專利名稱：抗致病霉菌的新型烯丙基氨基乙基吡咯的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗致病霉菌用的新型烯丙基氨基乙基吡咯的應(yīng)用。
由歐洲專利EP-A 61，798得知，取代2-苯基乙基氨基-1，2，4-三唑具有殺霉菌性能。對于烯丙基氨基乙基吡咯的制造方法過去卻無人提出過?，F(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，新型烯丙基氨基乙基吡咯的特色是，有效的殺菌和抗霉菌作用。
因此本發(fā)明涉及一種抗致病霉菌的通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯或它們的植物生理上或藥物上允許的酸加成鹽的應(yīng)用，
式中Ⅹ代表氮原子或CH基，R代表氫原子或烷基(1-5C原子)，Ar和Ar′相互獨(dú)立地代表未被或已被1個或更多個從烷基(1-3C原子)、烷氧基(1-3C原子)、硝基和鹵素中選出的取代基取代的苯基，未被或已被鹵素取代的噻吩基或表示萘基;
式Ⅰ中，Ⅹ代表氮原子或CH基，最好是CH基;R代表氫原子或1-5個C原子烷基，最好是氫原子;Ar和Ar′相互獨(dú)立地代表未被或已被1個或更多個從烷基(1-3個C原子)、烷氧基(1-3個C原子)、硝基和鹵素中選出的取代基取代的苯基，未被或已被鹵素取代的噻吩基或表示萘基，最好是未被或已被1個或更多個鹵素原子取代的苯基。
尤其是Ar最好代表鹵素取代苯基，與Ar相互獨(dú)立的Ar′最好代表可任意被1-3個C原子烷基、1-3個C原子烷氧基取代的苯基或也是鹵素取代的苯基。
烷基這個術(shù)語應(yīng)理解為例如下列基團(tuán)(視一定的碳原子而定)中的一個甲基、乙基、丙基、丁基和戊基等以及它們的異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、叔丁基、仲丁基和異戊基等。
烷氧基這個術(shù)語應(yīng)理解為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基(以上基團(tuán)視一定的碳原子數(shù)而定)。
鹵素代表氟、氯、溴和碘，尤其是氯。
特別可取的化合物是1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基氨基)]乙基-1H-咪唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H-咪唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-甲苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H咪唑、1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]乙基-1H三唑。
這些新型化合物還可以以其酸加成鹽或金屬配合物的形式存在。
可能的酸加成鹽的例子是無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、甲基硫酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽和苯甲酸鹽。
制備該新型烯丙基氨基乙基吡咯的方法是，a)使通式Ⅱ化合物與通式Ⅲ化合物在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲蟹磻?yīng)，以生成通式Ⅳ化合物，通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分別為
式Ⅱ中的Ⅹ和Ar及式Ⅲ中的Ar′三者的定義均見上述;或b)使通式Ⅴ化合物與通式Ⅵ化合物在適當(dāng)?shù)亩栊韵♂寗┲蟹磻?yīng)以生成通式Ⅶ化合物，通式Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ分別為
式Ⅴ中的Ⅹ和Ar以及式Ⅵ中的Ar′三者的定義均見上述;然后在有惰性稀釋劑存在下通過加入還原劑的方法使生成的通式Ⅳ化合物或通式Ⅶ化合物還原以生成通式Ⅰ(R為氫原子)化合物，如果需要，可將該產(chǎn)物烷基化以生成通式Ⅰ(R為1-5個C烷基)化合物。
