專利名稱：2-氨基吡嗪-5-甲酰胺衍生物，其制備方法及其藥用的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及2-氨基吡嗪-5-甲酰胺，其制備方法及其在醫(yī)療上的應用。
本發(fā)明該化合物如下式 其中n為0或1，R1為甲基，在此情況下R2為苯氧基(C1-C4)烷基(其中苯氧基可任意帶有1或2個選自鹵原子和甲氧基及乙氧基的取代基)或R1和R2與其連接氮原子一起形成4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基(其中苯氧基可任意帶有1或2個C1-C4烷基)或4-苯基哌嗪-1-基(其中苯基可任意帶有1或2個選自鹵原子及甲氧基和乙氧基以及C1-C4烷基的取代基)，R3為氫或甲基，R4為氫，
R5為氫或下式基團 R6為氫，叔丁氧羰基，4-氨基甲?；奏?2-基或5-氨基甲?；拎?2-基。
本發(fā)明化合物可以堿或酸加成鹽形式存在。
本發(fā)明可按以下所示方法得到式(Ⅰ)化合物。
示意圖
按照例如J.Med.Chem.(1989)，32(8)，1921-1926將R1和R2如上述的式(Ⅱ)胺或任選其鹽與式(Ⅲ)含鹵反應物反應，式(Ⅲ)中Y為鹵原子，n如上述，而R3如上述且R7為氨基保護基如三苯甲基或R3和R7與其連接氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基。
在非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中于無機堿如碳酸鉀存在下40-80℃進行該反應。
得到式(Ⅳ)二胺，然后使端部烷氨基去保護在R7為三苯甲基情況下，在脂肪醇如甲醇中0-60℃下用氣態(tài)鹽酸進行處理;在R3和R7一起形成苯二甲酰亞氨基情況下，按類似于上列文獻所述如用肼進行處理。
得到式(Ⅴ)胺，然后在非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF中于堿如碳酸鉀存在下20-40℃將其與式(Ⅵ)2-氯吡嗪-5-甲酰胺反應，從而得到式(Ⅰa)2-氨基吡嗪-5-甲酰胺衍生物，相當于式(Ⅰ)中R4和R5均為氫的化合物。
為得到式(Ⅰ)中R5如下式的化合物 可通過在酸如氣態(tài)鹽酸存在下于0-60℃與C1-C4脂肪醇反應而將式(Ⅰa)中n，R1，R2，R3如上述的酰胺轉(zhuǎn)化為式(Ⅶ)中R8為C1-C4烷基的酯，然后在脂肪醇如甲醇或正丁醇中于0-100℃下將所得酯與式(Ⅷ)中R5為氨基保護基如叔丁氧羰基的二胺反應而得到式(Ⅰb)中R5為叔丁氧羰基的化合物。
為得到式(Ⅰb)中R6為4-氨基甲?；奏?2-基或5-氨基甲?；拎?2-基的化合物，可按已知方法如在二氯甲烷中用三氟乙酸將以上得到的化合物去保護而得到式(Ⅰb)中R6為氫的化合物后在非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF中于堿如碳酸鉀存在下20-40℃將其與2-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯吡嗪-5-甲酰胺反應。
至于式(Ⅱ)胺，在苯氧基烷基胺的情況下可按類似于Bull.Soc Chem.(1959)839-849所述的方法得到;在苯氧基甲基哌啶的情況下可按J.Med.Chem.(1987)30(1)222-5和專利DE-2737630所述的方法得到。
在R3和R7一起形成苯二甲酰亞氨基時式(Ⅲ)含鹵反應物可從市場上得到，而在R3為H或CH3時，該反應物可按類似于專利申請FR-2656609所述的方法得到。
式(Ⅵ)2-氯吡嗪-5-甲酰胺可按類似于J.Het.Chem.1974，11，607-610，Agric.Biol.Chem.1982，46(8)，2169-2172，Coll.Czech.Chem.Comm.1990，50，2493-2501和Coll.Czech.Chem.Comm.1972，37，862-867所述的方法得到。
2-氯嘧啶-4-甲酰胺可按類似于專利申請FR-2656609所述的方法得到。
式(Ⅶ)一次保護二胺可按類似于Synthesis(1990)366-368所述的方法得到。
以下實施例詳述本發(fā)明一些化合物的制備方法。元素顯微分析及IR和RMN譜證實了所得化合物的結(jié)構(gòu)。括號中的化合物號與后續(xù)表中第一欄的化合物號是對應的。
