專(zhuān)利名稱(chēng)：知石清解注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于含有原材料或與不分明結(jié)構(gòu)之反應(yīng)產(chǎn)物的醫(yī)用配制品技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)來(lái)源于植物的材料。
目前臨床上用于治療流行性出血熱、肺炎、病毒性感冒、急性化膿性扁桃腺炎、斑疹傷寒、細(xì)菌性痢疾、急性支氣管炎、急性呼吸道感染、發(fā)燒等急性熱病的西藥抗生素注射藥有青霉素、紅霉素、慶大霉素等，這幾種西藥均有毒副作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，青霉素的速發(fā)反應(yīng)的發(fā)生率已達(dá)1.4%，過(guò)敏性休克達(dá)0.9%，休克的死亡率高達(dá)10～75%，甚至在皮試陰性者也可能發(fā)生。紅霉素對(duì)消化系統(tǒng)有很強(qiáng)的刺激作用，慶大霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)的毒性作用的發(fā)生率高達(dá)45%，對(duì)腎臟的毒性作用達(dá)10～60%。
本發(fā)明的目的在于克服上述治療急性熱病所用的幾種西藥注射藥品的缺點(diǎn)，提供一種治療急性熱病效果顯著、快速、安全、無(wú)毒副作用，采用天然中藥制成的知石清解注射液。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的解決方案是它是由中藥生石膏、知母、連翹(或銀花)、大青葉(或板藍(lán)根)、牡丹皮、生大黃，以及注射用水組成，在混合組份中，各組份的含量為生石膏200～500克知母150～400克連翹(或銀花)200～500克大青葉(或板藍(lán)根)200～500克牡丹皮100～200克生大黃100～200克注射用水加至1000毫升在本發(fā)明混合組份的含量中，生石膏、連翹(或銀花)、大青葉(或板藍(lán)根)的含量相等。
本發(fā)明經(jīng)陜西省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院一期臨床10例，以及153例臨床試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明用于治療內(nèi)科急熱癥153例中，治療組(知石清解注射液針組)116例，治愈率為91.4%，總有效率為98.2%，與對(duì)照組(西藥抗生素針組)37例相比，經(jīng)等級(jí)指數(shù)統(tǒng)計(jì)P＞0.05，其療效與西藥抗生素的療效相當(dāng)、且無(wú)任何毒副作用。治療組開(kāi)始降溫平均時(shí)間比對(duì)照組提前8.4小時(shí)，治療組的體溫恢復(fù)正常時(shí)間比對(duì)照組提前30小時(shí)。本發(fā)明具有治療效果顯著、快速、安全、無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施例處方為生石膏450克知母360克連翹450克大青葉450克牡丹皮150克生大黃140克注射用水加至1000毫升其制備工藝如下1.原料預(yù)處理對(duì)組方的中藥生石膏、知母、連翹、大青葉、牡丹皮、生大黃、注射用水進(jìn)行質(zhì)量檢查，均應(yīng)符合中國(guó)藥典有關(guān)項(xiàng)目規(guī)定。撿去原料藥物中的雜質(zhì)和霉變部分，篩去灰屑。將生石膏粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，生大黃粉碎成1cm3左右的小塊。
2.提取與精制①提取蒸餾法按處方稱(chēng)取經(jīng)過(guò)預(yù)處理的牡丹皮、連翹，洗凈，加10倍量的注射用水，用水蒸氣蒸餾法，收集第一次蒸餾液(相當(dāng)于5～6倍生藥量)。將收集的第一次蒸餾液再蒸餾一次，收集第二次重蒸餾液(相當(dāng)于1～1.2倍生藥量)，在收集的第二次重蒸餾液中加入0.1%的活性炭，裝瓶，用115℃、30分鐘、蒸氣滅菌，制得牡丹皮、連翹芳香水。藥渣和浸液中的有效成份將與本發(fā)明中其它中藥的有效成份一起提取。
