專利名稱：含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的緩釋藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見而嚴(yán)重的精神疾病，已成為危害人類健康的第四大疾病，目前全世界抑郁癥的發(fā)病率可達(dá)5% 12%，每年約有15%的抑郁癥病人自殺身亡。藥物干預(yù)是緩解抑郁癥患者癥狀、提高患者生活質(zhì)量的有效手段。傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物很多，但都因?yàn)椴涣挤磻?yīng)大、依從性差等原因使抑郁癥的治療受到限制。目前臨床上廣泛使用的新型抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺的重?cái)z取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI s )，其療效已經(jīng)得到了臨床肯定。文拉法辛，化學(xué)名為I-[2-( 二甲胺基)-1_ (4-甲氧苯基)乙基]環(huán)已醇，為SNRIs類抗抑郁藥的代表藥物，由美國(guó)惠氏(Wyeth)公司1994年開發(fā)上市，商品名Effexor，劑型為口服緩釋片、緩釋膠囊和緩釋小丸。文拉法辛具有抑制去甲腎上腺素重吸收和拮抗5-HT雙重作用，被廣泛用于治療抑郁癥等疾病，對(duì)各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效。文拉法辛口服生物利用度為45%，在肝臟內(nèi)廣泛代謝，主要代謝產(chǎn)物是O-去甲基文拉法辛(0DV),主要通過腎臟排泄Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, etal. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxineand its active 0-desmethyl metabolite[J]. Journal of Clinical Pharmacology. 1992，32(8) : 716-724美國(guó)惠氏公司于2000年開始開發(fā)ODV的琥珀酸鹽口服劑型(DVS-233)，作為新一代的抗抑郁藥，目前FDA已批準(zhǔn)上市。相對(duì)于攝入文拉法辛，直接攝入O-去甲基文拉法辛治療有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有單一化合物原則的優(yōu)勢(shì)，有利于更好地調(diào)整劑量與療效，降低副作用，降低與其他藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。但是，O-去甲基文拉法辛化學(xué)結(jié)構(gòu)中增加了一個(gè)羥基，親水性增加，從而降低了其口服的生物利用度，并可能導(dǎo)致未吸收藥物的系統(tǒng)前(Pre-system)副作用的增加。為了克服以上有關(guān)0_去甲基文拉法辛的缺陷，通過合成O-去甲基文拉法辛的前體藥物，有可能有效地增加O-去甲基文拉法辛的生物利用度，提高療效，減少副作用。CN1955159公開了 0_去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物，由于比ODV在結(jié)構(gòu)中少了一個(gè)羥基，親脂性增加，有利于透過消化道粘膜進(jìn)行吸收，而且化合物的生物利用度比ODV均有所提高。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，上述甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的親脂性增強(qiáng)，雖有利于藥物的吸收，但因溶解度降低，卻不利于其制劑開發(fā)，導(dǎo)致制劑的生物利用度不高。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述問題，本申請(qǐng)人經(jīng)過深入研究，提供了一種可明顯提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物制劑生物利用度的藥物組合物。所述緩釋藥物組合物，含有通式(I )化合物或其鹽、酸性調(diào)節(jié)劑、緩釋骨架材料。
權(quán)利要求
1.一種緩釋藥物組合物，其特征在于含有通式(I)化合物或其鹽、酸性調(diào)節(jié)劑和緩釋骨架材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述酸性調(diào)節(jié)劑選自PKa為.3-5的酸或pKa為3-5的酸形成的緩沖試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述酸為枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、水楊酸、苯甲酸、肉桂酸或己二酸；所述緩沖試劑為枸櫞酸與枸櫞酸鉀復(fù)合物、枸櫞酸與枸櫞酸鈉復(fù)合物、酒石酸與酒石酸氫鉀復(fù)合物、酒石酸與酒石酸鉀鈉復(fù)合物；優(yōu)選枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞酸與枸櫞酸鈉復(fù)合物；更優(yōu)選枸櫞酸、枸櫞酸與枸櫞酸鈉復(fù)合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述鹽為鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽或琥珀酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述緩釋骨架材料為海藻酸鈉、黃原膠、西黃芪膠、瓊脂、明膠、蟲膠、果膠、瓜爾膠、角叉菜膠、魔芋膠、刺槐豆膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、甲殼素、殼聚糖、半乳糖甘露醇聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯、預(yù)凝膠化淀粉、聚氧乙烯、水溶性樹脂；優(yōu)選為海藻酸鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素、羥丙基纖維素、殼聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯水溶性樹脂；更優(yōu)選為羥丙甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一所述的緩釋藥物組合物，其特征在于還含有其他可藥用載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述其他可藥用載體為填充齊U、粘合劑、潤(rùn)滑劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的緩釋藥物組合物，其特征在于所述填充劑為乳糖、淀粉、糊精、磷酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素或甘露醇；粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、硬質(zhì)酰富馬酸鈉或聚乙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的緩釋藥物組合物，其特征在于通式(I)化合物重量含量為5 35%，優(yōu)選10 30% ;酸性調(diào)節(jié)劑重量含量為2 15%，優(yōu)選2. 5 10%，更優(yōu)選.2.5 5%;緩釋骨架材料重量含量為5 40%，優(yōu)選20 40%;其他可藥用載體重量含量為10 88%，優(yōu)選20 67. 5%。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的緩釋藥物組合物，其特征在于以骨架緩釋片或緩釋微丸形式存在。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物的緩釋藥物組合物，所述緩釋藥物組合物含有通式(I)化合物、酸性調(diào)節(jié)劑和緩釋骨架材料。本發(fā)明所提供的緩釋藥物組合物可顯著提高去甲基文拉法辛苯甲酸酯類化合物制劑的口服生物利用度，而且制備工藝簡(jiǎn)便，無需對(duì)活性化合物進(jìn)行額外的預(yù)處理即可達(dá)到提高制劑生物利用度的作用。
文檔編號(hào)A61K31/235GK102871997SQ20121023991
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月12日
發(fā)明者張雪梅, 袁志瞾, 蓋蕓蕓, 王麒麟, 林東海 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司