實例1(化合物 N°1)2-[[3-[(2-(2-甲氧苯氧基)乙基]甲基氨基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸鹽(1∶1)1.1.N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基-N′(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺在氬氣保護下，向500毫升的三頸瓶中加入8.05克(0.0370摩爾)N-甲基-2-(2-甲氧苯氧基)乙基胺鹽酸鹽、15.5克(0.0407摩爾)N-三苯基-3-溴丙基胺、12.8克(0.0925摩爾)碳酸鉀和75毫升N，N-二甲基甲酰胺。在90℃下攪拌此混合物15.5小時。用水和冰的混合物處理此反應混合物，并用醋酸乙酯萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥此有機相并減壓濃縮。得到18.2克橙色油，用硅膠層析，以二氯甲烷/甲醇(98/2)混合物作洗脫液，將其提純。得到13.7克油，可如此用于下一步。
1.2.N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基丙烷-1，3-二胺向1升的燒瓶中加入12.9克(0.0268摩爾)N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基-N′-(三苯甲基)丙烷-1，3-二胺和250毫升甲醇。在冰水混合物冷卻下通入氣態(tài)鹽酸15分鐘。讓此混合物恢復至常溫，然后在回流溫度下保持7.5小時。將此混合物濃縮至干，用乙醇處理殘渣，再重新濃縮。再用水提取殘渣，將混合物堿化，再用稀鹽酸提取浮出的油，并用乙醚萃取。然后用NaOH處理酸性水相，直至pH呈堿性，再用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。得到5.6克黃色油狀物，可如此用于下一步。
1.3.2-[[3-[[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]甲基氨基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸鹽在氬氣保護下，向250毫升燒瓶中加入5.0克(0.021摩爾)N-[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]-N-甲基丙烷-1，3-二胺、3.3克(0.021摩爾)2-氯吡嗪-5-甲酰胺、100毫升乙腈和幾粒碘化鈉晶體。加入2.9克(0.021摩爾)碳酸鉀，并將該混合物在回流溫度加熱30小時。
冷卻至室溫，過濾收集沉淀，用硅膠柱層析將其提純，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇混合液作洗脫液。
在乙腈中將得到的固體重結(jié)晶，得到2.82克(0.00785摩爾)堿。
由2.82克溶于50毫升甲醇中的堿，加入0.91克(0.00785摩爾)富馬酸在50毫升甲醇中的溶液，制備富馬酸鹽。減壓濃縮此溶液，在乙醇中重結(jié)晶。得到3.32克白色固體。
熔點161-163℃。
實例2(化合物 N°3)2-[[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)2.1.2-[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在113毫升N，N-二甲基甲酰胺中讓11.35克(0.04摩爾)4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶鹽酸鹽、10.72克(0.04摩爾)2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮和13.8克(0.1摩爾)碳酸鉀進行反應。在100℃下攪拌此混合物3小時。將其倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取此溶液并用水洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并減壓濃縮。得到的產(chǎn)品可如此用于下一步。
2.2.4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-丙胺將17.35克(0.04摩爾)2-[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在340毫升乙醇中與3.9毫升(0.08摩爾)水合肼反應。在回流溫度下將該混合物加熱3小時。過濾并用少量乙醇洗滌固體，濃縮濾液并用乙醚提取。再過濾除去不溶物，并重新濃縮濾液。在燒瓶中合并不溶物，加入25毫升濃鹽酸和75毫升水。在攪拌下回流2小時。冷卻并過濾除去不溶物，用水洗滌，用濃氨水堿化并用乙醚萃取3次，用硫酸鈉干燥有機相，過濾并減壓濃縮。得到的化合物可如此用于下一步。
