專利名稱：透過(guò)皮膚吸收的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一個(gè)新穎的能透過(guò)皮膚被患者吸收的制劑，其中含有藥物活性物質(zhì)3-[4-(己氧基)-1，2，5-噻二唑-3-基]-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶(又名xanomeline或撒諾美林)。
撒諾美林在美國(guó)專利NO.5,043,345(′345)中有介紹，它是具有蕈毒堿活性的化合物，能用于治療阿爾茨海默氏病(早老性癡呆)。如專利′345介紹，撒諾美林能被制成固體形式供口服，制成栓劑供直腸用藥，或制成無(wú)菌的注射液，作為腸外用藥。該專利已提供了制備典型片劑的處方，但該專利卻沒有提到制備透過(guò)皮膚被患者吸收的撒諾美林膏藥制劑的可能性或打算。
本專利申請(qǐng)者已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的透過(guò)皮膚被患者吸收的撒諾美林膏藥制劑，可獲得令人驚奇的有益的效果。本發(fā)明提供了一個(gè)治療阿爾茨海默氏病的方法，同通常與蕈毒堿激動(dòng)劑如撒諾美林有關(guān)的方法相比，本發(fā)明的方法副作用小得多。
本發(fā)明的皮膚吸收制劑，提供了活性成分的恒定劑量，使藥物活性物質(zhì)的血漿濃度持續(xù)不變，使得患者樂(lè)意使用。
本發(fā)明的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，含有有效劑量撒諾美林；此外，還有1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)，重量占有0.1到10份；乙醇30到69.8份；水重量占29到50份；丙二醇重量占0到30份；羥丙纖維素HF重量占1到5份。
本發(fā)明的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，含有有效劑量的撒諾美林，及70到99.8％的丙烯酸酯粘合劑。在這種膏藥中。撒諾美林均勻分布于基質(zhì)中。
此外，本發(fā)明的制劑，含有有效劑量的撒諾美林，還有重量上占85到97份的乙醇，2到14.9份的羥丙纖維素HF。
最后，本發(fā)明提供的治療阿爾茨海默氏病的方法，是利用膏藥制劑，通過(guò)患者皮膚吸收撒諾美林。
這里提到的“撒諾美林”是指其游離堿、藥用鹽或其溶劑合物。而以游離堿形式較好。本發(fā)明提供的經(jīng)過(guò)皮膚吸收的撒諾美林膏藥制劑，具有驚人的優(yōu)越性質(zhì)。當(dāng)病人服用撒諾美林片劑時(shí)，曾出現(xiàn)不良的類副交感神經(jīng)的效應(yīng)。本發(fā)明的專利申請(qǐng)者已發(fā)現(xiàn)，用本皮膚吸收的膏藥制劑，當(dāng)維持藥物活性劑較高的血漿濃度時(shí)，仍能大大減少這種不良反應(yīng)。
雖然這里要求保護(hù)的，采用皮膚吸收的本膏藥制劑是撒諾美林比較好的經(jīng)皮給藥方式，其它皮膚吸收的制劑，也可應(yīng)用。經(jīng)過(guò)皮膚或皮膚吸收給藥，近年來(lái)越來(lái)越變得實(shí)際可行，主要是由于藥物載體增加了藥物通過(guò)體表皮膚的滲透性?？赡苡糜谥苽淙鲋Z美林皮膚吸收膏藥制劑的試劑包括(但不限于此)二甲亞砜(美國(guó)專利NO.3,551,554)；各種1-取代的氮雜環(huán)烷-2-酮，如1-十二氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)(美國(guó)專利Nos.4,562,075，4,405,616，4,326,893，和3,989,816)；糖酯與亞砜或氧膦組合(美國(guó)專利Nos.4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，和3,896,238)；低級(jí)烷基酰胺(美國(guó)專利No.3,472,931)；某些脂族亞砜(美國(guó)專利No.3,903,256)；單油酸甘油酯、乙醇和肉豆蔻酸異丙酯組成的制劑(美國(guó)專利No.4,335,115)；由1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮與一個(gè)二醇或者與一個(gè)二級(jí)N-取代的氮雜環(huán)烷-2-酮組成的二無(wú)混合物(美國(guó)專利No.4,557,934)、一月桂酸聚乙二醇酯。(美國(guó)專利No.4,568,343)。美國(guó)專利Nos.3,551,554，4,562,075，4,405,616，4,326,893，3,989,816，4,130,667，4,130,643，4,046,886，3,952,099，3,896,238，3,472,931，3,903,256，4,335,115，4,557,934，和4,568,343，都作為本發(fā)明的參考。
