專利名稱：含芬諾昔康和edta的二鈉鹽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胃腸外施用的透明藥物組合物，其包含6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并-[2,3-e]-1,2-噻嗪-甲酰胺-1,1-二氧化物(芬諾昔康)或其藥物學上耐受的鹽。
芬諾昔康是非甾類抗炎活性成分，并且能夠用于治療隨發(fā)炎過程而出現(xiàn)的急性和慢性疼痛狀態(tài)，例如術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、風濕病、軟組織損傷等。
非甾類抗炎活性物質(zhì)(NSAIDs)通常是非常難，有時候幾乎不溶于水。在將這種化合物用于配制胃腸外或眼部施用的，特別是靜脈內(nèi)施用的溶液時該不溶解性造成嚴重問題。
例如可以通過形成活性成分的鹽或配合物來提高其溶解性。
芬諾昔康是一種非常難溶解的NSAID，而且它在液體制劑中是不穩(wěn)定的，其中通過氧化反應和水解裂解產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^冷凍干燥提高該液體制劑的穩(wěn)定性，但是由冷凍干燥物獲得的液體制劑具有非常明顯的混濁度。因此這樣制備的胃腸外或眼部制劑是不能使用的。
EDTA和其鹽用于穩(wěn)定藥物學上可使用的化合物的溶液的用途是已知的。它特別地用于形成引起或加速藥物活性物質(zhì)氧化反應的金屬離子如銅離子、鐵離子、錳離子的配合物。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，加入少量EDTA的二鈉鹽可以避免由冷凍干燥的芬諾昔康制備的溶液混濁。正如有和無EDTA的二鈉鹽的芬諾昔康冷凍干燥物制劑的三年穩(wěn)定性對比試驗所證明的一樣，該作用不影響活性物質(zhì)抗氧化反應的化學穩(wěn)定性。與EDTA的二鈉鹽的相反，EDTA的鈣鈉鹽不影響芬諾昔康制劑的混濁度。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種胃腸外或眼部施用的藥物組合物，該組合物包括芬諾昔康或其藥物學上可耐受的鹽和EDTA的二鈉鹽。
根據(jù)本發(fā)明EDTA的二鈉鹽用于避免含冷凍干燥的芬諾昔康的溶液出現(xiàn)混濁。
其它的方法，例如過濾溶液、加入抗壞血酸或亞硫酸氫鈉或者加入配合劑如聚維酮17PF不能避免溶液混濁。
雖然在有機溶劑或其混合物如丙二醇、聚乙二醇等中的溶解能降低溶液的混濁度，但是由于在注射這種溶液時由高滲透壓引起的疼痛，所以這是不適用的。
其中僅加入非常少量的EDTA的二鈉鹽，約0.1至5毫克/毫升溶液，優(yōu)選0.25至4毫克/10毫升溶液。
這樣制備的溶液的混濁度是3至12，因此根據(jù)Ph.Eur.可以劃分為透明溶液，并適合于胃腸外和眼部施用。
實施例1標準制劑芬諾昔康8毫克甘露糖醇100毫克氨丁三醇(Trometamol)2毫克溶解在2毫升注射用(ad inj.)水中。
以如下方式測定該溶液的透明度a)Ph.Eur.方法在漫射的自然光線下，將該試樣與水或參照物對著黑的背景進行比較。
b)混濁度的測定在564納米的波長下，在單色光線下測定試樣，其中使用具有標準混濁度的玻璃圓器皿作為參照物。
在重新配制的溶液中，標準制劑的混濁度是140至200，其中只有混濁度低于70至100的溶液根據(jù)Ph.Eur.可以劃分為透明溶液。
實施例2芬諾昔康 8毫克甘露糖醇 100毫克氨丁三醇 12毫克EDTA-二鈉鹽 0.05-0.8毫克溶解在2毫升注射用水中。
芬諾昔康冷凍干燥物配方的這類溶液在重新配制的溶液中的混濁度是3至12。
實施例3芬諾昔康 8毫克甘露糖醇 100毫克氨丁三醇 12毫克EDTA-二鈉鈣 0.05-0.8毫克在重新配制的溶液中，芬諾昔康冷凍干燥物配方的這類溶液的混濁度是160至340。
實施例4按照實施例1(無EDTA-二鈉鹽)和實施例2(有EDTA-二鈉鹽)中的基本配方制備的芬諾昔康冷凍干燥物制劑在儲存36個月之后的對比穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
芬諾昔康8毫克；甘露糖醇100毫克；氨丁三醇12毫克**芬諾昔康8毫克；甘露糖醇100毫克；氨丁三醇12毫克；EDTA-二鈉鹽0.2毫克化合物A:N-(2-氨基吡啶基)草酸化合物B:5-氯-3-亞磺基噻吩-2-羧酸
權(quán)利要求
1.一種胃腸外或眼部施用的藥物組合物，該組合物包括芬諾昔康或其藥物學上可耐受的鹽和EDTA的二鈉鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，所使用的EDTA二鈉鹽的濃度是0.1至5毫克/10毫升溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，所使用的EDTA二鈉鹽的濃度是0.25至4毫克/10毫升溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及含芬諾昔康和EDTA的二鈉鹽的藥物組合物。
文檔編號A61P27/02GK1228710SQ97197619
公開日1999年9月15日 申請日期1997年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月3日
發(fā)明者H·魯克恩多非, P·艾格 申請人:尼科米德奧地利有限公司