專利名稱：普魯泊福(2,6－二異丙基苯酚)和2,5－二－氧－甲基－1,4;3,6－雙脫水－d－葡萄糖醇 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型藥物組合物，為了產(chǎn)生全身麻醉它可對哺乳動物胃腸外給藥，具體涉及2，6-二異丙基苯酚的一種澄明、穩(wěn)定、可注射的藥物制劑。
類似于大多數(shù)的注射用麻醉劑，2，6-二異丙基苯酚具有親脂特征。這意味著良好的脂溶性，它對于能夠通過血腦屏障的麻醉劑是必需的。不幸地，該化合物的親脂特征導致它在水中不溶和不可混和，從而使得要制備一種靜脈注射液非常困難。盡管2，6-二異丙基苯酚在如四氫呋喃的有機溶劑中能夠良好溶解，然而，這樣的溶劑不能被考慮用于制備藥物。
過去，人們進行了制備可溶解的注射液的努力。一種包含2，6-二異丙基苯酚和表面活性劑Cremophor EL(聚氧化乙烯蓖麻油衍生物的商標)的制劑看起來是可接受的，但是后來報道有過敏反應(yīng)(Laxenare MC等人，Lancet 1988 ii.739-740)。
目前商業(yè)上可得到的2，6-二異丙基苯酚制劑是白色、水包豆油乳劑劑型，它通過卵磷脂(Diprivan)穩(wěn)定。美國專利No.4056635、4452817和4798846描述了2，6-二異丙基苯酚無菌藥物組合物和它們在誘導麻醉上的用途。
人們進行了進一步的制備更好的制劑的努力，但是這一切是基于乳劑類型的基礎(chǔ)上進行了。這樣美國專利No.5714520描述了含有乙二胺四乙酸鹽以抑制微生物生長的組合物。它具有優(yōu)于當前市售產(chǎn)品的優(yōu)點，但是它也是以卵磷酯作為穩(wěn)定劑的水包豆油型乳劑。美國專利No.5637625公開了一種磷酯包衣的微滴制劑，它防止脂肪超過負荷并顯示殺菌作用。PCT專利申請No.WO 98/53805描述了一種含膽汁酸和卵磷酯的2，6-二異丙基苯酚的澄明的注射劑。
這些乳劑制劑具有優(yōu)于當前市售制劑的優(yōu)點，盡管如此，由乳劑劑型和其剩余的成分產(chǎn)生了一些問題。這些成分是需要嚴格質(zhì)量控制和檢測的天然產(chǎn)品(豆油，卵磷酯)。作為營養(yǎng)物，它們對于微生物的生長是良好的源泉，所以需要嚴格控制無菌生產(chǎn)和填充。檢查乳劑的粒度和保持同質(zhì)的產(chǎn)品，需要復(fù)雜的制造技術(shù)。在一些情況下，經(jīng)受長時期鎮(zhèn)靜之后，觀察到由病人脂肪負荷過多引起的高血脂。
因此，仍然需要一種穩(wěn)定、劑量靈活的麻醉溶液，它便于過濾、滅菌并無源于乳劑制劑和其成分性質(zhì)的限制。
得到的溶液是澄明、清澈并可方便地以取決于病人需要的靈活劑量靜脈給藥。該制劑穩(wěn)定、安全和如當前市售制劑一樣有效。
優(yōu)選地，通過在所述的異山梨醇型溶劑和水的混合物中溶解2，6-二異丙基苯酚來制備該制劑。
向該制劑加入如α-生育酚及其衍生物的抗氧劑，增強了溶液的穩(wěn)定性。制備的溶液的pH可以通過加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)至中性。pH也可以在約5.0和8.5之間的水平緩沖。
本發(fā)明也涉及到一種制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包括2，6-二異丙基苯酚和通式(I)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氫原子或者含有1-3碳原子的低級烷基或醋酸基，以及選擇性地包括水和/或一種或多種抗氧劑，該方法包括將2，6-二異丙基苯酚和選擇性的一種或多種抗氧劑加入如以上通式(I)定義的化合物，如果需要的話，就調(diào)節(jié)所得到的溶液的pH。
本發(fā)明進一步涉及到藥物組合物在哺乳動物中麻醉的誘導和保持以及鎮(zhèn)靜的用途，這種藥物組合物包括2，6-二異丙基苯酚和通式(I)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氫原子或者含有1-3碳原子的低級烷基或醋酸基，以及選擇性地包括水和/或一種或多種抗氧劑。
通式(I)的化合物優(yōu)選2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇。發(fā)明詳述在麻醉劑組合物中通式(I)的化合物被用作2，6-二異丙基苯酚的優(yōu)良和適當?shù)娜軇?。已發(fā)現(xiàn)2，6-二異丙基苯酚在通式(I)的化合物中的溶解度非常令人滿意。它可允許制備各種濃度的產(chǎn)品，即各種濃度的注射液。從而注射液可以以適當?shù)臐舛攘⒓词褂茫瑹o需任何進一步的稀釋，這使得醫(yī)師的工作更容易。我們已經(jīng)制備了最常用的濃度的制劑，即5、10、50和100mg/ml?？梢苑浅Ｈ菀椎刂苽淙魏畏N類的濃度的注射液。
我們已經(jīng)進行了進一步的實驗以確定按照本發(fā)明的制劑是否能以水稀釋。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在水和異山梨醇型溶劑的混合物中溶解2，6-二異丙基苯酚制備的制劑，與僅采用異山梨醇型溶劑作為溶劑的制劑一樣，是穩(wěn)定、澄明和均質(zhì)的。該實驗顯示，以水稀釋通式(I)的化合物直至按總組合物體積計水含量為20％時，對于原始制劑的性質(zhì)無任何影響。