本發(fā)明的皮膚吸收膏藥制劑，對(duì)于人類和動(dòng)物都是適用的，即既用來(lái)作為人類醫(yī)藥亦用于獸醫(yī)，以增加藥物活性物質(zhì)的皮膚吸收。這里用“經(jīng)皮(percutaneous)”這個(gè)詞，是指藥物透過(guò)皮膚(通常為完整皮膚)。
本發(fā)明的皮膚吸收制劑，使用時(shí)可能利用本領(lǐng)域中介紹過(guò)的各種裝置。例如，包括下述美國(guó)專利介紹的各種裝置，但不限于這些美國(guó)專利Nos.3,598,122，3,598,123，3,710,795，3,731,683，3,742,951，3,814,097，3,921,636，3,972,995，3,993,072，3,993,073，3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,077,407，4,201,211，4,230,105，4,292,299，和4,292,303。其中每一專利均整體作為本發(fā)明的參考。按照本發(fā)明，在制劑時(shí)，可采用本領(lǐng)域中常規(guī)的某些藥用賦形劑。這些賦形劑包括成膠劑、膏基之類物質(zhì)，但不限于此。
本發(fā)明的劑型中，應(yīng)含有效劑量的撒諾美林。所謂“有效劑量”，是這樣計(jì)算出來(lái)的，含在膏藥中的撒諾美林量，在一定時(shí)間內(nèi)，能使該藥在血液中的濃度，達(dá)到并維持滿足治療要求的水平?！坝行┝俊贝笮∪Q于需要達(dá)到有效治療效果的藥理活性劑的量，根據(jù)膏藥特別的制劑，是用一張膏藥或同時(shí)用幾張膏藥，患者的年齡和表現(xiàn)的癥狀。在任何特殊情況下，熟練的技術(shù)人員，都能采用傳統(tǒng)的劑量滴定技術(shù)來(lái)測(cè)定藥劑中所含撒諾美林的量。
采用有藥理學(xué)活性的撒諾美林的治療技術(shù)是這樣將含有藥劑和皮膚吸收制劑的膏藥貼于體表，使藥劑和有關(guān)成分，源源不斷地透過(guò)皮膚而吸收到體內(nèi)。
皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑之一是采用乙醇、水、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)，有時(shí)還加丙二醇，以提高藥理活性的撒諾美林的透過(guò)皮膚的能力。如上所述，azone是已知的皮膚滲透增強(qiáng)劑，從化學(xué)上講是1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。它可按美國(guó)專利No.4,316,893介紹的方法來(lái)制備。此專利亦作為參考。
權(quán)利要求各成分的制劑，可通過(guò)常規(guī)的方法來(lái)制備，例如將各成分簡(jiǎn)單地放置到一起徹底混合。技術(shù)人員體會(huì)到，用除丙二醇以外的其它二醇。用除乙醇以外的其它醇(例如2-丙醇)，作為皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑的組成是實(shí)用的。一個(gè)制劑只要達(dá)到體現(xiàn)本發(fā)明組合物的特征的程度，那么，這種制劑就被認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，含有效劑量的撒諾美林，重量占0.1到10份的azone，重量30到69.8份的乙醇，重量占29到50份的水，重量占0到30份的丙二醇，重量占1到5份的羥丙纖維素HF。各成分在膏藥中占的份量的較好范圍是，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)重量占2到4份，乙醇重量占30到55份，丙二醇重量占0到20份，水重量占35到45份，羥丙基纖維素HF重量占2.5到3.5份。制劑的一個(gè)較好的實(shí)施例是制劑中不含丙二醇。