煎煮與濃縮按處方稱(chēng)取經(jīng)過(guò)預(yù)處理的知母、大青葉、生石膏、生大黃，將生石膏和生大黃分別裝入雙層紗袋。知母、大青葉用水快速洗凈，與生石膏混合加8倍蒸餾水煎煮1小時(shí)，濾出煎煮液。第二次煎煮時(shí)，分別放入牡丹皮、連翹的藥渣，以及生大黃，煎煮0.5～1小時(shí)。合并兩次煎煮液，過(guò)濾并與牡丹皮、連翹的浸液合并，減壓濃縮至每毫升相當(dāng)于生藥2克，相對(duì)密度為1.14～1.16/20℃，制成濃縮液。
②精制醇沉將濃縮液放冷，加乙醇至含醇量為65%，低溫冷藏48小時(shí)，鋪活性炭層過(guò)濾，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，并濃縮至含生藥3克/毫升，用20%鹽酸溶液調(diào)PH至4.5，加入5%明膠溶液至鞣質(zhì)除盡;第二次加入98%的乙醇使含量為85%，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)PH至8，同上條件下冷藏過(guò)濾、回收乙醇并濃縮至含生藥6克/毫升;第三次加入98%乙醇，使含醇量為85%，同上條件下冷藏過(guò)濾、回收乙醇，得糖漿狀物，加注射用水稀釋?zhuān)?0%鹽酸調(diào)PH至3，放置2小時(shí)，用4～6層紗布過(guò)濾，濾液用20%氫氧化鈉調(diào)PH至7，并濃縮至含生藥10克/毫升，制成醇沉濃縮液。
萃取將醇沉濃縮液用乙酸乙酯與95%乙醇混合溶劑反復(fù)萃取到溶劑無(wú)色，減壓回收溶劑得萃取液，放冷并用紗布過(guò)濾，加熱萃取液至70～90℃，并加入注射用水適量繼續(xù)揮發(fā)至無(wú)溶劑味，制成總萃取物(相對(duì)密度為1.01～1.05/20℃，生藥含量10克/毫升)。
3.配液與過(guò)濾①配液處方將牡丹皮、連翹芳香水，以及總萃取物中的主要有效成份的含量測(cè)定后，接下列處方配液牡丹皮、連翹芳香水660毫升總萃取物200毫升吐溫-802克注射用水加至1000毫升②水沉與過(guò)濾將總萃取物用20%氫氧化鈉調(diào)PH至7～8，加0.2%活性炭煮沸10分鐘，放冷，制成水沉液，低溫冷藏12～24小時(shí)。鋪濾紙漿濾層，減壓過(guò)濾牡丹皮、連翹芳香水，以及水沉液，按配液比例將這兩種藥液混合，加注射用水至1000毫升，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)PH至8～8.5，加入吐溫-80攪勻，再用0.6～0.8μ微孔濾膜精濾，濾液裝入瓶?jī)?nèi)，用115℃、30分鐘，蒸氣滅菌，低溫冷藏備用。
4.灌封與滅菌將冷藏后的藥液再次精濾，安瓿充氮，灌封為10毫升/支(每毫升含生藥2克)，用115℃、30分鐘，蒸氣滅菌，即得。
質(zhì)量檢查①性狀紅棕色澄明液體;②TLC檢查對(duì)成品中生大黃、連翹、知母、牡丹皮等采用薄層層析方法進(jìn)行檢查，其結(jié)果必須具有與檢測(cè)成份或標(biāo)準(zhǔn)藥材相對(duì)應(yīng)的斑點(diǎn);③PH值為5.5～7.5;④鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂檢查結(jié)果應(yīng)為陰性;⑤重金屬、鉀離子限量均符合規(guī)定。
其它各項(xiàng)均應(yīng)符合中國(guó)藥典規(guī)定的一般注射劑質(zhì)量要求。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施例處方生石膏300克知母250克連翹300克大青葉300克牡丹皮100克生大黃100克注射用水加至1000毫升其制備工藝除配液處方與第一個(gè)實(shí)施例制備工藝的配液處方不相同而外，其它工序與第一個(gè)實(shí)施例完全相同，它的配液處方為牡丹皮、連翹芳香水440毫升總萃取物135毫升吐溫-802克注射用水加至1000毫升按此處方制取的知石清解注射液，每毫升含生藥1.35克。