實驗室中已經(jīng)研究了按照本發(fā)明的制劑對小鼠、狗和豬的效力。該研究顯示按照本發(fā)明的制劑是一種有效的麻醉誘導劑，內(nèi)服幾乎無副作用。
比較當前市售乳劑制劑和按照本發(fā)明的制劑的麻醉持續(xù)時間。在瑞士小鼠上進行實驗，發(fā)現(xiàn)采用按照本發(fā)明的制劑的麻醉持續(xù)時間，比當前市售的乳劑制劑的麻醉持續(xù)時間長。在實驗之后觀察小鼠96小時，對它們無可見的副作用。實驗結(jié)果如下表1所示。
表1作用失效的對比研究
在已經(jīng)觀察了開始誘導的麻醉作用的效力之后，進行進一步的研究。以當前市售的乳劑制劑和按照本發(fā)明制劑的注射劑，按照2mg/kg劑量，處理三只一三只小獵狗。在注射之前和之后，測量動物的血壓、呼吸、脈搏和體溫。測量開始給藥之后的誘導和恢復(fù)的時間。研究下列參數(shù)麻醉時的瞳孔放大、鎮(zhèn)靜、捏反射、peddle反射。
可觀察到與當前市售的乳劑制劑相比，按照本發(fā)明制劑的開始作用是可比較的，并且該藥的作用略好。在注射之前和之后，麻醉期間生理參數(shù)保持不變。當與開始的研究相比，血液曲線也顯示無變化。
實驗之后超過72小時的時期，觀察這些狗，以檢查麻醉的任何副作用。觀察揭示無副/異常作用或行為。表2-A和表2-B顯示了實驗結(jié)果。
表2-A狗的麻醉的誘導實驗乳劑制劑(市售的2，6-二異丙基苯酚組合物)，劑量2mg/kg wt.
表2-B按照本發(fā)明的澄明制劑的狗的麻醉的誘導實驗劑量2mg/kg wt.
進行了研究關(guān)于雄性歐洲豬的麻醉活性和麻醉保持的實驗。這些實驗顯示按照本發(fā)明的制劑，對于麻醉的誘導、保持和復(fù)原顯示出類似的活性。與當前市售的制劑相比，沒有無不希望看到的副反應(yīng)出現(xiàn)。
重復(fù)注射按照本發(fā)明的制劑，當靜脈給予豬時，并不產(chǎn)生任何過敏反應(yīng)。未觀察到支氣管痙攣、心動過速、呼吸窘迫或者心搏停止。麻醉的復(fù)原平穩(wěn)，無刺激性反應(yīng)。
在注射之前、期間和之后監(jiān)測血液曲線。結(jié)果顯示在兩種組合物的情況下，未發(fā)現(xiàn)明顯的變化。
麻醉之后72小時觀察豬，未觀測到過敏反應(yīng)和異常癥狀。
實驗結(jié)果如下表3和表4所示。
表3按照本發(fā)明的澄明制劑對豬(n-6)的相對麻醉活性單劑量研究
表4
按照本發(fā)明的制劑是穩(wěn)定的。在對按照本發(fā)明的澄明制劑樣品的穩(wěn)定性研究中，試驗了含和不含pH調(diào)節(jié)劑以及加入和不加入抗氧劑的情況。以0.1M氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑，填充并密封入安瓿小瓶中。采用的抗氧劑是α-生育酚(維生素E)。于室溫在通常貯藏條件下進行該研究。在同樣條件下檢查市售乳劑的穩(wěn)定性。2，6-二異丙基苯酚含量通過Isocratic，GBC制造的HPLC設(shè)備(C18柱，270nm，20μl注射體積)。實驗結(jié)果如下表5-A和5-B所示。
表5-A
RH＝相對濕度表5-B
RH＝相對濕度實施例1將2.8mmol的2，6-二異丙基苯酚攪拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。電位滴定測量pH為5.3，不需要調(diào)節(jié)。無菌過濾該溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封蓋。
實施例2將2.8mmol的2，6-二異丙基苯酚攪拌加至80ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。通過0.1M的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7。以2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇稀釋溶液至100ml并無菌過濾，填充入容器然后封蓋。
實施例3將2.8mmol的2，6-二異丙基苯酚和0.116mmol(以w/v計0.05％)的α-生育酚攪拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。電位滴定測量pH為5.35，不需要調(diào)節(jié)。無菌過濾該溶液，然后填充入小瓶/安瓿并封蓋。
實施例4將2.8mmol的2，6-二異丙基苯酚和0.232mmol(以w/v計0.1％)的α-生育酚攪拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。電位滴定測量pH為5.4，不需要調(diào)節(jié)。無菌過濾該溶液，然后填充入小瓶/安瓿并封蓋。
實施例5將2.8mmol的2，6-二異丙基苯酚和0.116mmol(以w/v計0.05％)的α-生育酚攪拌加至80ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。通過0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7。以2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇稀釋溶液至100ml并無菌過濾，填充入容器然后封蓋。