皮膚吸收膏藥中所含的有效劑量撒諾美林，直接分布于基質(zhì)中，較好的基質(zhì)應(yīng)是對(duì)壓力敏感的粘附劑。
本發(fā)明皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑中，包含有效劑量的撒諾美林及重量占50到99.9％的丙烯酸粘附劑。丙烯酸粘附劑較好的含量范圍是約65-99.8％重量，更優(yōu)選范圍是約占70％到98％，其另一優(yōu)選范圍是約80到98份重。該粘附劑市場(chǎng)上可以買到，例如從位于新澤西州(08807)的國(guó)立淀粉和化學(xué)公司購(gòu)買，商品編號(hào)為80-1054(NationalStarch and Chemical Corporation，Bridgwater，New Jersey 08807，Catalog no.80-1054)。丙烯酸酯粘附劑通常在33％的乙酸乙酯/28％庚烷/34％異丙醇/5％甲苯內(nèi)(均為重量百分?jǐn)?shù))含有48％的固體材料。
此外，本發(fā)明的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，包含有效劑量的撒諾美林，重量占85到97份的乙醇，2到14.9份的羥丙纖維素HF。羥丙纖維素HF是市場(chǎng)上可以買到的膠化劑，例如可以從Aqualon購(gòu)買。熟練的技術(shù)人員也可以選擇其它適當(dāng)?shù)哪z化劑。制劑的較好含量范圍是重量占92到96份乙醇，2.5到3.5份羥丙纖維素HF或其它適當(dāng)?shù)哪z化劑；或是重量上乙醇占93到95份，膠化劑占3到3.5份。
化合物撒諾美林可按美國(guó)專利No.5,043,345 Sauerberg等(′345)介紹的方法來(lái)制備。該專利列為參考。根據(jù)該專利公開的內(nèi)容，撒諾美林可用于治療阿爾茨海默氏病，劇痛，青光眼，亦可用于促進(jìn)哺乳動(dòng)物的前腦和海馬部分的識(shí)別能力。
撒諾美林片劑制劑已用于治療不十分嚴(yán)重的阿爾茨海默氏病患者。但這種片劑制劑患者服用后，曾出現(xiàn)類副交感神經(jīng)的不良反應(yīng)。出乎意料，用本發(fā)明的權(quán)利要求的皮膚吸收撒諾美林制劑，使藥物活性物質(zhì)達(dá)到并維持治療要求的血漿濃度時(shí)，這種不良反應(yīng)卻減少了或完全被消除。
本發(fā)明提供的治療方法，與調(diào)節(jié)蕈毒堿受體有聯(lián)系。經(jīng)過(guò)皮膚吸收撒諾美林，減少或消除了類副交感神經(jīng)的不良反應(yīng)。與調(diào)節(jié)蕈毒堿受體有關(guān)的疾病狀態(tài)病例包括，識(shí)別能力的降低，阿爾茨海默氏病，以及劇痛，但不限制于此。較好的皮膚吸收膏藥制劑包括(但不限制于此)有效劑量的撒諾美林，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)、乙醇、水，任選的丙二醇和羥丙纖維素HF；有效劑量的撒諾美林直接分布于基質(zhì)中；有效劑量的撒諾美林和丙烯酸粘附劑；有效劑量的撒諾美林、乙醇和羥丙纖維素HF；以及在本發(fā)明中介紹過(guò)的有關(guān)制劑。
血漿濃度，采用技術(shù)人員所熟悉的氣相色譜方法來(lái)測(cè)定。技術(shù)人員可以自己建立適當(dāng)?shù)臏y(cè)定條件。下面建議一組氣相色譜測(cè)定條件30cm×0.25μum毛細(xì)管柱(例如J and W Scienlific)；氫氣流速3.2ml/min，氦氣流速14.3ml/min，空氣流速115.0ml/min。梯度柱溫90到270℃，檢測(cè)器溫度250℃進(jìn)樣器溫度250℃。建議用氮一磷檢測(cè)器。技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，其它測(cè)定條件也是有效的，但上述建議的條件可作為他們選擇最恰當(dāng)條件的一個(gè)指導(dǎo)。
