專利名稱：降低膽固醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用17α-二氫馬萘雌酮降低膽固醇和血脂水平及預(yù)防高膽固醇血癥、高脂血癥、心血管疾病(CVD)、動(dòng)脈硬化和周圍血管病的方法。
冠心病為CVD的基本類型，在美國(guó)是當(dāng)今的主要死亡原因，每年因此病死亡人數(shù)超過550000人。腦血管疾病在美國(guó)是第三大死亡原因。這兩種病的病因就是動(dòng)脈硬化。根據(jù)動(dòng)脈硬化的臨床表現(xiàn)，它是每年1百多萬心腦病發(fā)作和約400000中風(fēng)者的主要原因。除了動(dòng)脈硬化的高發(fā)病率和高死亡率之外，據(jù)估計(jì)，它還使美國(guó)經(jīng)濟(jì)在工資、生產(chǎn)率及醫(yī)療費(fèi)用方面的損失價(jià)值每年超過800億美元[Levy，R.，Am.HeartJ.110∶1116(1985)]。大量證據(jù)已經(jīng)證實(shí)了高膽固醇血癥和過早動(dòng)脈硬化之間的因果關(guān)系;血漿膽固醇水平越高，心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)性就越大。[Steinberg，D.，JAMA2643047(1991);脂類研究的臨床計(jì)劃，JAMA251351(1984);Rifkind，B.，Am.J.Cardiol.30C(1984)]。
據(jù)信，在導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的一系列過程中，觸發(fā)活動(dòng)就是在頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈和主動(dòng)脈內(nèi)形成“脂肪條紋”。這些損害包括膽固醇和膽甾醇酯的脂肪沉積，而它們主要被發(fā)現(xiàn)在內(nèi)膜層的平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)[Ross，R.，NewEng.J.Med.295369(1977)]。在脂質(zhì)沉積開始后，血管平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖在動(dòng)脈硬化的致病方面發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。正常情況下，動(dòng)脈的壁細(xì)胞可以被看作是處于嚴(yán)格的排斥控制之下和靜止的非增殖狀態(tài)，這可能是與其特殊的細(xì)胞外基質(zhì)接觸的結(jié)果。內(nèi)皮的脫去或損傷引起環(huán)繞細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)完整性的暴露和可能的破壞，導(dǎo)致1)循環(huán)中的單核細(xì)胞及由它所分化的巨噬細(xì)胞的募集，2)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積累[Ross，R.，NewEng.J.Med.314488(1986)]，3)平滑肌表型從靜止的、可收縮性的狀態(tài)，轉(zhuǎn)變成移行、增殖的形式[Manderson，J.A.，Arterio9289(1989)]，4)移動(dòng)的平滑肌細(xì)胞從中層最終移動(dòng)到內(nèi)膜層的損傷之下[Clows，A.W.，Circ.Res.56139(1985)]，以及5)隨之就是內(nèi)膜平滑肌層的大量增生，導(dǎo)致動(dòng)脈腔的阻塞[Clowes，A.W.，J.Cardiovas.Pharm.14(Suppl6)S12(1989)]。
有多種危險(xiǎn)因素已經(jīng)被證實(shí)可使人患動(dòng)脈硬化。可以推斷，具有至少一種危險(xiǎn)因素的人，患動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)性大于無危險(xiǎn)因素的人。具有多種危險(xiǎn)因素的人，其可能性更大。這些危險(xiǎn)因素包括高脂血癥(高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥)、高血糖、糖尿病、高血壓、肥胖癥、吸煙、家族性高脂蛋白血癥及衰老。這些因素中，已經(jīng)確定，升高的血清膽固醇水平是導(dǎo)致或動(dòng)脈硬化進(jìn)展的最重要的因素之一。