最好在有機(jī)稀釋劑中進(jìn)行式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物的反應(yīng)和式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物的反應(yīng)。
所用的稀釋劑是脂族烴或芳族烴(可以是氯化過的)，例如20-135℃飽和汽油餾分、全氯乙烯、苯、甲苯、氯苯和二甲苯;醚，例如二丁醚二惡烷;醇，例如丁醇、戊醇和乙二醇;和酰胺，例如二甲基甲酰胺;以及上述稀釋劑的混合物。最好是用甲苯。
反應(yīng)在約0-180℃的溫度下進(jìn)行，最好是在特定稀釋劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。通過共沸蒸餾可方便地脫除生成的反應(yīng)水。一般是按化學(xué)計量比使用起始物料。但在個別情況下使某種起始物料過量是完全有利的。在一最佳實(shí)施方案中，各種起始物料按化學(xué)計量比溶解于或懸浮于甲苯中。然后在回流的條件下加熱溶液或懸浮液，使用脫水器，直至不再有反應(yīng)水析出為止。
在脫除稀釋劑之后，使生成的式Ⅳ或Ⅶ亞胺基化合物不必進(jìn)一步純化就可還原以生成R為氫原子的式Ⅰ化合物。為此，把亞胺基化合物溶解或懸浮于有機(jī)稀釋劑中，并加入還原劑?？捎玫南♂寗┯写迹缂状己鸵掖嫉?或醚，例如二乙醚、二異丙醚或四氫呋喃，視所用還原劑的性質(zhì)而定。
可用的還原劑的例子是配位金屬氫化物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鋁、氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰和氫化鋁鋰等，而且還可在有適宜的催化劑存在下用氫氣進(jìn)行氫化。最好是在甲醇中用硼氫化鈉進(jìn)行還原，一般使用1.1-20倍的過量金屬氫化物。此反應(yīng)可在介于約20℃和所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，最好是在-5℃和65℃之間進(jìn)行。
當(dāng)反應(yīng)終止時，用加酸(最好是鹽酸)的方法消除過剩的金屬氫化物，如果合適的話，可在加酸之前或之后除去溶劑。為了下一步加工，用加堿(最好是氫氧化鈉的水溶液)的方法放出式Ⅳ或Ⅶ化合物中的堿，然后用水不溶混的有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)抽提。在干燥和脫除有機(jī)溶劑之后，用通常的烷基化方法，使R為氫原子的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成R為1-5個C原子烷基的式Ⅰ化合物。
可用于此的烷基化劑的例子是通式RY的烷基化劑，式中R代表烷基，Y代表離去基，例如氯化物、溴化物、碘化物或芐磺基、甲苯磺基或甲磺基等。R為氫原子的式Ⅰ化合物還可通過在有還原劑(例如甲酸)存在下，在甲醛水溶液中反應(yīng)，以引入一個甲基。
通過再結(jié)晶法、柱色譜法或酸加成鹽的形成和沉淀法，可使式Ⅰ化合物純化。為了形成酸加成鹽，將式Ⅰ化合物溶解在有機(jī)溶劑(例如二乙醚、乙酸乙酯、丙酮或異丙醇)中，然后用加無機(jī)酸或有機(jī)酸的方法使相應(yīng)的酸加成鹽沉淀，然后分離，然后如果合適的話，可從有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯、異丙醇和乙醇等)中再結(jié)晶出來。
式Ⅱ的起始物料是大家都知道的，例如可按照Drug Research 29(Ⅱ)No.10，1511(1979)或J.Med.Chem.Vol.24，67(1981)所述的方法予以制備。按照J(rèn).Med.Chem.12，790(1969)和J.Med.Chem.18，531(1975)所述的方法，可將式Ⅱ的酮轉(zhuǎn)變成式Ⅴ的胺。
例如，按照Robert Walter Jun.J.Am.Chem.Soc.74，5185(1952)所述的方法，可用相當(dāng)?shù)娜夤鹑┲苽涫舰蟮钠鹗蓟衔?。例如，按照Straus，Liebig's Annalen d.Chemie 393，311，1858所述的方法可制備式Ⅵ化合物(取代肉桂醛)。
本發(fā)明的烯丙基氨基乙基吡咯和它們的鹽具有極好的殺菌作用，并因此充實(shí)了這門技術(shù)。它們可有效防治廣譜的植物病原體霉菌，例如防治卵菌亞綱、子囊菌綱、擔(dān)子菌綱和半知菌綱的霉菌。
