專利名稱：醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療前列腺癌等疾病的藥物醋酸曲普瑞林緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸曲普瑞林是一種含有C64H82N18013.2C2H402的激素類化合物，分子量為1431.56，其化學(xué)名為:5_氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰_D_色氨酰-L-売氨酰L-精氨酰-L-脯氨酰-L-甘氨酰胺醋酸鹽。本品在乙醇、丙醇或乙醚中易溶，在氯仿中溶 解，在水中不溶。醋酸曲普瑞林是一種人工合成高效激動(dòng)劑型藥物，該藥由瑞士 DebioRccherchePharmaceutique SA公司開發(fā)，于1975年申請(qǐng)美國專利，1976年申請(qǐng)德國專利，1986年首次在德國上市，同年在法國、以色列和瑞典獲準(zhǔn)上市,商品名Decapeptyl。該成分是由10個(gè)氨基酸組成的多肽，由體內(nèi)下丘腦分泌，能刺激垂體前葉分泌促性腺激素，即卵泡雌激素和促黃體生成素，促黃體生成素促使男性睪丸間質(zhì)合成和分泌雄激素，卵泡雌激素和促黃體生成素雙重作用可促使子宮內(nèi)膜異位癥/肌瘤、兒童真性性早熟、前列腺癌和乳腺癌等。文獻(xiàn)來源:孫永強(qiáng)錢明霞嚴(yán)益民等，曲普瑞林的液相合成，中國醫(yī)藥工業(yè)，2012，43(7):532-535利用現(xiàn)有技術(shù)得到的曲普瑞林制劑,均為曲普瑞林注射劑和曲普瑞林控釋注射齊U。國內(nèi)有四家企業(yè)生產(chǎn)，有 ο個(gè)國外進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)，尚無口服劑型上市。由于該藥物的專利保護(hù)已到期，本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容即將國內(nèi)外的曲普瑞林的單一注射劑變更為口服劑型的曲普瑞林緩釋滴丸。由于曲普瑞林不溶于水，國內(nèi)外藥品均將該藥物制成醋酸鹽,但該藥物的注射劑型，所用的溶解溶劑為氯化鈉、水和醋酸的混合物，醋酸的注入，會(huì)引起疼痛，應(yīng)用不方便，順應(yīng)性差；同時(shí)也還存在著操作難度大，副作用大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重以及使用不方便的缺點(diǎn)，使得其應(yīng)用也受到一定限制，因此尚有必要尋找一種既方便使用又能快速起效，作用時(shí)間長的醋酸曲普瑞林的口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述制劑之不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時(shí)間長，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運(yùn)輸，可口服用藥的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法。本發(fā)明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸，以醋酸曲普瑞林為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸:[制備方法]
1.處方1.1原料:醋酸曲普瑞林1.1.1化學(xué)名:5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-甘氨酰胺醋酸鹽。1.1.2 漢語拼音名:Cusuanqupu huanshi diwan1.2基質(zhì):包括親水性骨架材料和疏水性骨架材料1.2.1親水性骨架材料:由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基
淀粉鈉中的兩種或三種混合而成.
1.2.2疏水性骨架材料:由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成。2.組分構(gòu)成:按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸由10-30%醋酸曲普瑞林和40-90%的基質(zhì)和0.5-3%穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括30-70%親水性骨架材料和10-25 %疏水性骨架材料。3.制備方法:先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的醋酸曲普瑞林，充分?jǐn)嚢?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有上下不同溫度冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。4.上述制備方法中，所述加熱熔融時(shí)的溫度為55°C 85°C。5.上述制備方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油或液體石蠟或植物油。6.上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為30°C 45°C，底部的溫度為_4°C
10。。。[有益效果]目前利用現(xiàn)有技術(shù)得到的醋酸曲普瑞林制劑劑型均為注射劑或者控制注射劑，所用的溶解溶劑為氯化鈉、水和醋酸的混合物，醋酸的注入，會(huì)引起疼痛，應(yīng)用不方便，順應(yīng)性差；同時(shí)也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，副作用大、制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重以及使用不方便的缺點(diǎn)，使得其應(yīng)用也受到一定限制，因此尚有必要尋找一種既方便使用又能快速起效，作用時(shí)間長的醋酸曲普瑞林的口服制劑。本發(fā)明提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時(shí)間長，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運(yùn)輸，可口服用藥的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。1.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。2.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確、分散均勻，釋藥緩慢、具有長效作用，以減少患者的用藥次數(shù)，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑 量。3.制備本制劑-緩釋滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑小；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50%以下。4.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:以總重量IOOg 計(jì)，稱取基質(zhì) PEG400043%，PEG600020%, PEG1000010 %，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯12%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的醋酸曲普瑞林，充分?jǐn)嚢?