絕經(jīng)期前后的婦女，是一組特殊易患冠心病的老齡人。從本世紀(jì)50年代以來，已觀察到，絕經(jīng)前婦女不患冠心病。這些觀察使人們想到用動(dòng)物做了幾組研究，證實(shí)高脂肪喂養(yǎng)的動(dòng)物，服用雌性激素可預(yù)防飲食性的冠狀動(dòng)脈硬化。[Barret-Connor，E.，JAMA265(1991)]。據(jù)認(rèn)為雌激素預(yù)防冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的機(jī)理之一，就是通過降低血漿總膽固醇(TPC)，即誘導(dǎo)分解代謝的增加和低密度脂蛋白(LDL)顆粒經(jīng)肝臟排出膽管的增加。這種所增加的LDL的分解代謝和排出，可能是肝內(nèi)低密度脂蛋白受體對(duì)雌激素依賴性增加的結(jié)果，正如由服用大劑量的17α-乙炔基雌二醇的老鼠所證實(shí)的那樣。[Chao，Y-S.，J.Biol.Chem.25411360(1979);Kovanen，P.T.，J.Biol.Chem.，25510464(1980)]。已經(jīng)顯示出，接受絕經(jīng)后雌激素替代性治療(ERT)的婦女，患冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的危險(xiǎn)減少50-70%。[StampferM.L.，N.Engl.J.Med.3131044(1985)]。用雌激素治療的婦女，它的CVD死亡率和心肌梗塞的死亡率，比未治療的更年期婦女，分別低63%和2.3-2.7倍。
在ERT用于絕經(jīng)后婦女具有重要價(jià)值的同時(shí)，已確定，相應(yīng)的ERT應(yīng)用(不同時(shí)使用孕激素的雌激素治療)與子宮內(nèi)膜增生之間，有一種關(guān)系，即增加了子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。[Utian，W.H.，Obstet.Gynecol.Surv.32∶193(1977);ACOGTechnicalBulletin93∶1(1986);Hammond，C.B.，F(xiàn)ertil.Steril.37∶5(1982);Whitehead，M.I.，Am.J.Obstet.Gynecol.142∶791(1982);Gambrell，R.D.，SouthMed.J.711280(1978);McDonaldT.W.，Am.J.Obstet.Gynecol.127572(1977)]。為了減少或完全消除由于ERT所致的子宮內(nèi)膜腺癌的危險(xiǎn)，而又保持ERT的優(yōu)點(diǎn)，已證實(shí)，在每個(gè)雌激素周期最后的10-14天期間，可將孕激素與雌激素同時(shí)使用。[Whitehead，M.I.，J.R.Soc.Med.72322(1979);Whitehead，M.I.，Semin.Reprod.Endocrin.141(1983);Barrett-Connor，E.，Annu.Rev.Med.43239(1992)]。
1956年就報(bào)道過，從懷孕的母馬尿中分離17α-二氫馬萘雌酮。[Glen，W.L.，Nature 177753(1956)]。硫酸17α-二氫馬萘雌酮占馬雌激素，即Permarin 重量的1%，馬雌激素是結(jié)合的雌激素(Permarin是Wyeth-Ayerst的注冊(cè)商標(biāo))，這種藥通常作為ERT用于絕經(jīng)后的婦女。已經(jīng)有一些有關(guān)各種雌激素藥性的報(bào)告，比較子宮的反應(yīng)，測(cè)定這些藥物對(duì)絕經(jīng)后血管舒縮癥、尿中促性腺激素水平、血漿脂質(zhì)和脂蛋白的代謝及肝臟球蛋白的合成是否有特殊的影響。有二項(xiàng)研究顯示，在老鼠模型中，17α-二氫馬萘雌酮對(duì)子宮的重量或陰道細(xì)胞的成熟基本上無刺激性的影響，并且也不抑制絕經(jīng)后婦女的尿中的促性腺激素。對(duì)于雌激素的活性所知甚少。[Howard，等，ArchInt.Med.128229(1971);Stern，Maturitas4333(1982)。還沒有一項(xiàng)研究顯示17α-二氫馬萘雌酮降低膽固醇的應(yīng)用。
本發(fā)明提供給有必要降低膽固醇的哺乳動(dòng)物降低膽固醇的方法，它包括給這樣的哺乳動(dòng)物使用降膽固醇有效劑量的17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物，給藥途徑包括口服、非腸道、經(jīng)皮膚、直腸、陰道、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)。本發(fā)明也提供了預(yù)防易感哺乳動(dòng)物患高膽固醇血癥和高脂血癥的方法。另外，本發(fā)明還提供了降低高血脂的哺乳動(dòng)物的血脂水平的方法。所能降低的具體脂質(zhì)包括甘油三酯、膽固醇、LDL及它們的結(jié)合物。由于17α-二氫馬萘雌酮可降低膽固醇，本發(fā)明還提供預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈硬化和周圍血管病的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防上述疾病的藥用組合物，它包括有效量的17α-二氫馬萘雌酮，或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物和藥用載體。
本發(fā)明在降低雌、雄性哺乳動(dòng)物已增高的膽固醇水平方面，和使易患高膽固醇血癥及高脂血癥的哺乳動(dòng)物預(yù)防這兩種疾病方面，均有效。易感哺乳動(dòng)物包括具有膽固醇水平升高家族史、近絕經(jīng)或絕經(jīng)后的雌性、手術(shù)或化學(xué)因素所致雌激素缺乏的雌性、老齡、和有高血糖、糖尿病、高血壓、肥胖癥和吸煙的哺乳動(dòng)物。但并不限于這些。其它易患高膽固醇血癥的哺乳動(dòng)物對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是17α-二氫馬萘雌酮的硫酸鹽和葡萄糖醛酸化物，其17α-二氫馬萘雌酮既可以是一結(jié)合物的形式，也可是二結(jié)合物的形式。此外，也預(yù)計(jì)，任何一種在體內(nèi)形成17α-二氫馬萘雌酮或其結(jié)合物的17α-二氫馬萘雌酮的衍生物，將也能用來預(yù)防或治療上述疾病。
