專利名稱：聚乙二醇綴合的艾塞那肽的合成及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，具體地，涉及一種聚乙二醇綴合的艾塞那肽的合成及應(yīng)用。
技術(shù)背景
隨著我國(guó)人民生活水平的提高，糖尿病人群快速增長(zhǎng)，根據(jù)2010年的統(tǒng)計(jì)，我國(guó)糖尿病發(fā)病率達(dá)到了 9. 7%，絕對(duì)數(shù)字接近1億，而考慮到我國(guó)糖尿病的檢出率尚不足40%， 我國(guó)的實(shí)際患病人群是非常龐大的，而在我國(guó)的糖尿病患病人群中，2型糖尿病患者超過(guò)了 90%，數(shù)量已經(jīng)超過(guò)印度成為了世界第一，并且數(shù)量還在增長(zhǎng)中。
目前，治療2型糖尿病的幾類常用藥物都有可能造成身體的不良反應(yīng)，特別是二甲雙弧，有導(dǎo)致患者乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性；磺服類、a-葡萄糖營(yíng)酶抑制劑類和曝哇烷二酮類藥物會(huì)誘發(fā)患者體重增加；此外，2型糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥后物治療后會(huì)出現(xiàn)藥物失效的現(xiàn)象，外周組織對(duì)胰島素的敏感性降低。
艾塞那肽(Exendin-4)是含39個(gè)氨基酸的多肽，與人的胰高血糖素(Glucagon)有 48%的同源性，與人的GLP-I有53%的同源性，可以模擬葡萄糖依賴性胰島素分泌，增強(qiáng)其它抗高血糖作用，增加胰島素的生物合成分泌，但不會(huì)引起嚴(yán)重低血糖，并具有降低食欲、減少食物的攝入、減肥、對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用等功能，被譽(yù)為“聰明的降糖藥”。雖然控制血糖效果明顯，但是艾塞那肽在人體內(nèi)的半衰期比較短，所以需要一天注射兩次來(lái)維持藥效，長(zhǎng)效的艾塞那肽顯然將會(huì)給病患帶來(lái)生活的便利，符合大量2型糖尿病患者的需求。
隨著近年來(lái)大分子藥物的迅速發(fā)展，多肽和蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性一直是醫(yī)藥研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)之一。有多種方式可以被用來(lái)增加大分子藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，包括不同的給藥途徑(口服，鼻腔給藥，透皮吸收)，不同的載體(白蛋白，脂質(zhì)體，微球)，不同的高分子材料(多糖)，不同藥物釋放技術(shù)(前藥，緩釋技術(shù))等等。其中聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)綴合是一項(xiàng)比較常用的增加大分子藥物穩(wěn)定性的方式，該方法最早由Davis 和Abuchowski等在20世紀(jì)70年代研究開(kāi)發(fā)，活化的親電PEG或者PEG衍生物可以和多肽或者蛋白質(zhì)上的末端氨基，賴氨酸ε-胺基和半胱氨酸的巰基反應(yīng)，反應(yīng)后可以在多肽或者蛋白質(zhì)分子上連接多個(gè)聚乙二醇長(zhǎng)鏈，綴合以后的大分子藥物，可以有效地降低免疫原性，提高穩(wěn)定性和溶解性。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種聚乙二醇綴合的艾塞那肽，本發(fā)明所提出的聚乙二醇綴合的艾塞那肽具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、降糖效果好的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)，本發(fā)明提出了其制備方法和應(yīng)用。
為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下 一種聚乙二醇綴合的艾塞那肽，由結(jié)構(gòu)通式(I )表示
權(quán)利要求
1. 一種聚乙二醇綴合的艾塞那肽，由結(jié)構(gòu)通式(I )表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽，其特征在于η取值為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽，其特征在于聚乙二醇綴合的艾塞那肽的分子量為9800-15000。
4.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽的制備方法，包括以下反應(yīng)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽的制備方法，其特征在于，步驟(3) 中所述聚乙二醇綴合的艾塞那肽(I )的分離純化和分析，包括以下步驟(1)聚乙二醇綴合的艾塞那肽(I)的分離純化將最終反應(yīng)液過(guò)濾，以反相高效液相色譜進(jìn)行純化，色譜條件如下 色譜柱10um，20 X 250mm 流動(dòng)相A 0. 1%三氟乙酸 B乙腈 35%B等度洗脫流速20ml/min 檢測(cè)波長(zhǎng)210nm以上述條件運(yùn)行，通過(guò)峰值進(jìn)行分離純化；(2)聚乙二醇綴合的艾塞那肽(I)的分析將上步分離純化以后的目標(biāo)產(chǎn)物用高效液相色譜進(jìn)行分析，色譜條件如下色譜柱5um，4. 6 χ 250mm流動(dòng)相A: 0.1%的三氟乙酸 B乙腈30%-40%B 10分鐘內(nèi)梯度洗脫，然后用95%B沖洗流速:lml/min檢測(cè)波長(zhǎng)210nm柱溫:35°C以上述條件運(yùn)行，通過(guò)峰值進(jìn)行分析。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽的制備方法，其特征在于，化合物 (II)為丙酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯1000、丙酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯2000、 丙酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯5000、丙酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯10000、丙酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯20000、丙酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯30000、丁酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯1000、丁酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯2000、丁酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯5000、丁酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯10000、丁酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯20000或丁酸甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺酯30000中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽的制備方法，其特征在于，步驟(1) 所述PH為6.5-7.5 ；步驟(2)所述摩爾比為1 :8-10，所述反應(yīng)時(shí)間為20-30分鐘，所述反應(yīng)溫度為20-25°C。
8.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的聚乙二醇綴合的艾塞那肽在制備治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚乙二醇綴合的艾塞那肽，其結(jié)構(gòu)通式為(Ⅰ)，其中，mPEG表示甲氧基聚乙二醇的殘基；n取值為0-3；R表示去除一個(gè)氨基的艾塞那肽分子，所述氨基為艾塞那肽分子中賴氨酸殘基的氨基或N末端組氨酸殘基的氨基；所述聚乙二醇綴合的艾塞那肽的分子量為9800-110000。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法以及該化合物在制備治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所提出的聚乙二醇綴合的艾塞那肽具有半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、降糖效果好的優(yōu)點(diǎn)。(Ⅰ)
文檔編號(hào)A61K47/48GK102532303SQ20111043550
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者王寶利, 賴文, 陸明 申請(qǐng)人:江蘇弘和藥物研發(fā)有限公司