管插入胃中，每?jī)尚r(shí)進(jìn)行抽吸共5天。如果沒(méi)有禁忌征象的話，允許患者限制用口服液而以靜脈內(nèi)用液替代。全部患者都需要一種普通麻醉劑來(lái)減少或內(nèi)部固定其骨折。
在抽吸中有血的患者如果馬上在鎮(zhèn)靜下內(nèi)窺鏡檢查，可見(jiàn)胃的多處有出血性潰瘍的話就診斷為緊張引起的急性胃粘膜損傷。把15名患者隨機(jī)地分為對(duì)照組(10名男性和5名女性，年齡在23到56歲，平均為31)并且把16名患者隨機(jī)分為活性成分治療組(12名男性和4名女性，年齡在19到59歲，平均為29)，治療持續(xù)5天。進(jìn)入試驗(yàn)2-4天后對(duì)照組中3名患者(20%)發(fā)展為胃粘膜緊張性損傷?；钚猿煞葜委熃M中沒(méi)有患者發(fā)展為這種損傷，所以證明所用配方具有保護(hù)性能。
F.在前幾周使用阿斯匹林或其它NSAIDS使有或沒(méi)有黑色糞便的嘔血的一系列患者復(fù)蘇，如果必要的話，在鎮(zhèn)靜作用下進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。當(dāng)大部分胃粘膜具有布滿侵蝕的出血性炎癥時(shí)診斷為侵蝕性胃炎。把這類胃炎患者隨機(jī)地分為對(duì)照組(每6小時(shí)5ml生理鹽水)或活性成份治療組(每6小時(shí)5ml實(shí)施例1.A所列的配方)并允許患者用嘴進(jìn)食任意液體。開(kāi)始治療兩天后對(duì)保持穩(wěn)定沒(méi)有再嘔血的患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡來(lái)檢查胃粘膜的完整性。然后允許患者開(kāi)始食用固體食物。治療持續(xù)5天，把20名患者隨機(jī)分為對(duì)照組(14名女性和6名男性，年齡在25歲到70歲，平均為57)并把22名患者隨機(jī)分為活性成份治療組(17名女性和5名男性，年齡在23歲到69歲，平均為54)。
服用本發(fā)明制劑對(duì)預(yù)防患者侵蝕性胃炎的并發(fā)癥和促進(jìn)愈合方面非常有效。
而且有7名對(duì)照組患者(35%)和2個(gè)活性成份治療組病例(9%)出現(xiàn)嘔血發(fā)作(P＜0.01)，在這些病例中，4名對(duì)照組患者(20%)因大量嘔血產(chǎn)生休克而情況趨于惡化。這些患者中3名必須進(jìn)行外科手術(shù)并且其中之一死于接近手術(shù)結(jié)果時(shí)。
對(duì)保持穩(wěn)定的病例第二次內(nèi)窺鏡檢查，在7名對(duì)照組患者(50%)和2名活性成份治療組患者(10%)的胃中發(fā)現(xiàn)有出血性炎癥，但沒(méi)有侵蝕(P＜0.01)。
G.把組織學(xué)確認(rèn)為中度直腸乙狀結(jié)腸潰瘍性結(jié)腸炎急性發(fā)作癥狀的一系列患者隨機(jī)分為對(duì)照組(每6小時(shí)潑尼松龍10mg，每6小時(shí)柳氮磺吡啶500mg，每天兩次潑尼松龍灌腸20mg和外觀與實(shí)施例2B膠囊相同的安慰劑一每6小時(shí)一個(gè)膠囊)或者活性成份治療組(進(jìn)行相同治療，只把安慰劑用實(shí)施例2B中所列膠囊替代，每6小時(shí)一個(gè)膠囊)，發(fā)作緩解或治愈表現(xiàn)為患者沒(méi)有癥狀，不腹瀉，可彎屈的乙狀結(jié)腸鏡檢查表明沒(méi)有接觸性出血或深度充血的粘膜排出血，粘液或膿;血液和生物化學(xué)數(shù)據(jù)回到正常值;并且組織學(xué)檢查表明該疾病不再發(fā)作。直到疾病發(fā)作停止才給患者一份低殘?jiān)鼰o(wú)奶類高蛋白和熱量的飲食。用乙狀結(jié)腸鏡(前4周每周一次然后到開(kāi)始治療的第6周和第8周一次，從發(fā)作到臨床治療恢復(fù)后一直進(jìn)行結(jié)腸直腸粘膜的活組織檢查);和常規(guī)血液和生化研究法監(jiān)測(cè)患者的身體狀況，大便的頻率，由直腸排出的血，粘液或膿來(lái)判斷進(jìn)程。一旦癥狀停止，續(xù)續(xù)采用他們的治療方案給患者再進(jìn)行一個(gè)月的治療(試驗(yàn)的終點(diǎn))之后，在以后3周逐漸減少皮質(zhì)類固醇的用藥。
把15名患者隨機(jī)分為活性成份治療組(8名女性和7名男性，年齡在18到59歲，平均為31)和把17名患者隨機(jī)分為對(duì)照組(9名女性和8名男性，年齡在20到61歲，平均34)。3周內(nèi)所有活性成份治療組病例(100%)從潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作得到緩解和完全恢復(fù)，在這段時(shí)間最后僅有10名對(duì)照組患者(59%)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)(P＜0.01)。因而，證明了本發(fā)明組合物具有控制潰瘍性結(jié)腸炎的急性發(fā)作并促進(jìn)結(jié)腸炎的痊愈的能力。
實(shí)施例6毒性實(shí)驗(yàn)用二次蒸餾水中的二甲基亞砜溶液(DMSO)或甲基磺酰甲烷溶液(MSM)配制下列制劑1.1%DMSO+1%MSM2.2%DMSO+2%MSM3.5%DMSO+5%MSM4.10%DMSO+10%MSM5.15%DMSO+15%MSM把任意性別體重210到280g的10只Sprague-Dawley小鼠禁食24小時(shí)，然后在輕度乙醚麻醉下用腹膜內(nèi)注射到左骼骨窩，肌肉內(nèi)注射或口胃灌輸法給小鼠1毫升的上述所提到的制劑之一。觀察動(dòng)物24小時(shí)，然后允許吃食物和飲水并再觀察6天。然后用過(guò)量乙醚殺死動(dòng)物并進(jìn)行全部尸體解剖。