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中。其中，加熱熔融時(shí)的溫度為70°C，冷凝液上部的溫度為30°C，底部的溫度為_4°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為40% _53%，6小時(shí)累積釋放百分率為54% -75%, 10小時(shí)累積釋放百分率為85% 100%，釋放度合格，圓整度較好。實(shí)施例2:以總重量IOOg 計(jì)，稱取基質(zhì) PEG4000 35%, PEG6000 15, PEG10000 10%，硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯5%，原料醋酸曲普瑞林20% ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的醋酸曲普瑞林，充分?jǐn)嚢?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為65°C，冷凝液上部的溫度為35°C，底部的溫度為-1°C ;成型后取出。所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為45% _55%，6小時(shí)累積釋放百分率為51% -83%, 10小時(shí)累積釋放百分率為87% -99%，釋放度合格，圓整度較好。實(shí)施例3:以總重量IOOg計(jì)，稱取基質(zhì)PEG4000 40%, PEG6000 30%，羧甲基淀粉鈉5%，單硬脂酸甘油酯10%，硬脂酸5%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng) 比例的醋酸曲普瑞林，充分?jǐn)嚢?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為80°C，冷凝液上部的溫度為35°C，底部的溫度為3°C ;成型后取出，所得產(chǎn)品，2小時(shí)累積釋放百分率為39% _55%，6小時(shí)累積釋放百分率為54% -78%, 10小時(shí)累積釋放百分率為75% -97%，釋放度合格，圓整度較好。實(shí)施例4:以總重量IOOg計(jì)，稱取基質(zhì)PEG6000 40%, PEG10000 25%，硬脂酸10%，單硬脂酸甘油酯10%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的醋酸曲普瑞林，充分?jǐn)嚢瑁褂玫瓮铏C(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為85 V，冷凝液上部的溫度為40°C，底部的溫度為5°C ;成型后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為57% -69%,6h累積釋放百分率為64% -87%,IOh累積釋放百分率為85% -100%，溶散時(shí)限合格，圓整度較好。
實(shí)施例5:以總重量IOOg計(jì)，稱取基質(zhì)PEG400040%，PEG600030%硬脂酸15%，單硬脂酸甘油酯5%，原料醋酸曲普瑞林10% ;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的醋酸曲普瑞林，充分?jǐn)嚢瑁褂玫瓮铏C(jī)，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時(shí)的溫度為65°C，冷凝液上部的溫度為45°C，底部的溫度為0°C ;成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為51% -77 %，6h累積釋放百分率為79% -88%,IOh累積釋放百分率為91% -100%，溶散時(shí)限合格`，圓整度較好。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種治療抗消化性潰瘍的藥物醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法。以醋酸曲普瑞林為原料，按一定組分構(gòu)成，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體一起制備而成，其特征在于:1.1所述親水性骨架材料:由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、羧甲基淀粉鈉中的兩種或三種混合而成；1.2所述疏水性骨架材料:由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或它們的混合物組成； 1.3所述組分構(gòu)成:按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明所涉及的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸由10-30% ;醋酸曲普瑞林和50-90%的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括35-45%親水性骨架材料和30-60 %疏水性骨架材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸由下述方法制備而成: 2.1按重量百分比計(jì)算，先稱取所述的親水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，充分?jǐn)嚢?，使用滴丸機(jī)，在保溫條件下，使成熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 2.2調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在55°C 85°C，冷凝劑冷卻并使底部溫度保持在_4-10°C，頂部溫度保持在30-45°C ； 2.3待滴丸機(jī)的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的數(shù)值時(shí)，將含有醋酸曲普瑞林和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，收縮成型，成形后取出，擦去滴丸表面的冷凝液，既得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述加熱熔融時(shí)的溫度為55°C 85℃
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述冷凝液是大于100#二甲基硅油或液體石蠟或植物油。
全文摘要
本發(fā)明名稱為醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法，本發(fā)明涉及一種治療前列腺癌等疾病的藥物醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法。本發(fā)明利用固體分散體技術(shù)制備緩釋滴丸，目的在于解決國內(nèi)外僅有的注射劑劑型單一和應(yīng)用不方便的不足，提供一種具有生物利用度高，奏效迅速，作用時(shí)間長，服藥次數(shù)少，服用方便，毒、副作用少，便于貯存及運(yùn)輸，可口服用藥的醋酸曲普瑞林緩釋滴丸及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103070837SQ20121043821
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月31日
發(fā)明者曲韻智, 王金, 強(qiáng)振君 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司