治療植物病所需的濃縮物中，良好的植物允許劑量和浸透作用方式，使得能夠治療植物和種植原料的地上部分和種子。
可提出來作為例子的植物有谷類，例如小麥、大麥、黑麥或燕麥;此外還有玉米、草莓、裝飾用植物、馬鈴薯以及蔬菜類，例如黃瓜、菜豆或西紅柿。
例如，本發(fā)明的試劑可特別有成效地用于防治下述的植物病菌草莓上的Botryotinia fuckellana(灰色霉菌)、甜菜上的甜菜生尾孢(甜菜葉斑病菌)、谷類上的Pseudocercosporellahertrichoides(莖析斷病菌)、谷類上的禾旋孢腔菌(helminthosporisis)、大麥上的園核腔菌(網(wǎng)斑病菌)、谷類上的Phaesphaeria nodorum(褐色穎片、片干病菌)、旱芹上的Septoria apiicola(旱芹葉斑病菌)、蘋果上的蘋果黑星菌(斑點(diǎn)病菌)、谷類上的大刀鐮孢(莖基病菌)、谷類上的鏈格孢(黑色霉菌)、谷類上的黑霉菌(黑灑水殼霉菌)和Monographellanivalis(雪狀霉菌)。
根據(jù)使用新型活性化合物的場合，可以將新型活性化合物轉(zhuǎn)變成通常的配合物(formulation)(例如溶有或摻有活性化合物的溶液、可濕粉劑、乳狀液濃縮物、乳狀液、懸浮液、粉劑、泡沫劑、糊劑、顆粒劑、煙霧劑、浸漬著活性化合物的天然材料和合成材料)，在聚合物和涂料組合物中用于種子的微膠囊，和供燃燒設(shè)備(例如熏蒸筒、罐和盤管等)用的配合物，以及ULV冷噴霧用和熱噴霧用配合物。
上述配合物可用已知方法予以制備，例如用使活性化合物與增充劑(即液態(tài)溶劑、在壓力下液化的氣體和(或)固體載體)混合的方法，如果適宜，還可用表面活性劑，即乳化劑和(或)分散劑和(或)濕潤劑和(或)泡沫形成劑。在用水作增充劑的情況下，例如還可用有機(jī)溶劑作輔助溶劑。合用的液態(tài)溶劑主要是芳烴，例如二甲苯、甲苯或烷基萘;氯化芳烴或氯化脂族烴，例如氯苯、氯乙烯、二氯甲烷;脂族烴，例如環(huán)己烷或鏈烷烴、例如石油餾分;醇，例如丁醇或乙二醇，它們的醚或酯;酮，例如丙酮、甲基乙基酮或環(huán)己酮;強(qiáng)極性溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜以及水。所謂液化氣增充劑或載體指的是，常溫和常壓下是氣體的那些液體，例如氣溶膠推進(jìn)劑(如鹵代烴)、丁烷、丙烷、氮?dú)夂投趸肌：嫌玫墓腆w載體是，例如磨碎的天然礦物，如高嶺土、白土、滑石、白堊、石英、硅酸鋁鐵載體、蒙脫土或硅藻土;和合成產(chǎn)物，如高度分散硅酸、氧化鋁和硅酸鹽。適用的固體顆粒載體是，例如粉碎和分級的天然巖石，如方解石、大理石、浮石、海泡石、白云石;和合成的無機(jī)和有機(jī)粉粒以及有機(jī)材料的顆粒，如鋦屑、椰子殼、玉米棒子和煙桿。合用的乳化劑和(或)發(fā)泡劑是，例如非離子和離子表面活性劑，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇動物脂油酯、油甲基牛磺酸鈉;聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪族醇醚，如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽和芳基烷基磺酸鹽;和蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。合用的分散劑是，例如木素磺酸鹽或芳基磺酸鹽與甲醛的縮合產(chǎn)物。
配方中可用的粘合劑和增稠劑，例如有粉狀、粒狀和晶格狀的羧甲基纖維素、甲基纖維素、天然和合成聚合物;阿拉伯膠、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯。
可以用著色劑，例如有無機(jī)顏料，如氧化鐵、氧化鈦和普魯士藍(lán);和有機(jī)顏料，如阿利札林、重氮和金屬的酞菁。還可以用微量營養(yǎng)素，例如鐵、錳、硼、銅、鈷、鉬和鋅的鹽。
配合物一般含有0.1-95%(最好是0.5-50%)(重量)的活性化合物。
活性化合物可以以其配合物的形式被應(yīng)用，或通過再稀釋將其制成各種備用形式，例如現(xiàn)成的溶液、乳狀液、懸浮液、粉劑、糊劑和顆粒劑。使用它們的方法是通常的方法，例如水洗法、浸漬法、噴灑法、霧化法、噴霧法、氣化法、注射法、形成漿液法、撒粉法、播散法、干復(fù)蓋法、潮復(fù)蓋法、濕復(fù)蓋法、漿液復(fù)蓋法或結(jié)殼法。
