專利名稱：用于神經(jīng)退行性疾病的治療的選擇性五羥色胺2a/2c受體反向激動(dòng)劑的制作方法
用于神經(jīng)退行性疾病的治療的選擇性五羥色胺2A/2C受體反向激動(dòng)劑
本申請(qǐng)是于2004年1月5日提交的題為“用于神經(jīng)退行性疾病的治療的選擇性五 羥色胺2A/2C受體反向激動(dòng)劑”的中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?00480004479. 0的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及N- (1-甲基哌啶-4-基)-N- (4-氟苯基甲基)-N’- (4_ (2_甲基丙基氧) 苯基甲基)脲及相關(guān)的五羥色胺2A/2C受體反向激動(dòng)劑用于治療多種人的神經(jīng)退行性疾病 的治療性用途，該疾病包括帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、Lewy Body(向心性圓形小體)癡 呆癥及阿耳茨海默氏病。特別是，這些藥劑改善帕金森氏病和亨廷頓氏舞蹈病的運(yùn)動(dòng)功能。 特別是，N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’ 44-(2-甲基丙基氧)苯基甲基) 脲和相關(guān)的化合物能夠用于控制所有這些疾病狀態(tài)中出現(xiàn)的行為和神經(jīng)精神表現(xiàn)。本發(fā)明 還公開(kāi)了包括N-(l-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟苯基甲基)-N’-(2-甲基丙基氧)苯基 甲基)脲與現(xiàn)有的治療藥劑組合的藥物組合物。
發(fā)明背景
神經(jīng)退行性病癥(ND)是一類具有共同病理生理學(xué)特征、并在一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)選 擇性神經(jīng)群的進(jìn)行性退行性改變的人類相關(guān)性疾病。這些神經(jīng)退行性疾病包括但不限于 阿耳茨海默氏病及相關(guān)的癡呆癥、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、Lewy Body病和相關(guān)的運(yùn) 動(dòng)障礙、以及脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Friedrich' s Ataxia)和相關(guān)的脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) (SpinocerebellarAtaxia' S)。這些病癥中每一種都具有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)包括發(fā)病年齡、 病程進(jìn)展時(shí)間、神經(jīng)學(xué)信號(hào)和癥狀、神經(jīng)精神癥狀、并對(duì)已知的治療藥劑敏感。此外，這些疾 病中每一種的病理生理學(xué)基礎(chǔ)均是由對(duì)于每種疾病唯一的遺傳機(jī)制所引起的。
雖然在闡述誘使這些不同病癥發(fā)生的遺傳原因方面有明顯的進(jìn)展，但對(duì)引起所有 這些病癥共有的選擇性神經(jīng)退行性改變的生化機(jī)制知之甚少。此外，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于最 常見(jiàn)的這些疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病能夠引起這些疾病的罕見(jiàn)的家族形式 的遺傳因子，但是對(duì)絕大多數(shù)孤立病例的病理生理學(xué)基礎(chǔ)仍然不清楚。因此，目前沒(méi)有能夠 直接改善疾病進(jìn)程的特異治療性藥劑。作為替代，臨床醫(yī)生利用多種現(xiàn)有的藥劑來(lái)緩解這 些病癥的特征性的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和神經(jīng)精神表現(xiàn)的癥狀。這些現(xiàn)有的藥劑都不是為對(duì)ND患者 進(jìn)行特異治療而設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的。
在ND的多種特征性神經(jīng)學(xué)癥狀中，運(yùn)動(dòng)功能異常、包括運(yùn)動(dòng)徐緩、運(yùn)動(dòng)障礙和舞 蹈病，以及包括精神病在內(nèi)的神經(jīng)精神癥狀、諸如焦慮和抑郁的情感癥狀的出現(xiàn)，對(duì)患者的 功能狀態(tài)和生活質(zhì)量具有共同的和嚴(yán)重的影響。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)治療藥劑，包括抗精神 病藥和抗抑郁癥藥物，雖然證明有效，但在這些患者中卻不能耐受。此外，對(duì)于帕金森氏病 可利用的治療劑，包括L-多巴和多巴胺激動(dòng)劑，雖然通常有效，但會(huì)引起目前通過(guò)藥物療 法難以處理的嚴(yán)重的治療限制性副作用
多種與疾病和藥物同時(shí)相關(guān)的因素是限制這些藥劑的耐受性的首要原因。首先， 患有神經(jīng)退行性疾病的患者對(duì)大多數(shù)治療藥劑特別敏感，所述藥劑設(shè)計(jì)為跨越血腦屏障并 與神經(jīng)靶標(biāo)相互作用，從而對(duì)不利的運(yùn)動(dòng)或神經(jīng)精神癥狀表現(xiàn)出效果。例如，非典型性抗精 神病藥物通常在健康志愿者或患有如精神分裂癥的初級(jí)精神病且腦狀態(tài)不具有神經(jīng)退行性改變特征的患者中是耐受的。相反，當(dāng)對(duì)患有帕金森氏病或亨廷頓氏舞蹈病的患者給予 這些藥物時(shí)，他們?cè)谶\(yùn)動(dòng)功能上表現(xiàn)出嚴(yán)重的治療限制性副作用、引起嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜作用，并 會(huì)惡化認(rèn)知功能。ND的神經(jīng)元缺失(neuronal loss)特征的直接作用和其繼發(fā)的適應(yīng)性改 變均可在ND病人中產(chǎn)生表現(xiàn)此過(guò)渡敏感性的神經(jīng)化學(xué)和/或神經(jīng)生理狀態(tài)。