適當(dāng)?shù)脑鰪?qiáng)劑還可以是一些醇類，如1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、1-十六醇、2-羥基脂肪醇類，2-辛基十二烷醇，2-丙醇、芐基醇、十六烷基十八烷醇、二甘醇、二丙二醇、十二烷醇、乙醇、丙三醇、己二醇、辛醇、油醇、Panthenol、苯乙醇、聚乙二醇或聚丙二醇?；蛘甙ㄒ恍┲舅?，如癸酸、亞油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、正戊酸、壬酸；以及其它一些生理上能接受的低分子酸，例如3-苯基丙酸、乙酸、己二酸、苯甲酸，水楊酸(Salicyclicacid)或者對(duì)皮膚無(wú)損傷的這些酸的鹽類。
情況相似，脂肪酸的硫酸鹽和磺酸酯，如十六烷基硬脂基硫酸鈉，十二烷基硫酸鈉，也可以成功地被采用。分子式為[CH3(CH2)mCOO]nR的脂類，亦可加入制劑的組成中，式中m是8到16的整數(shù)，8到12更好；n是1或2，1更好；R是一個(gè)低級(jí)烷基(C1到C3的殘基)。但是一些化合物，如1，3-甘油二乙酸酯、癸酸或辛酸甘油三酯、己二酸二異丙酯、油酸乙酯、乙二醇(二-)硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、羥基硬脂酸甘油酯、單硬酯酸甘油酯、氫化蓖麻油、油酸酯類，甘油三乙酸酯，以及鄰苯二甲酸酯類如鄰苯二甲酸二乙基酯、或者鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，亦可加入到制劑的組成中。
其它一些有利于藥物透過(guò)皮膚的化合物包括亞砜類，例如二甲亞砜或十二烷基甲基亞砜；酰胺類，例如，二乙基-間-甲苯甲酰胺，二甲基甲酰胺，脂肪酸二乙醇酰胺；N，N二甲基乙酰胺；胺類，例如，二乙醇胺或三乙醇胺；乙二醇衍生物類，如乙氧基化的蓖麻油，油醇/聚乙二醇-5-醚，聚乙二醇丙三醇醚，二甘醇單甲醚，二乙二醇單乙醚；萜烯和萜類化合物，如薄荷醇，百里酚，桉樹腦，異冰片基乙酸酯、苧烯。最后，還有些化合物，并不屬于哪一種特定的化學(xué)分類，但熟練的技術(shù)人員都知道在工藝中可以采用，例如，二甲聚硅氧烷，角鯊烯，異山梨糖醇酸二甲酯，卵磷脂、甘糖醛(glycofurol)尿素和N-甲基吡咯烷酮。丙烯酸共聚物眾所周知，丙烯酸共聚物是比較特別的聚合物，它是由丙烯酸和甲基丙烯酸酯類同C1到C18的醇，二甲氨基乙醇，或其它適當(dāng)?shù)拇嫉某煞郑宜嵋蚁┗?，乙烯基吡咯烷酮，苯乙烯，丁二烯，丙烯腈，或其它帶有乙烯基的適當(dāng)?shù)幕衔镏瞥傻摹?br> 下面的實(shí)施例是為了更充分地說(shuō)明本發(fā)明的權(quán)利要求。實(shí)施例只是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
例1皮膚吸收制劑中的游離堿將0.5g撒諾美林游離堿溶于9.25g乙醇中(200 proof)。在攪拌情況下，將0.75gl-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)樣品和5.0g一份的丙二醇加到乙醇混合物中。再向混合物中加10g水。此時(shí)混合物呈混濁的懸浮體。最后加入0.75g羥丙纖維素，并攪拌使羥丙纖維素分散開。混合物靜置24小時(shí)。將2.0g上述制備的制劑樣品用注射器分散到儲(chǔ)液型皮膚吸收粘附系統(tǒng)中。時(shí)間 狗體內(nèi)濃度給藥后小時(shí)數(shù)ng/ml血漿12 3 平均值+標(biāo)準(zhǔn)差0 00 0 0±03 19 11 1010.7±6.06 27 16 1619.7±4.59 26 17 1519.3±4.21216 13 1414.3±1.11512 10 1211.3±0.82478 108.3±1.12868 9 7.7±1.13247 8 6.3±1.54836 8 5.7±1.85404 5 3.0±1.87200 0 0±0例2不含聚乙二醇的皮膚吸收制劑將0.5g撒諾美林游離堿樣品溶于13.0g乙醇中(200proof)。在攪拌情況下，向乙醇混合液中加入0.75gl-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)樣品。再加入11.25g水，混合物呈透明的溶液。最后，加入0.75g羥丙纖維素，攪拌，直至羥丙纖維素分散開。將混合物靜置24小時(shí)。用注射器將2.0g上述制備的制劑樣品分散到儲(chǔ)液型皮膚吸收粘附系統(tǒng)內(nèi)。