2.3.2-[[3-[4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)在100毫升乙腈中，讓7.45克(0.0245摩爾)4-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基]哌啶-1-丙胺、3.86克(0.0246摩爾)2-氯哌嗪-5-甲酰胺和3.38克(0.0245摩爾)碳酸鉀進行反應。在回流溫度下加熱此混合物28小時，然后冷卻至常溫，并減壓蒸發(fā)溶劑。
用硅膠柱層析，以100/0～80/20的二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫劑，提純得到固體，在醋酸乙酯中重結(jié)晶該固體而得到1.07克(0.0025摩爾)堿。
由1.07克堿在20毫升2-丙醇中溶液加入25毫升0.1N鹽酸在2-丙醇中的溶液制備鹽酸鹽。然后減壓蒸發(fā)溶劑。在2-丙醇中重結(jié)晶殘渣，最后得到0.7克白色固體。
熔點218-220℃。
實例3(化合物 N°5)2-[[2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)-丁-2-烯二酸鹽(1∶1)3.1.2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-N-(三苯甲基)乙胺在裝有冷卻裝置并置于氮氣下的500毫升燒瓶中加入10克(0.273摩爾)2-溴-N-(三苯甲基)乙胺、200毫升乙腈、5.15克(0.0273摩爾)1-(2-甲氧苯基)哌嗪、5.6克無水碳酸鉀、幾粒碘化鈉和1毫升二甲基甲酰胺?；亓骷訜嵩摶旌衔?5小時，蒸發(fā)溶劑，加入水和二氯甲烷，分離有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。得到粘性油狀物，然后用硅膠柱層析，以醋酸乙酯和二氯甲烷的混合物為洗脫液，進行提純。分離出9.24克產(chǎn)品，可如此用于下一步。
3.2.2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙胺三鹽酸鹽在400毫升甲醇中溶解9.24克2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-N-(三苯甲基)乙胺，在均化之后向此溶液中通入鹽酸氣流10分鐘。收集沉淀，用甲醇洗滌，并真空干燥。得到5.33克白色固體。
3.3.2-[[2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)-丁-2-烯二酸鹽在裝有冷卻裝置并置于氮氣下的500毫升燒瓶中加入5.7克(0.0242摩爾)2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙胺、3.82克(0.0242摩爾)2-氯吡嗪-5-甲酰胺、200毫升乙腈和3.35克(0.0242摩爾)碳酸鈉?；亓骷訜岽嘶旌衔?2小時，讓其冷卻并減壓蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱層析，以100/0～85/15的二氯甲烷/甲醇混合物為洗脫劑，將殘渣進行提純。在醋酸乙酯中重結(jié)晶所得固體。得到0.96克(0.0027摩爾)堿。由0.96克堿在50毫升甲醇中的溶液和0.31克(0.0027摩爾)富馬酸在50毫升甲醇中的溶液制備富馬酸鹽。減壓濃縮此混合物，并結(jié)晶產(chǎn)物。得到0.97克白色固體。
熔點220～222℃。
實例4(化合物 N°12)2-[[3-[4-(2-環(huán)丙基苯基)哌嗪-1-基]丙基]甲基氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸鹽(1∶1)4.1.3-[4-(2-環(huán)丙苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基丙胺三鹽酸鹽在裝有冷卻裝置并置于氮氣下的500毫升燒瓶中加入9.0克(0.0444摩爾)1-(2-環(huán)丙苯基)哌嗪、200毫升二甲基甲酰胺、17.5克(0.444摩爾)3-溴-N-甲基-N-(三苯甲基)丙胺和9克碳酸鉀，將該混合物6小時內(nèi)90℃下加熱三次。減壓蒸發(fā)溶劑，用水和二氯甲烷提取，分離出有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。得到4.17克呈油狀的3-[4-(2-環(huán)丙苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基-N-(三苯甲基)丙胺，將其溶于200毫升甲醇中，向溶液中通氣體鹽酸10分鐘，濃縮此混合物，再放置兩天，過濾分離沉淀。得到2.94克化合物。
