專利名稱：一種補(bǔ)鐵透皮制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種預(yù)防、治療人類、家畜，特別是仔豬缺鐵性貧血的透皮補(bǔ)鐵劑及其制備方法。
一直以來，國內(nèi)外人類或家畜，傳統(tǒng)的補(bǔ)鐵均采用注射或口服補(bǔ)鐵劑，這些劑型的使用，雖然都能滿足人類和家畜對鐵的需求，但由于制作工藝上，前者較復(fù)雜，需要較大的投資，周期長，工藝繁瑣，同時(shí)在臨床使用過程中，尤其是在畜間，由于注射劑粘稠度較大，造成排除空氣困難及機(jī)體呼吸困難，以及注射部位刺激和疼痛而影響仔豬發(fā)育，甚至造成死亡。后者則因仔豬補(bǔ)鐵必需在出生后1—3天(最好是剛生下2—8小時(shí))內(nèi)進(jìn)行，而此時(shí)仔豬除本能的吃奶外，尚未能自由采食其它食料，強(qiáng)制性經(jīng)口灌服又常常會造成死亡。
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、成本低，用藥量少，療效高，使用方便，施藥無疼痛和刺激，安全性能好的補(bǔ)鐵透皮制劑。
本發(fā)明的補(bǔ)血機(jī)理是這樣的本發(fā)明所述的透皮補(bǔ)鐵劑的鐵離子在透皮促進(jìn)劑的作用下，透入動(dòng)物皮膚角質(zhì)層，通過微循環(huán)，直接進(jìn)入血液中(如是亞鐵離子，進(jìn)入血液后，立刻氧化為三價(jià)鐵離子)，并與血漿中的β1球蛋白即轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，成為血漿鐵。血漿鐵以轉(zhuǎn)鐵蛋白為載體，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝、脾、骨髓等貯鐵組織后，就與這些組織的去鐵鐵蛋白結(jié)成鐵蛋白而貯存起來。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的將無機(jī)鐵鹽或有機(jī)鐵鹽溶解在特定溶劑中，并加熱至35°～65℃，攪拌溶解后再加入皮膚滲透促進(jìn)劑；也可先將皮膚滲透促進(jìn)劑加入到特定溶劑中混勻，再加入無機(jī)或有機(jī)鐵鹽，加熱至35°～65℃，攪拌至完全溶解，即制得鐵含量為80～260mg/ml的補(bǔ)鐵透皮制劑。其中各組份所用量為無機(jī)或有機(jī)鐵鹽40～128％(W/V)，溶劑30～86％(V/V)，透皮促進(jìn)劑2～17％(V/V)。
本發(fā)明所指的有機(jī)鐵鹽，可以包括檸檬酸鐵、檸檬酸鐵銨、琥珀酸亞鐵、琥珀酸鐵、甘油磷酸鐵、酒石酸高鐵銨和乳酸亞鐵。所指的無機(jī)鐵鹽包括硫酸亞鐵、高氯酸鐵、三氯化鐵、碳酸亞鐵、乳酸亞鐵。所指的特定溶劑可以是水、乙醇、乙酸乙酯、油酸乙酯、丙二醇、環(huán)丁砜、吡啶和稀酸。所指的皮膚滲透促進(jìn)劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、月桂氮酮、羊毛脂、N-甲基吡咯烷酮、尿素、二甘醇單乙基醚等。
本發(fā)明除可制成透皮制劑外，還可制成注射劑、乳劑和貼劑等劑型，為了獲得補(bǔ)鐵、治病的雙重療效，還可以添加無配伍禁忌的抗生素、抗菌藥等，還可添加少量銅、硒、鈷等微量元素及造血必要的維生素，以提高補(bǔ)血效果。若制備過程中溶液出現(xiàn)分層，則可加入0.1％～10％的乳化劑。若制備注射劑無需加入皮膚滲透促進(jìn)劑，但要清除制劑中多量的有毒金屬。