其次，這些藥物作用的已知機(jī)制，包括多巴胺受體拮抗作用，在一些繼發(fā)于不同神 經(jīng)元系統(tǒng)的特異改變的患者群體中是不耐受的。例如，帕金森氏病患者的上行多巴胺神經(jīng) 元系統(tǒng)具有相對(duì)選擇性的退行性改變，結(jié)果是該系統(tǒng)在中樞多巴胺神經(jīng)傳遞中存在缺陷。 因此，對(duì)通過(guò)阻斷多巴胺受體進(jìn)一步減弱多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物不耐受并不奇怪。
最后，幾乎所有現(xiàn)在已知的治療藥劑在其作用機(jī)制中缺乏特異性。抗精神病藥物 和抗抑郁藥與包括宿主細(xì)胞表面受體、離子通道和再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)劑在內(nèi)的關(guān)鍵神經(jīng)元蛋白有 多種藥理學(xué)相關(guān)作用。已知這種藥物作用靶標(biāo)特異性的缺乏在非ND患者群體中表現(xiàn)出多 種副作用，其在質(zhì)量和數(shù)量方面在ND患者中更為惡化。
這些觀察資料表明，開(kāi)發(fā)新的治療藥劑是非常必要的，這些藥劑特異設(shè)計(jì)為不僅 對(duì)這些特定的使患者功能喪失的癥狀有效，而且還在這些特異患者群中具有耐受性。通過(guò) 改善新治療藥劑的藥物靶標(biāo)相互作用的選擇性能夠?qū)崿F(xiàn)這一目的。特別是，需要開(kāi)發(fā)具有 新的作用機(jī)制的藥劑，其避免了已知的與現(xiàn)有藥劑相關(guān)的缺陷。此外，改善選擇性能夠避免 已知的與和非有效藥物作用靶標(biāo)的相互作用有關(guān)的副作用。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明


圖1所示為通過(guò)生理學(xué)預(yù)測(cè)、基于細(xì)胞的分析、在體R-SAT分析測(cè)定的帕金森氏病 治療的D2與5-HT2A受體激動(dòng)劑活性圖。圖IA為對(duì)人D2受體的藥物活性圖。圖IB繪制的 是對(duì)人五羥色胺2A受體的藥物活性圖。
圖2A所示為對(duì)大鼠皮下給藥10分鐘后與對(duì)照組相比，式⑴化合物減輕由 MK-801誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為的作用。圖2B所示為對(duì)大鼠口服給藥30分鐘后與對(duì)照組相比，式 (I)化合物減輕由MK-801誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為的作用。
圖3所示為說(shuō)明式(I)化合物的三種劑量水平以及每一劑量對(duì)減輕靈長(zhǎng)類模型運(yùn) 動(dòng)障礙的作用的柱狀圖。
圖4所示為與不同劑量的氟哌啶醇聯(lián)合使用時(shí)，式⑴化合物對(duì)小鼠中安非他明 誘導(dǎo)的機(jī)能亢進(jìn)的影響。
發(fā)明概述
本發(fā)明公開(kāi)了含有式(I)化合物和藥物可接受的載體的組合物，該式(I)化合物
權(quán)利要求
1.包含式(I)化合物、抗精神病藥劑和藥物可接受的載體的組合物，該式(I)化合物為
2.包含式(I)化合物、藥物可接受的載體和試劑的組合物，該式(I)化合物為
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述抗精神病藥劑選自氯丙嗪(THORAZINE )、 氟哌啶醇(HALDOL )、嗎茚酮(Μ0ΒΑΝ )、硫利達(dá)嗪(MELLARIL )、吩噻嗪、丁酰苯、二苯基 丁酰哌啶(匹莫齊特)、硫雜蒽類(fluphenthixol)、取代的苯酰胺類(舒必利)、舍吲哚 (sertindole)、氨磺必利(amisulpride)、利培酮、氯氮平、奧氮平、齊拉西酮、阿立哌唑及上 述的活性代謝物(N- 二苯甲氯氮平、N- 二苯甲奧氮平、9-0H-利培酮))。
4.式(I)化合物與左旋多巴的組合在制備用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途， 該式(I)化合物為
5.如權(quán)利要求1或3所述的組合物在制備用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途，該神經(jīng)退行性疾病選自帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、阿耳茨海默氏病、脊髓小腦萎縮、圖 雷特氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、麥查多-約瑟夫家族病、Lewy Body癡呆癥、肌張力異 常、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳癡呆癥。
6.如權(quán)利要求1或3所述的組合物在制備用于治療神經(jīng)精神病的藥物的制備中的用 途，其中所述神經(jīng)精神疾病選自精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、躁狂癥、癡呆癥相關(guān)的 行為紊亂及精神病性抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)化合物，一種新的選擇性5HT2A/2C受體反向激動(dòng)劑，行為藥理學(xué)數(shù)據(jù)證明其在體內(nèi)對(duì)于精神病和運(yùn)動(dòng)障礙模型是有效的。這包括對(duì)逆轉(zhuǎn)MK-801誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)行為的活性，表明此化合物能夠有效地抗精神病，并對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的MPTP靈長(zhǎng)類模型的活性，表明其作為抗運(yùn)動(dòng)障礙藥劑是有效的。這些數(shù)據(jù)支持如下假說(shuō)，即5HT2A/2C受體反向激動(dòng)作用對(duì)人具有抗精神病和抗運(yùn)動(dòng)障礙作用，并提示式(I)化合物以及相關(guān)試劑作為新的帕金森氏病、相關(guān)人類神經(jīng)退行性疾病以及精神病治療方法的用途。
文檔編號(hào)A61K31/5513GK102028949SQ201010546028
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2004年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月16日
發(fā)明者大衛(wèi)·M·韋納, 羅伯特·E·戴維斯, 馬克·R·布倫 申請(qǐng)人:阿卡蒂亞藥品公司