4.2.2-[[3-[4-(2-環(huán)丙苯基)哌嗪-1-基]丙基]甲基氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸鹽(1∶1)在裝有冷卻裝置并置于氮氣下的500毫升燒瓶中加入3.77克(0.0138摩爾)3-[4-(2-環(huán)丙苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基丙胺、2.17克(0.0138摩爾)2-氯吡嗪-5-甲酰胺、1.9克(0.0138摩爾)碳酸鉀和100毫升乙腈，回流加熱此混合物18小時，讓其冷卻、減壓蒸發(fā)溶劑，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇混合物為洗脫液用硅膠柱層析對殘渣進行提純。在醋酸乙酯中將得到的固體重結(jié)晶，得到2.37克(0.006摩爾)堿。由2.37克堿在50毫升甲醇中的溶液和0.7克(0.006摩爾)的富馬酸在50毫升甲醇中的溶液制備富馬酸鹽。減壓濃縮該混合物，并讓產(chǎn)品結(jié)晶。得到1.7克白色固體。
熔點184～186℃。
實例5(化合物 N°10)2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸鹽(1∶1)5.1.2-[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在500毫升燒瓶中加入17.16克(0.05236摩爾)1-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪(E)丁-2-烯二酸鹽(1∶1)、14.04克(0.05236摩爾)2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮、7.24克(0.05236摩爾)碳酸鉀在150毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液，將混合物在90℃加熱4小時。
將反應混合物倒入300毫升水中，并用醋酸乙酯萃取(2×150毫升)。用水洗滌有機相(3×150毫升)，然后用硫酸鈉干燥，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑。在乙醚中重結(jié)晶粗殘渣，得到14.7克固體。
5.2.3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙胺在1升燒瓶中加入19.7克(0.05105摩爾)2-[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在300毫升乙醇中的溶液，然后加入5.11克(0.1021摩爾)水合肼，在回流溫度下加熱4小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，然后向粗殘渣中加入100毫升水和17毫升濃鹽酸，并再于溶劑回流溫度加熱3小時。
過濾分離不溶物，用30%的NaOH溶液使濾液堿化，然后用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，過濾然后減壓蒸發(fā)溶劑，得到13.76克油狀物，可如此用于下一步。
5.3. 2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺(E)丁-2-烯二酸鹽(1∶1)在500毫升燒瓶中加入13.67克(0.04817摩爾)3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙胺、8.65克(0.062摩爾)碳酸鉀和7.59克(0.04817摩爾)2-氯吡嗪-5-甲酰胺在200毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液，在常溫下攪拌該混合物48小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，在醋酸乙酯中重結(jié)晶提純該殘渣，得到12.6克堿。
由1.58克(0.0039摩爾)堿在50毫升乙醇中的溶液和0.47克(0.0039摩爾)富馬酸在50毫升乙醇中的溶液制備富馬酸鹽。濃縮該混合物，在甲醇/乙醇混合物中重結(jié)晶該產(chǎn)品。最后得到1.08克(0.00207摩爾)白色固體。
熔點219-223℃(分解)。