實施例6將2.8mmol的2，6-二異丙基苯酚和0.232mmol(以w/v計0.1％)的α-生育酚攪拌加至80ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。通過0.1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7。以2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇稀釋溶液至100ml并無菌過濾，填充入容器然后封蓋。
實施例7將5.61mmol的2，6-二異丙基苯酚攪拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。電位滴定測量pH為5.3，不需要調(diào)節(jié)。無菌過濾該溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封蓋。
實施例8將28.04mmol的2，6-二異丙基苯酚攪拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。電位滴定測量pH為5.3，不需要調(diào)節(jié)。無菌過濾該溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封蓋。
實施例9將56.09mmol的2，6-二異丙基苯酚攪拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將該溶液進一步攪拌15分鐘。電位滴定測量pH為5.3，不需要調(diào)節(jié)。無菌過濾該溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封蓋。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括2，6-二異丙基苯酚和通式(I)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氫原子或者含有1-3碳原子的低級烷基或醋酸基，以及選擇性地包括水和/或一種或多種抗氧劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述的通式(I)的化合物是2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的組合物，其中組合物中2，6-二異丙基苯酚的濃度是1-500mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的組合物，其中按所述組合物的體積計的水含量小于20％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3的組合物，其中所述的抗氧劑或抗氧劑類選自由α-生育酚及其衍生物組成的群組。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3的組合物，它在pH大約為5.0和大約8.5之間緩沖。
7.一種含有如權(quán)利要求1至6的無菌藥物組合物的封蓋密封的無菌安瓿或者小瓶或者瓶子。
8.一種制備藥物組合物的方法，該組合物包括2，6-二異丙基苯酚和通式(I)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氫原子或含有1-3碳原子的低級烷基或醋酸基，以及選擇性地包括水和/或一種或多種抗氧劑，該方法包括將2，6-二異丙基苯酚和選擇性地一種或多種抗氧劑加至如上所述的通式(I)的化合物中，如果需要，就調(diào)節(jié)所得溶液的pH。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的通式(I)的化合物是2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇。
10.一種藥物組合物在哺乳動物麻醉的誘導和保持以及鎮(zhèn)靜上的用途，該組合物包括2，6-二異丙基苯酚和通式(I)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氫原子或者含有1-3碳原子的低級烷基或醋酸基，以及選擇性包括水和/或一種或多種抗氧劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物的用途，其中所述的通式(I)的化合物是2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-雙脫水-D-葡萄糖醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種新型的藥物組合物,為了產(chǎn)生全身麻醉它可對哺乳動物胃腸外給藥,具體涉及2,6－二異丙基苯酚的一種澄明、穩(wěn)定、可注射的藥物制劑。該制劑包括2,6－二異丙基苯酚和通式(Ⅰ)的化合物,其中R
文檔編號A61K47/26GK1334725SQ99816252
公開日2002年2月6日 申請日期1999年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月28日
發(fā)明者迪內(nèi)?！ど械倮瓲枴づ撂貭? 沙?？咸亍て绽歼_斯·庫蘭寧 申請人:迪內(nèi)?！ど械倮瓲枴づ撂貭? 沙?？咸亍て绽歼_斯·庫蘭寧