17α-二氫馬萘雌酮可在市場(chǎng)上買到。結(jié)合物既可以在市場(chǎng)上買到，也可用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)方法來制備。
17α-二氫馬萘雌酮降低膽固醇的能力，是在體內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗(yàn)確定的，它用已切除卵巢的老鼠評(píng)價(jià)了17α-二氫馬萘雌酮對(duì)膽固醇水平的影響。子宮重量和甘油三酯水平也得到檢測(cè)。為相互比較，也評(píng)價(jià)了硫酸雌酮、硫酸17α-雌二醇和結(jié)合有雌激素的馬雌激素。硫酸雌酮的雌激素作用大約是17α-二氫馬萘雌酮的25倍。以下簡(jiǎn)單描述所使用的方法和所得到的結(jié)果。
讓9周令、從未交配過的雌性Fischer344鼠在一個(gè)籠里起居，自由飲食。這些動(dòng)物每12小時(shí)照光與黑暗交替，并每周測(cè)定體重。將這些鼠分成5個(gè)治療組未治療(對(duì)照)，硫酸17α-二氫馬萘雌酮，結(jié)合雌激素的馬雌激素，硫酸雌酮和硫酸17α-二雌二醇。在適應(yīng)單籠起居之后，所有的動(dòng)物都用氯胺酮(100mg/Kg，肌注)和甲苯噻嗪(12mg/Kg，肌注)麻醉，通過眼竇靜脈穿刺采血，測(cè)定血漿總膽固醇[Auerbach，B.J.，J.LipidRes.，30738-42(1990)]。在同樣的麻醉期間，所有動(dòng)物的卵巢均被摘除。由于溶血，治療前的膽固醇水平都不能得到。每一組均得到規(guī)定的為期120天的治療。之后，測(cè)定血漿總膽固醇水平和子宮的重量。
表1硫酸17α-二氫馬萘雌酮對(duì)去卵巢雌鼠血漿膽固醇水平的影響血漿總膽固醇子宮重量組n(mg/dL±SEM)(mg±SEM)對(duì)照組3790.44±1.06124.63±12.02硫酸17α-二氫馬萘雌酮0.156mg/日 8 35.02±3.44*162.34±15.830.078mg/日 10 32.49±1.08*125.38±11.910.0156mg/日 9 71.55±5.16*145.84±18.87馬雌激素0.01mg/日 10 76.07±2.40*243.34±7.15*0.005mg/日990.51±4.36141.02±12.43硫酸雌酮0.006mg/日 9 83.70±2.06 376.1±9.36*0.003mg/日 10 70.73±3.17*249.02±6.34*0.0006mg/日1088.29±3.31188.02±10.19硫酸17α-雌二醇0.054mg/日1081.86±5.85162.93±21.500.027mg/日1089.88±4.73133.09±6.870.0054mg/日1086.25±2.92163.41±32.36＊比對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(P＜0.01)
如表1顯示，用標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)所得到的結(jié)果，證實(shí)了17α-二氫馬萘雌酮對(duì)降低膽固醇水平有效。在用17α-二氫馬萘雌酮的所用劑量治療后，血漿總膽固醇均明顯地下降(P＜0.01)。由于17α-二氫馬萘雌酮無雌激素性作用，此結(jié)果出乎意外。17α-二氫馬萘雌酮治療后，子宮重量無顯著性增加，證實(shí)了它無雌激素性作用。用17α-二氫馬萘雌酮治療，血漿膽固醇的減少程度大于其它雌激素性治療藥物(結(jié)合雌激素的馬雌激素，硫酸雌酮和硫酸17α-雌二醇)，而這些藥物以前就曾有過可有效地降低膽固醇水平的報(bào)道[Ross，R.，Am.J.Obstet.Gynecol.160∶1301(1989);Barrett-Connor，E.，JAMA2612095(1989);Lobo，R.，Obstet.Gynecol.75∶18S(1990)]。
用三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)也證實(shí)了17α-二氫馬萘雌酮降低膽固醇的能力。在這些試驗(yàn)中，測(cè)定了甘油三酸酯水平、總膽固醇水平、HDL水平、和可致動(dòng)脈硬化的LDL/VLDL子部(subfractions)的水平。這些測(cè)試過程用藥時(shí)間較短(四天)，用去卵巢雌鼠和正常的雄鼠評(píng)價(jià)了17α-二氫馬萘雌酮。以上所用方法不同，所得結(jié)果敘述如下。
以下所得出的結(jié)果，是4-6周令、去卵巢的SpragueDawley鼠經(jīng)正常鼠食喂養(yǎng)，用藥四天后獲得的。未治療組(對(duì)照組)和用硫酸17α-二氫馬萘雌酮或硫酸17α-雌二醇治療組老鼠各8支。讓這些鼠隨意飲食，在第五天殺死它們。每天用管飼法喂藥一次。第五天不喂食物。采集血漿，自動(dòng)分析儀測(cè)定脂質(zhì)水平。