實例6(化合物 N°13)[2-[[[2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯6.1. 2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-羧酸甲酯在1升燒瓶中加入9.7克(0.024摩爾)2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺在400毫升甲醇中的溶液，然后通入鹽酸氣流幾分鐘，在甲醇回流溫度下加熱5小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，在殘渣中加入200毫升二氯甲烷，并冷卻到0℃，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化該混合物，傾析并用硫酸鈉干燥有機相，過濾后減壓蒸發(fā)溶劑。
在用硅膠柱層析，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇的混合物作洗脫液，在環(huán)已烷中重結(jié)晶，分離出8.47克(0.020摩爾)化合物。
熔點120～122℃。
6.2. 2-[[[2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在0.5升燒瓶中加入溶于10毫升2-丙醇中的4克(0.0095摩爾)2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-羧酸甲酯和3.05克(0.02摩爾)(2-氨基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，將該混合物回流加熱2天。
減壓蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱層析，以100/0～90/10的二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫劑，進行提純，得到黃色油狀物，在乙醚中研磨結(jié)晶。最后分離出1.5克(0.00274摩爾)化合物。
熔點159-161℃。
實例7(化合物 N°14)N-(2-氨乙基)-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺在0.25升燒瓶中加入溶于10毫升水的2克(0.00365摩爾)[2-[[[2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-基]羰基]氨基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，并滴加10毫升濃鹽酸。用冰/鹽/水混合物將此混合物冷卻至0℃，分批加入30%氫氧化鈉水溶液至堿性pH。用二氯甲烷萃取，并用硫酸鈉干燥有機相，過濾并減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.32克(0.00295摩爾)無定形固體。
熔點45～55℃。
實例8(化合物 N°15)N-[2-[[4-氨基羰基)嘧啶-2-基]氨基]乙基]-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺在0.25升燒瓶中加入1.32克(0.00295摩爾)N-(2-氨乙基)-2-[[3-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基]吡嗪-5-甲酰胺、0.5克(0.00317摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺、0.6克(0.00434摩爾)的碳酸鉀在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在40℃加熱40小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，以98/2～80/20的二氯甲烷/甲醇混合物作洗脫劑將粗殘渣用硅膠柱層析純化。在乙腈中進行重結(jié)晶后得到0.99克(0.00174摩爾)化合物。
熔點197～199℃。
下表說明一些本發(fā)明化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。



對本發(fā)明的化合物在下部泌尿器官對于α1-腎上腺素能受體的拮抗活性方面進行了研究。
在分離的兔尿道進行了體外活性研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249-254中的方法制備成年雄兔的尿道環(huán)，然后在用去甲腎上腺素敏化后，在無或有所研究的化合物存在下確定對脫羥腎上腺素的濃度應答曲線。