用體重為150到200克Syrian金色倉(cāng)鼠和體重為40到50克的小裸鼠進(jìn)行相同實(shí)驗(yàn)。后一種小鼠在給藥前后的禁食時(shí)間減至12小時(shí)并且每一配方只給0.25ml。
在實(shí)驗(yàn)組中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)死亡并且在任一情況中沒(méi)有遇到不適，痛苦、激動(dòng)、倦睡、抑郁、嘔吐或腹瀉。尸體解剖發(fā)現(xiàn)經(jīng)藥療沒(méi)有引起變化。
所以可以得出結(jié)論，所用配方在較寬用量范圍內(nèi)無(wú)任何副作用或嚴(yán)重毒性，由此證實(shí)在本發(fā)明實(shí)施例3和5中所用的治療量給藥是安全的。
對(duì)10名健康男性自愿者，年齡在18到30歲，每天四次口服5ml安全量的每種下列配方(溶液制備如上詳述)10天進(jìn)行檢查1.1%DMSO+1%MSM2.2%DMSO+2%MSM3.5%DMSO+5%MSM4.10%DMSO+10%MSM5.15%DMSO+15%MSM每天兩次體檢并且每天進(jìn)行常規(guī)的血液和生化檢測(cè)(包括肝腎功能檢測(cè)，血糖，血清蛋白酶分析和血?dú)?以及尿液檢查。每隔一天作有心酶水平評(píng)估的心電圖。
在任一病例中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒性或任何明顯副作用，所以，反映出這些配方的完全性。而且，也觀察到所用的全部劑量對(duì)患者而言都可很好地接受。因而，對(duì)本發(fā)明組合物來(lái)說(shuō)建立了所選擇的治療用量的臨床安全性。
我們知道盡管在本發(fā)明協(xié)同組合物中使用等量(按重量計(jì))的甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜很好，但也可用其它比例用量。一般使用的比例從10∶1到1∶10，優(yōu)選范圍為從5∶1到1∶5，最為優(yōu)選范圍為1∶1左右(按重量計(jì))。
權(quán)利要求
1.一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的組合物，用于制備一種預(yù)防或治療胃腸損傷的制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜是以1∶5到5∶1(按重量計(jì))的比例存在的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，它含有一種血管舒張劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一組合物，它至少含有抗局部貧血副交感神經(jīng)阻滯藥和迷走神經(jīng)阻滯劑中之一。
5.含有權(quán)利要求1-4中的任一組合物和一種生理上可接受的載體完全混合的一種制劑，用于治療或預(yù)防胃腸損傷。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的一種液體制劑，它含有各為至少0.5%w/w的甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的一種口服制劑，它含有各為1到10%w/w的甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的一種口服制劑，它是單位劑量形式。每單位劑量含有各為200到1000mg的甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的一種吸入制劑，它含有一種成型并裝配好的煙制品，在使用時(shí)，在煙制品的煙霧中釋放甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
10.一種治療或預(yù)防胃腸損傷的方法，它包括給予有效劑量的權(quán)利要求5的一種制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述制劑每天至少給藥三次。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述的二甲基亞砜和甲基磺酰甲烷每天給藥量均為從10到400mg/kg體重。
13.一種協(xié)同組合物，該組合物含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜，并且該組合物基本不含尿素。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的協(xié)同組合物以及用于治療和預(yù)防骨腸損傷的制劑和方法。
文檔編號(hào)A61K9/72GK1108526SQ9410481
公開(kāi)日1995年9月20日 申請(qǐng)日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請(qǐng)人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