表2硫酸17α-二氫馬萘雌酮對(duì)去卵巢雌鼠膽固醇水平的影響甘油三酯總膽固醇HDLLDL+VLDL子宮重量組(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg)對(duì)照40.462.934.428.5110硫酸17α-二氫馬萘雌酮1.25mg/kg 43.2 34.0*20.2*13.8*1200.625mg/kg 30.4*48.6*30.0 18.7*1070.313mg/kg 29.3*58.2 34.1 24.1*1030.156mg/kg 28.8*66.1 39.2 27.0 1080.078mg/kg 32.6*69.5 39.6 29.9 108硫酸17α-雌二醇0.05mg/kg41.863.535.428.1124＊與對(duì)照組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(P＜0.05)以下結(jié)果出自4-6周令、正常雄性Sprague-Dawley鼠，正常鼠食喂養(yǎng)，用藥四天。未治療組(對(duì)照組)和用硫酸17α-二氫馬萘雌酮或硫酸17α-雌二醇治療組各8支鼠。讓這些鼠隨意飲食，第五天殺死。每天用管飼法給藥一次，共計(jì)四天。第五天不喂食物。采集血漿并用自動(dòng)分析測(cè)定脂質(zhì)水平。
表3硫酸17α-二氫馬萘雌酮對(duì)正常雄鼠膽固醇水平的影響甘油三酯總膽固醇HDLLDL+VLDL睪丸重量組(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(g)對(duì)照31.957.332.824.52.03硫酸17α-二氫馬萘雌酮1.25mg/kg 30.2 42.9*23.6*19.3 2.080.625mg/kg29.450.530.520.02.100.313mg/kg29.254.131.322.82.010.156mg/kg25.450.230.619.52.080.078mg/kg31.754.134.519.51.90硫酸17α-雌二醇0.05mg/kg26.551.829.322.52.04＊與對(duì)照組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(P＜0.05)如表2、表3所示，17α-二氫馬萘雌酮不僅降低了雌鼠和雄鼠的總膽固醇水平，也降低了致動(dòng)脈硬化的LDL/VLDL膽固醇子部的水平。
下列結(jié)果出自去卵巢雌鼠，經(jīng)正常鼠食喂養(yǎng)，用藥四天。未治療組(對(duì)照組)與用17α-二氫馬萘雌酮和硫酸17α-雌二醇的治療組各8支鼠。讓鼠隨意飲食，第五天殺死。由于將所試驗(yàn)的化合物混在食物中，因此下表所示劑量是每天所服用的大致劑量。第五天不喂食。收集血漿，用自動(dòng)分析儀測(cè)定脂質(zhì)水平。
表4硫酸17α-二氫馬萘雌酮對(duì)去卵巢雌鼠膽固醇水平的影響甘油三酯總膽固醇HDLLDL+VLDL子宮重量組(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg/dL)(mg)對(duì)照51.874.444.130.3170硫酸17α-二氫馬萘雌酮0.625mg/kg 27.0*16.5*10.7*5.8*1430.312mg/kg 34.3*30.4*20.8*9.6*1400.0625mg/kg 37.5*52.1*34.6*17.5*127*硫酸17α-雌二醇0.2mg/kg 38.9*62.1*40.3 21.8*179＊與對(duì)照組相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異(P＜0.05)如表4所示，17α-二氫馬萘雌酮顯著性地(P＜0.05)降低了甘油三酯、總膽固醇、HDL及LDL/VLDL的水平。鑒于總膽固醇和LDL/VLDL水平顯著降低，因此HDL水平也減少就不足為奇了，因?yàn)槭髮儆诟籋DL型動(dòng)物。未見對(duì)子宮的影響。此外，整天服用17α-二氫馬萘雌酮降低膽固醇的作用(表4)，遠(yuǎn)大于每日僅服用一次17α-二氫馬萘雌酮的作用(表2、表3)。每個(gè)劑量組每天所用17α-二氫馬萘雌酮的總劑量相同，這表示，一天中小量多次給藥，比每日給藥一次可產(chǎn)生更佳的效果。
這些體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)的結(jié)果，讓實(shí)了17α-二氫馬萘雌酮降低膽固醇的能力?；谒媒Y(jié)果，17α-二氫馬萘雌酮降低哺乳動(dòng)物膽固醇水平方面及使易感哺乳動(dòng)物預(yù)防高膽固醇血癥和高脂血癥方面是有效的。由于17α-二氫馬萘雌酮能降低膽固醇，它在預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈硬化和周圍血管病方面也是有效的。