在治療植物局部時，使用的活性化合物的濃度可以在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變動。一般是在1-0.0001%(重量)之間，最好是在0.5-0.001%之間。
當(dāng)活性化合物用于治療霉菌感染時，用量為0.015-4千克活性組分/公頃。
在保護(hù)樹和果實(shí)的表面時，可將活性化合物混在塑料分散劑中使用，活性化合物的濃度為分散劑重量的0.25-5%。
用于處理種子時，一般情況是每千克種子所需要的活性化合物量為0.001-50克，最好為0.01-10克。
用于處理土壤時，在作用部位所需的活性化合物的濃度為0.00001-0.1%(重量)，最好為0.0001-0.02%。
此外，還意外地發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ的新型化合物，特別是Ⅹ為CH基的化合物和它們的酸加成鹽還具有值得注意的抗霉菌性能。它們具有極好的抗病原體(例如酵母，霉菌和皮霉菌等，能在動物和人體引發(fā)霉菌癥(mycoses))的活性，因此可用作藥物。例如制成含有本發(fā)明化合物與藥物和有機(jī)或無機(jī)賦形劑材料的混合物的、適于局部和腸內(nèi)或胃腸外給藥的藥物制劑。
常用于固體配合物的藥物上允許的無毒載體或賦形劑是，磷酸三鈣、碳酸鈣、高嶺土、膨潤土、滑石、明膠、乳糖和淀粉等?？商岢龅挠糜诎牍腆w配合物的無毒載體或賦形劑是，例如聚亞烷基二醇、石油膏、礦脂和其它軟膏基劑?？捎糜谝后w配合物的物質(zhì)是，例如水、植物油和低沸點(diǎn)溶劑，如異丙醇和氫化萘等。
藥物制劑可以為固體形式，例如為片劑、有復(fù)層的片劑、栓劑或膠囊劑;可以為液體形式，例如為溶液、懸浮液或乳狀液;或?yàn)榘胍后w形式，例如乳脂、洗劑、凝膠或軟膏。如果適宜，可被消毒和/或加入輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、用于改善滲透壓的鹽或緩沖劑。此外，還可以將它們與其它治療用物質(zhì)混在一起給藥。
配合物一般含有0.1-99.9%(重量)的活性化合物。
在局部用的配合物中，化合物量可以是，例如，為總藥物配合物的約0.1-10%;而在其它的配合物中，化合物量可等于約5-約95%，或95%以上。
用于配藥時，最可取的是局部施用。對此，例如用打粉、滴灑、噴射、輕洗、刷涂、洗滌、撒布、涂敷和浸漬等方法，用本發(fā)明化合物或含有化合物的藥劑去處理受霉菌或細(xì)菌損害的地方或處理需要避免受霉菌或細(xì)菌侵害的地方。
本發(fā)明化合物和試劑的準(zhǔn)確給藥規(guī)程必須根據(jù)具體情況、處理性質(zhì)(例如是預(yù)防性或是治療性的)、待處理植物的種屬、當(dāng)然還有治療醫(yī)師的主張而定。
實(shí)施例11-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基氨基)]-乙基-1H-咪唑a)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基亞氨基)]-乙基-1H-咪唑使12.34克(0.048摩爾)2，4-二氯苯甲酰甲基咪唑和6.66克(0.05摩爾)肉桂胺懸浮于100毫升甲苯中，然后在回流狀態(tài)下加熱懸浮液，使用脫水器，直至不再有反應(yīng)水析出為止。在真空中脫除溶劑后，得到17.4克(理論量的98%)粘性油。
b)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基烯丙基氨基)]-乙基-1H-咪唑?qū)?7.4克(0.047摩爾)步驟a)的產(chǎn)物溶解于約400毫升甲醇中，將此溶液冷卻到0℃，將6.5克(0.17摩爾)硼氫化鈉分幾次加入，以使溫度升高不超過5℃。免除冷卻后，在20-30℃下連續(xù)攪拌此混合物2小時，蒸發(fā)掉溶劑后，將150毫升半濃的鹽酸加到凝膠狀殘余物中，以除去過剩的硼氫化鈉。然后用濃度40%的氫氧化鈉水溶液把pH值調(diào)整到13至14，用二氯甲烷抽提此堿性水溶液數(shù)次，然后把有機(jī)相水洗、干燥和蒸發(fā)。
將油性殘余物溶于丙酮中，然后加濃硝酸，于是該化合物的二硝酸鹽就結(jié)晶沉淀出來。
產(chǎn)量11.2克(理論量的49%)。
熔點(diǎn)190-192℃。