本發(fā)明的補(bǔ)鐵透皮制劑生產(chǎn)工藝簡單，成本低，在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用，對抗貧血及促長作用均極明顯，比空白對照增重15.1～22.5％用藥量少、療效高。由于本發(fā)明是一種經(jīng)皮給藥、透皮吸收的制劑，所以它是目前所有的補(bǔ)鐵劑(口服、注射)中，使用最方便，最安全，效果最好的一種。
以下所述的實(shí)施例和應(yīng)用例詳細(xì)說明了本發(fā)明。
實(shí)施例1
在帶有玻棒和水浴加熱的2000ml燒杯內(nèi)，加入150ml丙二醇，加入15ml月桂氮酮，攪拌，加入557g三氯化鐵(FeCl3·6H2O)，升溫至50℃，并用玻棒不斷攪拌，直至三氯化鐵完全溶解為止，然后將溫度降至室溫。另取2.2g亞硒酸鈉置100ml小燒杯中，加入少量水溶解。然后在攪拌三氯化鐵溶液的情況下，把亞硒酸鈉溶液慢攪拌均勻。得樣品1。
實(shí)施例2在帶有玻棒和水浴加熱的2000ml燒杯內(nèi)，加入500ml乙酸乙酯，再加入460g三氯化鐵(FeCl3·6H2O)，升溫，溫度控制在60℃以下，并用玻棒不斷攪拌，直至三氯化鐵全溶，然后冷卻至室溫，加入460ml二甲基甲酰胺，攪拌，混勻，得樣品2。
實(shí)施例3在帶有玻棒和水浴加熱的2000ml燒杯內(nèi)，加入87ml月桂氮酮，加入640g三氯化鐵(FeCl3·6H2O)，慢慢加熱升溫，溫度控制在50℃以下，并不斷用玻棒攪拌，直至三氯化鐵溶解完畢，得樣品3。
實(shí)施例4在帶有玻棒和水浴加熱的2000ml燒杯內(nèi)，加入200ml乙酸乙酯，加入480g三氯化鐵(FeCl3·6H2O)，加熱升溫，溫度控制在60℃以下，并不斷用玻棒攪拌，直至三氯化鐵全溶，然后冷卻至室溫。另取5g氯化銅、3g氯化鈷，置100ml小燒杯中，加入少量水溶解，在攪拌三氯化鐵溶液的情況下，把小燒杯中的溶液慢慢倒入，放置24小時(shí)以上，并隔6小時(shí)攪拌一次，待加入的鈷鹽和銅鹽全部溶解后，再加入15ml月桂氮酮，攪拌，得樣品4。
實(shí)施例5
在帶有玻棒和水浴加熱的2000ml燒杯中，加入450ml水，加入50ml月桂氮酮，加入210g硫酸亞鐵(FeSo4·7H2O)，加入適量助溶劑，慢慢升溫至50℃，并不斷攪拌，直至硫酸亞鐵全溶，得樣品5。
用化學(xué)法分析樣品中游離鐵的含量，結(jié)果列表1
應(yīng)用例1把出生1—2天的仔豬，每窩隨機(jī)分成兩組，打上耳號，一組為對照組，一組為試驗(yàn)組。試驗(yàn)組每頭仔豬背部皮膚涂擦樣品1毫升，對照組不涂擦。各組均于用藥后20天采血測定其血液血紅蛋白含量(g/dl)，并于試驗(yàn)時(shí)和40日齡時(shí)分別稱重，試驗(yàn)過程中死亡的仔豬不予統(tǒng)計(jì)。結(jié)果見表2和表3。
表2仔豬涂擦樣品1血液血紅蛋白表<
表2表明，使用樣品1后，仔豬血液血紅蛋白比對照組增加77.86％。
表3仔豬涂擦樣品1增重情況
組別用藥量ml試驗(yàn)天數(shù)窩數(shù)各組頭數(shù)血紅蛋白(g/dl)對比％總含量平均含量增減樣品2對照組
<p>表5仔豬涂擦樣品2增重情況表
應(yīng)用例3實(shí)驗(yàn)方法同應(yīng)用例1，用藥改為樣品3，用量改為0.8ml，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6、表7表6仔豬涂擦樣品3血液血紅蛋白含量表
>表7仔豬涂擦樣品3增重情況表