當(dāng)17α-二氫馬萘雌酮按本發(fā)明所述使用時(shí)，可以將其配制成口服劑型，如片劑、膠囊等。17α-二氫馬萘雌酮可單獨(dú)使用，也可與其它常規(guī)載體配合服用。所述載體包括如硬脂酸鎂、微晶纖維素、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等。稀釋劑、矯味劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、片劑崩解劑等也可使用。17α-二氫馬萘雌酮可與或不與其它載體一同裝膠囊。在所有情況下，所述的固體及液體組合物中活性成份的比例至少應(yīng)達(dá)到口服時(shí)需要的活性。17α-二氫馬萘雌酮也可以經(jīng)非腸道注射，在這種情況下，使用無菌的溶液，所述溶液中含有其它溶質(zhì)，如足夠的鹽或葡萄糖，以使溶液等滲。
17α-二氫馬萘雌酮也可以常規(guī)栓劑形式經(jīng)直腸給藥。為使17α-二氫馬萘雌酮經(jīng)鼻或支氣管吸入或吹入給藥，也可將其配制成水溶液或部分水溶液，或粉末氣溶膠，然后以氣霧劑的形式使用。17α-二氫馬萘雌酮也可以通過使用含有活性化合物和載體的皮膚用膏藥而經(jīng)皮膚給藥。所述載體對(duì)活性化合物無作用，對(duì)皮膚無毒性并使該活性化合物經(jīng)皮進(jìn)入血流，為全身所吸收。載體可采用任何一種形式，如乳膏、油膏、糊劑、凝膠和栓塞性制品(occlusivedevices)。乳膏和油膏可以是水包油型或油包水型的粘性液體或半固體的乳劑。由吸收性粉末分散在含有活性成分的石油或親水性石油中所形成的糊劑也是適宜的。多種栓塞性制品可用于釋放活性物質(zhì)到血流里，例如覆蓋在一容器上的半透膜，器內(nèi)有活性成份，有或無載體，或?yàn)楹谢钚猿煞莸幕|(zhì)。在本文獻(xiàn)中也可知道其它栓塞性制品。
劑量的要求因所用的具體組合物、用藥途徑、所表現(xiàn)的癥狀嚴(yán)重程度及特別治療的項(xiàng)目不同而異。基于在標(biāo)準(zhǔn)藥理試驗(yàn)中所得結(jié)果，設(shè)計(jì)的活性化合物的日劑量為0.1μg/Kg至100mg/Kg，在1μg/Kg至50mg/Kg之間更好，5μg/Kg至25mg/Kg之間特別好。治療通常以比化合物的最佳劑量還小的劑量開始。此后增加劑量，直至達(dá)到理想的效果。經(jīng)口服、非胃腸道、鼻或氣管內(nèi)給藥的精確劑量，由用藥醫(yī)生根據(jù)所治項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)而定。一般來說，17α-二氫馬萘雌酮最理想的使用濃度，是通常能產(chǎn)生有效結(jié)果而不產(chǎn)生任何有害或損害性的副作用的濃度。17α-二氫馬萘雌酮可按常規(guī)的或緩釋的單劑形式給藥，或者如果更理想的話，劑量可被分成很方便的亞單位，整個(gè)一天內(nèi)按合適的次數(shù)服用。
當(dāng)17α-二氫馬萘雌酮以哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物形式被使用時(shí)，上述制劑及劑量也是適用的。
權(quán)利要求
1.給有必要降低膽固醇的哺乳動(dòng)物降低膽固醇水平的方法，它包括給所述哺乳動(dòng)物經(jīng)口、非胃腸道、皮膚、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)途徑使用降低膽固醇有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物。
2.按照權(quán)利要求1之方法，其中所使用的化合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
3.使易感高膽固醇血癥的哺乳動(dòng)物預(yù)防高膽固醇血癥的方法，它包括給所述的哺乳動(dòng)物經(jīng)口、非胃腸道、皮膚、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)途徑使用抗高膽固醇血癥有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物。
4.按照權(quán)利要求3之方法，其中所用化合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
5.給有必要降低血脂的哺乳動(dòng)物降低血脂質(zhì)水平的方法，它包括給所述哺乳動(dòng)物經(jīng)口、非胃腸道、皮膚、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)途徑使用降低脂質(zhì)有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中脂質(zhì)選自甘油三酯、膽固醇、LDL，及其混合物。
7.按照權(quán)利要求5之方法，其中所使用的化合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
8.預(yù)防易感哺乳動(dòng)物高脂血癥的方法，它包括經(jīng)口、非胃腸道、皮膚、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)途徑使用抗高脂血癥有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物。
9.按照權(quán)利要求8之方法，其中脂質(zhì)選自甘油三酯、膽固醇、LDL，及其混合物。