通過計算pA2來評價每種化合物的α1-腎上腺素能拮抗能力，當拮抗劑存在時，要將興奮劑濃度增加一倍才能得到與拮抗劑不存在時相同的效果，在這樣條件下拮抗劑的摩爾濃度反對數(shù)就是pA2。
這些化合物的pA2為7～10。
通過對麻醉的貓的下腹部神經(jīng)交感纖維進行刺激所產(chǎn)生的尿道張力過強的效果來研究本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性。
用戊巴比妥鈉麻醉成年公貓，并按照Theobald在J.Auton Pharmac.，(1983)，3，235-239中所述方法準備，以便通過刺激下腹部神經(jīng)交感纖維達到尿道張力過強。在通過靜脈注入所研究的化合物(其累積劑量為1～1000微克/千克)之前和以后注意觀察下腹部神經(jīng)受電刺激而造成尿道的收縮應答。
通過計算DI50，即能抑制50%的尿道張力過強的劑量，來評價每種化合物對α1-腎上腺素能拮抗能力。
本發(fā)明化合物的DI50為0.001～1毫克/千克。
試驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在體外對受到α1-腎上腺素能興奮劑脫羥(腎上腺素)刺激的下部泌尿器官(尿道)的平滑肌顯示α1-腎上腺素能受體的拮抗活性。在體內(nèi)，這些化合物可抑制交感神經(jīng)刺激造成的尿道張力過強。
因此，本發(fā)明化合物可用來治療造成下部泌尿器官α-腎上腺素能系統(tǒng)活動過強的各種疾病和不適，特別是用于治療前列腺輕度肥大造成的排尿麻煩如排尿因難和尿頻。
實際上，輔以賦形劑，這些藥品可提供各種適于腸道給藥或非腸道給藥的劑型比如糖丸、片劑、膠囊、微膠囊、口服或注射溶液或懸浮液、栓劑，每日允許劑量為0.1～500毫克活性物。
權(quán)利要求
1.堿或酸加成鹽形式的式(Ⅰ)化合物 其中n為0或1，R1為甲基，在此情況下R2為苯氧基(C1-C4)烷基(其中苯氧基可任意帶有1或2個選自鹵原子和甲氧基及乙氧基的取代基)或R1和R2與其連接氮原子一起形成4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基(其中苯氧基可任意帶有1或2個C1-C4烷基)或4-苯基哌嗪-1-基(其中苯基可任意帶有1或2個選自鹵原子及甲氧基和乙氧基以及C1-C4烷基的取代基)，R3為氫或甲基，R4為氫，R5為氫或下式基團 R6為氫，叔丁氧羰基，4-氨基甲酰基嘧啶-2#-基或5-氨基甲?；拎?2-基。
2.如權(quán)利要求1所述化合物制備方法，其特征在于將式(Ⅱ)胺或任選其鹽 (其中R1和R2如上述)與式(Ⅲ)含鹵反應物反應 (其中Y為鹵原子，n如權(quán)利要求1所述，而R3如權(quán)利要求1所述且R7為三苯甲基或R3和R7與其連接氮原子一起形成苯二甲酰亞氨基)，該反應在非質(zhì)子傳遞溶劑中無機堿存在下于40-80℃進行，得到(Ⅳ)二胺 然后讓端部烷氨基去保護在R7為三苯甲基情況下在脂肪醇中0℃-60℃下用氣態(tài)鹽酸處理;在R3和R7一起形成苯二甲酰亞氨基情況下用肼處理，得到式(Ⅴ)胺 然后在非質(zhì)子傳遞溶劑中堿存在下于20-40℃將其與2-氯吡嗪-5-甲酰胺反應，得到式(Ⅰa)2-氨基吡嗪-5-甲酰胺衍生物 這相當于式(Ⅰ)中R4和R5均為氫的化合物，為制成式(Ⅰ)中R5為下式基團的化合物 通過在酸存在下于0-60℃與C1-C4脂肪醇的反應而將式(Ⅰa)酰胺轉(zhuǎn)化為式(Ⅶ)酯 然后在脂肪醇中0-100℃將該酯與式(Ⅷ)二胺反應 (其中R5為叔丁氧羰基)，得到式(Ⅰb)化合物 其中R5為叔丁氧羰基，為制成式(Ⅰb)中R5為4-氨基甲?；奏?2-基或5-氨基甲酰基吡嗪-2-基的化合物，在二氯甲烷中用三氟乙酸使上述化合物去保護而得到式(Ⅰb)中R5為氫的化合物后在非質(zhì)子傳遞溶劑中堿存在下于20-40℃將該化合物與2-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯吡嗪-5-甲酰胺反應。
3.藥劑，其特征在于其中包括如權(quán)利要求1所述的化合物。
4.藥物組合物，其特征在于其中包括如權(quán)利要求1所述的化合物及賦形劑。
5.式(Ⅶ)化合物 其中n，R1，R2和R3如權(quán)利要求1所述且R8為C1-C4烷基，該化合物作為如權(quán)利要求2所述方法的中間體。
全文摘要
式(I)化合物可藥用，式中n為0或1，R
文檔編號A61P13/08GK1104637SQ9410554
公開日1995年7月5日 申請日期1994年5月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月17日
發(fā)明者P·喬治, B·馬拉布特, J·弗洛伊桑特 申請人:合成實驗室公司