實(shí)施例21-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]-乙基-1H-1，2，4-三唑a)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)-2-亞丙烯基亞氨基)]-乙基-1H-1，2，4-三唑使9.0克(0.035摩爾)1-[2-氨基-2-(2，4-二氯苯基)]乙基-1H-1，2，4-三唑和5.83克(0.035摩爾)4-氯肉桂醛懸浮于80毫升甲苯中，然后在回流下加熱此懸浮液，使用脫水器，直至不再分離出反應(yīng)水為止。在真空中脫除溶劑之后，用甲醇通過攪拌抽提油性殘余物，隨后得到14克(理論量的98.5%)結(jié)晶產(chǎn)品。產(chǎn)品的熔點(diǎn)為144-147℃。
b)1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)烯丙基氨基)]-乙基-1H-1，2，4-三唑使11.8克(0.029摩爾)步驟a)的產(chǎn)品懸浮于500毫升甲醇中，將此懸浮液冷卻到0℃，將3.78克(0.1摩爾)硼氫化鈉分幾次加入，以使溫度升高不超過5℃。形成透明的溶液。免除冷卻后，在20-30℃下再連續(xù)攪拌此溶液約1小時，在真空中脫除溶劑后加入一半濃的鹽酸，以除去過剩的硼氫化鈉。然后用40%濃度的氫氧化鈉水溶液把pH值調(diào)整到13-14，用二氯甲烷抽提此堿性水溶液數(shù)次，然后把有機(jī)相水洗、干燥和蒸發(fā)。將油性殘余物溶解于丙酮中和加入濃硝酸，于是該化合物的二硝酸鹽就結(jié)晶沉淀出來。
產(chǎn)量10.9克(理論量的80%)。
熔點(diǎn)195-197℃。
列在表中的化合物3-27是用相應(yīng)的起始物料通過上述方法之一制得的。
實(shí)施例28可乳化濃縮物的組成活性化合物3號 10%4-丁內(nèi)酯 25%二甲苯 55%Atlox 3335-B 10%實(shí)施例29可乳化濃縮物的組成活性化合物2號 25%乙氧基化二壬基酚 20%(40摩爾環(huán)氧乙烷/摩爾壬基酚)二甲亞砜 65%用加水的方法可由上述濃縮物制取任何所需濃度的乳狀液。
實(shí)施例30可濕粉劑的組成活性化合物1號 20%高嶺土 50%Wessalon“SV” 20%Arkopon TR10%實(shí)施例31可濕粉劑的組成活性化合物2號 50%高嶺土 30%Wessalon“SV” 10%Arkopon TR10%活性化合物在混合機(jī)中直接與添加劑混合，然后通過輾壓機(jī)和粉碎機(jī)將混合物制成可濕性非常好的粉末，此粉末經(jīng)水稀釋可制成任何需要濃度的懸浮液。
以下的試驗(yàn)實(shí)施例A-H涉及到新型烯丙基氨基乙基吡咯農(nóng)業(yè)殺霉菌劑。
試驗(yàn)實(shí)施例A玻璃試管內(nèi)試驗(yàn)a)用特定試驗(yàn)霉菌的菌絲部分和(或)分生孢子芽孢的水懸浮液給冷卻培養(yǎng)基接種。用0.001-0.2%的活性化合物配合物分散液浸漬濾片(直徑5毫米)，然后放在接種的培養(yǎng)基上。用最小抑制濃度(MIC)來進(jìn)行評價。最小抑制濃度為完全阻止霉菌生長時分散液中活性化合物的濃度。
所用的標(biāo)準(zhǔn)是A Thiabendazole2-(4-噻唑基)-苯并咪唑B Propiconazole1-[2-(2，4-二氯苯基)-4-丙基)-4-丙基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基]-1H-1，2，4-三唑C Prochloraz 1-[N-丙基-N-(2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙基-氨基甲酰基]咪唑所用的培養(yǎng)基的組成如下培養(yǎng)基Ⅰ胨、生物麥芽、瓊脂培養(yǎng)基Ⅱ燕麥片提取液、瓊脂培養(yǎng)基Ⅲ胡蘿卜提取液、馬鈴薯提取液、瓊脂培養(yǎng)基Ⅳ生物麥芽、瓊脂培養(yǎng)基Ⅴ酵母提取液、葡萄糖、瓊脂培養(yǎng)基Ⅵ胨、生物麥芽、瓊脂結(jié)果最小抑制濃度 培養(yǎng)基(MIC)(ppm，美國標(biāo)準(zhǔn))1)鏈格孢標(biāo)準(zhǔn)C 10 Ⅱ化合物1 102)黑曲霉標(biāo)準(zhǔn)A 100 Ⅰ化合物1、6 25化合物5、7 503)Botryotinia fuckeliana標(biāo)準(zhǔn)A 50 Ⅰ化合物1 10化合物4、7、15 25