10.按照權(quán)利要求8之方法，其中所用的化合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
11.使易感哺乳動(dòng)物預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈硬化、或周圍血管病的方法，它包括經(jīng)口、非胃腸道、皮膚、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)途徑使用降低脂質(zhì)有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物。
12.按照權(quán)利要求11之方法，其中所使用的化合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
13.用于降低或預(yù)防已升高的膽固醇水平的藥用組合物，它含有抗高膽固醇血癥有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物和藥用載體。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
15.用來預(yù)防易感哺乳動(dòng)物的心血管疾病、動(dòng)脈硬化、或周圍血管病的藥用組合物，它包含降低脂質(zhì)有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物和藥用載體。
16.按照權(quán)利要求15的組合物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
17.用于降低血脂水平的藥用組合物，它包含降低脂質(zhì)有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物和藥用載體。
18.按照權(quán)利要求17的組合物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
19.按照權(quán)利要求17的組合物，其中所要降低的脂質(zhì)選自甘油三酯、膽固醇、LDL，及其混合物。
20.用來預(yù)防高脂血癥的藥用組合物，它包含抗高脂血癥有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物和藥用載體。
21.按照權(quán)利要求20的組合物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
22.17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物在制備用于降低膽固醇水平的藥物方面的用途。
23.按照權(quán)利要求22的藥物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
24.17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物在制備用于預(yù)防高膽固醇血癥的藥物方面的用途。
25.按照權(quán)利要求24的藥物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
26.17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物在制備用于降低血脂水平的藥物方面的用途。
27.按照權(quán)利要求26的藥物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
28.17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物在制備用于預(yù)防高脂血癥的藥物方面的用途。
29.按照權(quán)利要求28的藥物，其中17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
30.17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物在制備用于預(yù)防心血管疾病的藥物方面的用途。
31.按照權(quán)利要求30的藥物，其中，17α-二氫馬萘雌酮或哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物是硫酸17α-二氫馬萘雌酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了降低膽固醇和血脂水平，以及預(yù)防高膽固醇血癥、高脂血癥、心血管疾病、動(dòng)脈硬化和周圍血管病的方法，它包括給需要的哺乳動(dòng)物使用有效量的17α-二氫馬萘雌酮或其哺乳動(dòng)物的代謝結(jié)合物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1094283SQ9311412
公開日1994年11月2日 申請(qǐng)日期1993年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月2日
發(fā)明者S·A·沃什本恩, T·B·克拉克森, S·J·阿德爾曼, M·S·代 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司