時(shí)間 狗體內(nèi)濃度給藥后小時(shí)數(shù) ng/ml血漿1 2 3平均值+標(biāo)準(zhǔn)差0 0 0 00±03 1912411.7±5.36 2417615.7±6.49 1811411.0±4.912129 58.7±2.5159 8 36.7±2.3246 5 34.7±1.1289 4 04.3±3.2327 3 03.3±2.5483 0 32.0±1.2540 0 00±0720 0 00±0時(shí)間 猴體內(nèi)濃度給藥后小時(shí)數(shù) ng/ml血漿1 2 3平均值+標(biāo)準(zhǔn)差0 0 0 00±03 505965 58±5.36 445059 51±5.38 394545 43±2.51225424136±6.71525343722±11.82414131614.3±1.128128 8 9.3±1.6329 7 7 7.7±0.8485 5 4 4.7±0.4542 2 2 2±0720 0 0 0±0將膏藥貼到每只恒河猴刮過(guò)毛的胸脯上。
例3皮膚吸收在凝膠中的撒諾美林將1.0g撒諾美林游離堿溶于47.5g乙醇中(200-proof)。然后，在攪拌情況下，向乙醇溶液中加入1.5g羥丙纖維素膠化劑，攪拌，使之分散均勻。放置24小時(shí)。用注射器將2.0g上述制備的制劑樣品分散到儲(chǔ)液型皮膚吸收粘附系統(tǒng)中。
將上述制備的膏藥貼到大鼠身上。給藥后不同時(shí)間，將大鼠成對(duì)處死，鼠腦取出冷凍。測(cè)定腦中M1拮抗劑的配位體，3H-pirenzepine與蕈毒堿受體的結(jié)合量。結(jié)合減少了，則表明藥或有活性的代謝產(chǎn)物在腦中的存在。若口服給藥，藥效延續(xù)不到6小時(shí)。對(duì)照組離體的pirenzepine結(jié)合百分?jǐn)?shù)，6小時(shí)后為33％，12小時(shí)后為15％，24小時(shí)后為26％，48小時(shí)后為53％。貼過(guò)這種制劑膏藥后，血漿濃度如下表時(shí)間 平均血漿濃度(ng/ml)±標(biāo)準(zhǔn)差6 109.8±35.5312 152.4±30.1824 115.9±43.0248 28.07±5.995例4皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林將600mg撒諾美林游離堿樣品溶于41.6g壓力敏感的丙烯酸粘附劑中(產(chǎn)品編號(hào)80-1054，國(guó)立淀粉和化學(xué)試劑公司，Bridgewater，New Jersey 08807)，用三輥滾軋機(jī)將混合物攪動(dòng)混合2小時(shí)。采用能提供20密耳(mil)間隙的刀式涂布器將混合物沿著3密耳(mil)厚度的剝離襯墊涂布。這20密耳的間隙，在剝離襯墊上提供有效的20密耳厚度的制劑樣品涂布層。樣品在空氣中干燥24小時(shí)，樣品就在聚酯襯墊上形成薄層。
按上述方法制備的膏藥貼到大鼠身上。給藥后經(jīng)過(guò)不同時(shí)間，將大鼠成對(duì)處死，鼠腦取出冷凍。測(cè)定M1拮抗劑配位體，3H-pirenzepine，與腦中蕈毒堿受體的結(jié)合量。結(jié)合量的減少就表明腦中有藥物或其代謝的活性物質(zhì)的存在?？诜o藥，藥效延續(xù)少于6個(gè)小時(shí)。對(duì)照組離體的pirenzepine結(jié)合百分?jǐn)?shù)，6小時(shí)時(shí)為101％，12小時(shí)時(shí)為89％，24小時(shí)時(shí)為75％，48小時(shí)時(shí)為105％。
皮膚吸收撒諾美林制劑在丙烯酸粘合劑中的制備方法，基本上與前面介紹的各種膏藥制備方法一樣，只是制劑中每m2含有10.8g的撒諾美林(重量比18％)和每m2含有60g丙烯酸粘附劑(重量比82％)。每張膏藥25cm2，含有27.2mg撒諾美林游離堿。膏藥貼在大鼠刮了毛的腹部和恒河猴刮了毛的胸部，貼24小時(shí)后去掉。
大鼠平均血漿濃度時(shí)間 (ng/ml)+標(biāo)準(zhǔn)誤差N-1.00 4.635±1.75032.00 7.198±0.98634.00 11.211±0.883 36.00 10.398±1.251 38.00 8.261±1.193310.009.576±0.000115.0012.284±3.107 318.009.435±1.540324.0010.870±0.319 330.000.522±0.2683在每個(gè)恒河猴刮了毛的胸部貼兩張那種粘附劑的膏藥，貼24小時(shí)后去掉。