4)甜菜生尾孢標(biāo)準(zhǔn)C 5-10 Ⅲ化合物2、3、5、6、 119、20、27化合物1、4、15、16、 2.517化合物9、14 5化合物4 105)禾旋孢腔菌標(biāo)準(zhǔn)C 10 Ⅳ化合物19 5化合物1、2、13 106)大刀鐮孢標(biāo)準(zhǔn)A 100化合物1、3、4、5、6 257)尖鐮孢標(biāo)準(zhǔn)A 100 Ⅱ化合物1、14 50
8)燕麥鐮赤霉標(biāo)準(zhǔn)A 100 Ⅱ化合物1 109)虱狀赤霉標(biāo)準(zhǔn)A 100 Ⅱ化合物1 5010)Monographella nivalis標(biāo)準(zhǔn)A 80 Ⅱ化合物1、6、9 2511)Phaeosphaeria nodorum標(biāo)準(zhǔn)B 50 Ⅴ化合物1、4、5、16、 2.519、20化合物2、3、7、14、 516化合物6、13、15 10
12)Pseudocercosporella herpotrichoides標(biāo)準(zhǔn)A 10 Ⅱ化合物13 1013)圓核腔菌標(biāo)準(zhǔn)A 10 Ⅴ化合物3、4、5、6、 17化合物1、27 1014)蘋果黑星菌標(biāo)準(zhǔn)B 10 Ⅵ化合物1、15、17、24 2.5試驗(yàn)實(shí)施例B化合物保護(hù)黃瓜以抗白粉菌(二孢白粉菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋10天齡的黃瓜類植株。
在所噴淋的涂層干燥后，用已受感染的黃瓜植株產(chǎn)生的分生孢子的芽孢給上述植株接種。處理后的植株仍舊放在規(guī)定條件下的溫室中。
在人為感染后14天，評定二孢白粉菌的蔓延程度。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為50-100ppm的化合物1和13，完全可以阻止病的暴發(fā)。
試驗(yàn)實(shí)施例C化合物保護(hù)小麥和大麥以抗谷類霉菌(禾白粉菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥和大麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用由已受感染植株產(chǎn)生的分生孢子的芽孢給上述植株接種。處理后的植株仍然放在規(guī)定條件下的溫室中。
在人為感染后的8-10天，評定禾白粉菌的蔓延程度。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為100ppm的化合物1、13、24和25，可以完全阻止病的暴發(fā)。
試驗(yàn)實(shí)施例D化合物保護(hù)小麥以抗褐色銹菌(小麥隱匿柄銹菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用由已感染植株產(chǎn)生的夏孢子進(jìn)行接種。然后將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室中，在20℃和約95%空氣濕度下培育24小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室中，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為50-200ppm的化合物1、2、7、10和13可阻止試驗(yàn)植株受到侵襲。
試驗(yàn)實(shí)施例E化合物保護(hù)燕麥以抗花冠銹菌(禾冠柄銹菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的燕麥植物，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用來自感染植株的夏孢子進(jìn)行接種。然后將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室，在20℃和約95%空氣濕度下培育24小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室內(nèi)，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為50-200ppm的化合物1、10和13足以阻止對植物的侵染。