<p>由表2—7可知，按照本發(fā)明提出的方法制備出的產(chǎn)品，就是改變用藥量，在其有效用量內(nèi)，均能增加試驗(yàn)仔豬血液血紅蛋白的含量和提高增重率。
仔豬成活率情況根據(jù)應(yīng)用例1、應(yīng)用例2、應(yīng)用例3的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，整理，仔豬成活率情況見表8表8涂擦不同樣品仔豬成活率表
由表8看出，仔豬涂擦樣品1--3天后，成活率提高6.52-8.70％。
毒性試驗(yàn)
選擇體重在20-25g的健康小白鼠36只，總重792.369，均重22.01g，隨機(jī)均分三組，用樣品1作試驗(yàn)，用藥后觀察7天，第一組每鼠涂擦0.1ml，第二組每鼠涂擦0.2ml，第三組每鼠涂擦0.3ml，觀察異?，F(xiàn)象及死亡情況，并對死亡小鼠行剖檢，結(jié)果表明，涂擦0.1ml組是安全的，亦即用量在4.52ml Kg體重是絕對安全的，更何況我們對用戶的推薦量是1Kg以1ml。
權(quán)利要求
1.一種補(bǔ)鐵透皮制劑及其制備方法，包括無機(jī)鐵鹽或有機(jī)鐵鹽，溶劑及皮膚滲透劑，其特征在于將無機(jī)鐵鹽或有機(jī)鐵鹽溶解在特定溶劑中，并加熱至35°-65℃，攪拌溶解后，再加入皮膚滲透促進(jìn)劑；也可先將皮膚滲透促進(jìn)劑加入到特定溶劑中混勻，再加入無機(jī)或有機(jī)鐵鹽，加熱至35°-65℃，攪拌至完全溶解，即制得鐵含量為80-260mg/ml的補(bǔ)鐵透皮制劑；其中用量為無機(jī)或有機(jī)鹽40～128％(W/V)，溶劑30～86％(V/V)，透皮促進(jìn)劑2～17％(V/V)。
2.如權(quán)利要求1所述的補(bǔ)鐵透皮制劑及其制備方法，其特征在于所說的特定溶劑，可以是水，乙醇，乙酸乙酯，油酸乙酯，丙二醇，環(huán)丁砜，吡啶，稀酸。
3.如權(quán)利要求1所述的補(bǔ)鐵透皮劑及其制備方法，其特征在于所說的皮膚滲透促進(jìn)劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、月桂氮酮、羊毛脂、N-甲基吡咯酮，尿素，二甘醇單乙基醚等。
4.如權(quán)利要求1所述的補(bǔ)鐵透皮制劑及其制備方法，其特征在于可以添加少量銅、硒、鈷等微量元素及維生素，以提高補(bǔ)血效果。
5.如權(quán)利要求1所述的補(bǔ)鐵透皮制劑及其制備方法，其特征在于還可以添加無配伍禁忌的抗生素，抗菌藥，以利補(bǔ)鐵、治病同時(shí)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種人、畜用的補(bǔ)鐵透皮制劑，它拋開了以往補(bǔ)鐵劑繁雜、費(fèi)時(shí)的工藝，采用無機(jī)或有機(jī)鐵鹽，經(jīng)特殊處理，加入透皮促進(jìn)劑，制得含鐵量在80-260mg/ml的補(bǔ)鐵透皮制劑。藥理試驗(yàn)及在獸醫(yī)上使用均證實(shí)，本品對抗貧血及促長作用極明顯，能比空白對照增重15.1-22.5％，且提高成活率。由于本發(fā)明是一種經(jīng)皮給藥，透皮吸收的制劑，所以它是目前補(bǔ)鐵劑(口服，注射)中使用最方便，最安全，效果最好的一種。
文檔編號A61K47/06GK1123147SQ9411155
公開日1996年5月29日 申請日期1994年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月21日
發(fā)明者唐宏生, 郭善康 申請人:唐宏生