猴的平均血漿濃度時(shí)間 (ng/ml)+標(biāo)準(zhǔn)誤差 N1.50 25.750±2.16033.00 35.467±1.84036.00 31.070±2.35239.00 31.300±1.578312.0030.230±3.413324.0027.037±1.868328.008.917±3.301 332.004.867±2.622 348.001.080±0.571 3每只恒河猴子刮了毛的胸部，貼一張膏藥，貼24小時(shí)后去掉。
猴子的平均血漿濃度時(shí)間 (ng/ml)+平均誤差 N1.50 6.940±0.205 33.00 9.897±1.642 36.00 9.757±0.802 39.00 9.433±1.140 312.009.760±1.160 324.009.330±0.589 328.001.793±0.101 332.000.800±0.055 348.000.123±0.072 3例5皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林將9.0g撒諾美林游離堿溶于91g丙烯酸粘附劑溶液中(固體含量50.0％，產(chǎn)品編號(hào)901-1052，國(guó)立淀粉和化學(xué)藥品公司，Zutphen，荷蘭)。將混合物至少攪拌半小時(shí)，然后涂布到硅氧烷化了的聚對(duì)苯二酸乙酯的剝離襯墊上(release liner)，涂層60g/m2(干重)。這個(gè)濕的涂布層室溫下干燥30分鐘，再50℃干燥10分鐘。在1密耳厚度的聚對(duì)苯二酸乙酯襯墊上成層。
截取約5cm2的檢驗(yàn)樣品，在皮層很厚的豬耳朵上做體外皮膚滲透試驗(yàn)(37℃，F(xiàn)ranz型擴(kuò)散細(xì)胞；磷酸緩沖液pH4.4作為接受液)。24小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)撒諾美林的平均積累滲透量為46μg(n＝3)。
例6皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林將14.3g撒諾美林游離堿溶于85.7g的丙烯酸粘附溶液中(固體含量50.0％，產(chǎn)品編號(hào)901-1052，國(guó)立淀粉和化學(xué)藥品公司，Zutphen，荷蘭)。
將混合物至少攪拌30分鐘，然后涂到4密耳厚的硅氧烷化了的聚對(duì)苯二酸乙酯剝離襯墊，得到60g/m2的涂層(干重)。將濕涂層在室溫下干燥30分鐘，再在50℃下干燥10分鐘。樣品在1密耳厚的聚對(duì)苯二酸乙酯襯墊上形成薄層。
截取5cm2的膏藥樣品，在皮層很厚的豬耳朵上作體外皮膚滲透試驗(yàn)(Franz型擴(kuò)散細(xì)胞，37℃；pH5.5的磷酸緩沖液作為接受液)。24小時(shí)后，平均累積滲透撒諾美林是102μg(n＝3)。
例7皮膚吸收在丙烯酸粘附劑中的撒諾美林18.0g撒諾美林游離堿溶于82g丙烯酸粘附劑溶液中(固體含量50.0％，產(chǎn)品編號(hào)901-1052，國(guó)立淀粉和化學(xué)藥品公司，Zutphen，荷蘭)。混合物至少攪拌半小時(shí)，然后涂于4密耳厚的硅氧烷化了的聚對(duì)苯二酸乙酯剝離襯墊上，得到60g/m2的涂層(干重)。濕涂層在室溫下干燥30分鐘。然后50℃下干燥10分鐘。樣品在1密耳厚的聚甲基丙烯酸共聚物襯墊上，形成薄層。
截取5cm2的膏藥樣品，在皮層很厚的豬耳朵上作體外皮膚滲透試驗(yàn)(Franz型擴(kuò)散細(xì)胞，37℃；pH5.5磷酸緩沖液作接受液)。24小時(shí)后，撒諾美林平均積累滲透量(n＝2)是332μg。
例5到7表明了撒諾美林滲透率對(duì)藥物濃度的依賴性。
按照Fick定律，擴(kuò)散率(或滲透率)將隨藥物濃度的增加呈線性增加。然而下面的以實(shí)施例為根據(jù)的結(jié)果，表現(xiàn)了意想不到的增加。干燥粘附基質(zhì)中撒諾美林 24小時(shí)后滲透量(pg/cm2)濃度(％，w/w)18 46 (例5)28.5 102 (例6)36 332 (例7)上述數(shù)值是自粘附劑中藥物透明溶液得到的。遺憾的是，在這種聚合物中，飽和值約是23-28％(w/w)，這就限制了對(duì)高度富集撒諾美林制劑的特別優(yōu)越性的利用。從這些意外的結(jié)果可以得出，為了得到最好的療效，最佳的制劑是含有接近飽和的，飽和的或甚至過(guò)飽和量的撒諾美林。