試驗(yàn)實(shí)施例F化合物保護(hù)小麥以抗葉干菌(Phaeosphaeria nodorum)
用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用Phaeosphaeria nodorum的夏孢子的水懸浮液進(jìn)行接種。
然后，將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室中，在20℃和95%大氣濕度下培育36-48小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室內(nèi)，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為200ppm的化合物1、6和13可完全或適當(dāng)阻止對植株的侵染。
試驗(yàn)實(shí)施例G化合物保護(hù)小麥以抗蠕蟲孢(禾旋孢腔菌)用配制好的活性化合物水稀釋液噴淋初2葉期的小麥植株，直至淋濕為止。在噴液干燥后，用禾旋孢腔菌的夏孢子的水懸浮液進(jìn)行接種。然后，將試驗(yàn)植株放在氣候調(diào)節(jié)室中，在20℃和約95%大氣濕度下培育24小時。
將試驗(yàn)植株放在規(guī)定條件下的溫室內(nèi)，直至對照植株的病完全暴發(fā)為止。
在此試驗(yàn)中，例如活性化合物濃度為200ppm的化合物1、6和17能完全或足夠阻止對植株的侵染。
試驗(yàn)實(shí)施例H化合物對酵母、霉菌和皮霉菌的抗霉菌作用將物質(zhì)溶解于二甲亞砜中，然后用無菌水稀釋，制成各種濃度(0.19-100微克/毫升)的稀釋液。分別將0.5毫升的上述稀釋液加入各液體培養(yǎng)基中。
各個菌株被保持在Sabouraud-啤酒麥芽斜面瓊脂上，并在用于試驗(yàn)之前在改良Sabouraud液體培養(yǎng)基上進(jìn)行轉(zhuǎn)種，然后收集、洗滌和組成酵母和霉菌的麥克法蘭3懸浮液及皮霉菌的麥克法蘭4-5懸浮液。
用100微升配制料(接種密度10個酵母/毫升，每毫升10個霉菌和皮霉菌)給各試管接種。液體培養(yǎng)基的pH值為6.0。接種之后，將霉菌在22℃下培育14天。
用MIC值測定化合物的抗霉活性，特別是在用肉眼檢查不能再看出明顯增長的密集期。
用1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基乙基]-1H-咪唑硝酸鹽(化合物A)作對比物質(zhì)。
結(jié) 果MIC值 (微克/毫升)化合物號 1 7 9 A- - - -須發(fā)癬菌 0.78 1.56 0.78 1.56紅色發(fā)癬菌 0.78 0.78 0.39 6.25疣狀發(fā)癬菌 0.78 1.56 0.78 6.25狗小孢霉 0.78 6.25 3.12 6.25須狀表面癬菌 0.78 0.78 0.39 1.56石膏狀小孢霉 0.78 3.12 3.12 3.12白假絲酵母 12.5 12.5 12.5 12.5熱帶假絲酵母 6.25 6.25 6.25 12.5煙曲菌 0.78 12.5 25 3.12大毛霉plus 0.78 6.25 3.12 12.5大毛霉minus 0.78 6.25 3.12 12.5分枝梨頭菌 6.25 6.25 12.5 12.權(quán)利要求
1.通式Ⅰ烯丙基氨基乙基吡咯或它們的植物生理上或藥物上允許的酸加成鹽的應(yīng)用，
式中X代表氮原子或CH基，R代表氫原子或烷基(1-5C原子)，Ar和Ar′相互獨(dú)立地代表未被或已被1個或更多個從烷基(1-3C原子)、烷氧基(1-3C原子)、硝基和鹵素中選出的取代基取代的苯基，未被或已被鹵素取代的噻吩基或表示萘基。
全文摘要
通式I新型烯丙基氨基乙基吡咯的應(yīng)用，式中X為氮原子或CH基，R為氫原子或1-5C烷基，Ar與Ar′各自為未被或已被1或更多個選自1-3C烷基、1-3C烷氧基、硝基和鹵素的取代基取代的苯基，未被或已被鹵原子取代的噻吩基或表示萘基。
文檔編號A61K31/41GK1054594SQ9110264
公開日1991年9月18日 申請日期1989年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月22日
發(fā)明者卡爾·謝爾曼茲, 杰拉爾德·塞斯奇克, 迪特瑪·科里斯, 約瑟夫·格雷夫, 格哈特·漢斯, 庫爾特·馬特斯奇拉格 申請人:哈佛斯龍-尼可美藥物股份公司