權(quán)利要求
1.皮膚吸收撒諾美林(xanomeline)膏藥制劑，含有有效劑量的活性成分撒諾美林，1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)在重量上占約0.1到10份，乙醇占約30到69.8份，水在重量上占約29到50份，丙二醇在重量上占約0到30份，膠化劑在重量上占約1到5份。
2.權(quán)利要求1的皮膚吸收膏藥制劑，其中含有丙二醇在重量上占0份。
3.權(quán)利要求1到2的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，其中的膠化劑是羥丙纖維素HF。
4.皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，其中含有有效劑量的活性成分撒諾美林及約88％到99.8％的丙烯酸酯粘附劑。
5.權(quán)利要求4的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，其中含有約80-98％的丙烯酸粘附劑。
6.皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，其中含有有效劑量的活性物質(zhì)撒諾美林，含乙醇在重量上占約80到97份，膠化劑約2-20份。
7.權(quán)利要求6的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，其中含乙醇約85到97份重，膠化劑約2到15份重。
8.權(quán)利要求6到7的皮膚吸收撒諾美林膏藥制劑，其中膠化劑是羥丙纖維素HF。
9.用權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)權(quán)利要求中的膏藥制劑用于治療需要調(diào)整蕈毒堿受體有關(guān)的癥狀的經(jīng)皮吸收的撒諾美林。
10.權(quán)利要求9的的制劑，其中癥狀是識(shí)別能力降低。
11.權(quán)利要求9的的制劑，其中癥狀是阿爾茨海默氏病。
12.皮膚吸收膏藥制劑，其中含有有效劑量活性成分撒諾美林。
13.權(quán)利要求12的膏藥制劑，其中撒諾美林直接分布于基質(zhì)中。
14.權(quán)利要求12到13的膏藥制劑，其中基質(zhì)包括壓力敏感的粘附劑。
15.權(quán)利要求12到14的膏藥制劑，其中壓力敏感粘附劑是丙烯酸粘附劑。
16.權(quán)利要求12到14的膏藥制劑，其基質(zhì)含有壓力敏感的粘附劑，該粘附劑選自下列物質(zhì)丙烯酸和甲基丙烯酸的烷基酯聚合物和共聚物，其中烷基含有1到18個(gè)碳原子；乙酸乙烯基酯與乙烯或與前面提到的丙烯酸和甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮中任何一個(gè)的athylen-共聚物；以及乙烯基吡咯烷酮，乙酸乙烯基酯，或與前面提到的丙烯酸和甲基丙烯酸酯中的任一個(gè)的共聚物。
17.如權(quán)利要求12到16的皮膚吸收膏藥制劑，還含有滲透增強(qiáng)劑。
18.如權(quán)利要求17的皮膚吸收膏藥制劑，在重量上，相對(duì)于基質(zhì)，撒諾美林和基質(zhì)中的其它成分的總量(除去增強(qiáng)劑本身)，增強(qiáng)劑占0.1到10份。
19.如權(quán)利要求17到18的皮膚吸收膏藥制劑，其中滲透增強(qiáng)劑是1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(azone)。
20.如權(quán)利要求12到19的皮膚吸收膏藥制劑，其中撒諾美林的含量，相對(duì)于基質(zhì)總重量是0.1到35％。
全文摘要
本發(fā)明提供用撒諾美林(xanomeline)經(jīng)皮吸收制劑治療阿爾茨每默氏病的方法,還提供所期望的經(jīng)皮吸收的(撒諾美林)膏藥制劑。
文檔編號(hào)A61F13/00GK1179710SQ96192917
公開日1998年4月22日 申請(qǐng)日期1996年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月16日
發(fā)明者F·P·拜馬斯特爾, M·霍爾斯特曼, H·E·沙龍, L·A·思普萊, K·H·瓦利爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司