發(fā)明人采用本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施例制作的知石清解注射液進(jìn)行一般藥理試驗(yàn)、安全試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)、藥效試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)，各種試驗(yàn)結(jié)果如下1.一般藥理試驗(yàn)用本發(fā)明給家犬使用劑量為2.0g/kg及8.0g/kg靜脈注射，對(duì)家犬的血壓、心率圖、呼吸無(wú)明顯影響(P＞0.05)。對(duì)戊巴比妥鈉的小鼠安定作用無(wú)明顯影響(P＞0.05)。
2.安全試驗(yàn)用本發(fā)明給小鼠尾靜脈注射0.6ml/10g，小鼠無(wú)任何反應(yīng)和死亡發(fā)生，其安全系數(shù)為50。
3.急性毒性試驗(yàn)用本發(fā)明給小鼠尾靜脈注射200g/kg(相當(dāng)于臨床成人用量的125倍)，觀察七日，未發(fā)現(xiàn)異常和死亡，在小鼠能夠接受的最大容積、最大濃度的實(shí)驗(yàn)條件下，仍測(cè)不出LD50。
4.慢性毒性試驗(yàn)用本發(fā)明給家犬三組，一組每天靜脈注射16g/kg(相當(dāng)于臨床用量的10倍)，另一組每天靜脈注射80g/kg(相當(dāng)于臨床用量的50倍)，對(duì)照組每天靜脈推注生理鹽水2ml/kg，每天一次，連續(xù)給藥四周，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
5.藥效試驗(yàn)①抗炎作用本發(fā)明對(duì)二甲苯所致耳殼炎癥、散酸所致腹腔毛細(xì)血管通透性、角叉菜膠性關(guān)節(jié)腫均有明顯抑制作用。
②解熱作用本發(fā)明對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不同致熱源(三聯(lián)疫苗、酵母)所致發(fā)熱均有明顯退熱作用。
③抗菌作用本發(fā)明抗菌譜較廣且作用較強(qiáng)，尤其對(duì)耐藥性較強(qiáng)的白葡菌、金葡及變形桿菌作用顯著，證明本發(fā)明在一定程度上可控制合并感染的高熱癥。
④抗病毒作用本發(fā)明對(duì)流行性出血熱病毒(EHFV)、新城疫病毒(NDV)有明顯的抑制作用。
6.臨床試驗(yàn)發(fā)明人委托陜西省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果如下①病例選擇治療組116例，男79例、女37例，其中患有急性支氣管炎14例、急性化膿性扁桃腺炎15例、急性呼吸道感染20例、急性出血熱20例、斑疹傷寒11例、流行性感冒6例、肺炎13例、急性泌尿系統(tǒng)感染5例、細(xì)菌性痢疾3例、猩紅熱2例、肺膿腫2例、其它5例;對(duì)照組37例，其中患有急性支氣管炎4例、急性化膿性扁桃腺炎1例、急性呼吸道感染5例、急性出血熱17例、斑疹傷寒3例、肺炎3例、細(xì)菌性痢疾2例、其它2例。
②治療方法治療組將知石清解注射液40～80毫升加入到500毫升10%葡萄糖溶液或林格氏液或平衡鹽液中，靜脈點(diǎn)滴，每日3～4次，治療3～7天。
對(duì)照組根據(jù)不同病種選用西藥抗生素青霉素、鏈霉素、氨芐青霉素、慶大霉素、紅霉素、氯霉素、先鋒霉素，按常量肌肉注射或靜脈點(diǎn)滴，每日2次，治療3～7天。
③治療結(jié)果治療組開(kāi)始降溫平均時(shí)間比對(duì)照組提前8.48小時(shí)，體溫恢復(fù)正常平均時(shí)間比對(duì)照組提前30小時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)治療組全部恢復(fù)正常，對(duì)照組有4例未恢復(fù)正常。治療組中未出現(xiàn)患者的肝腎功能和聽(tīng)神經(jīng)系統(tǒng)被損害，以及過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)患者的消化系統(tǒng)和造血系統(tǒng)無(wú)任何影響。治療組治愈率為91.4%，總有效率為98.2%;對(duì)照組治愈率為89.1%，總有效率為94.5%，經(jīng)等級(jí)指數(shù)法統(tǒng)計(jì)，P＞0.05，表明兩組療效相當(dāng)。
本發(fā)明的功能與主治清熱解毒、瀉熱、涼營(yíng)通腑。主治風(fēng)溫肺熱(急性支氣管炎、急性呼吸道感染)、風(fēng)熱乳蛾(急性化膿性扁桃腺炎)、熱淋(急性泌尿系統(tǒng)感染)、流行性感冒、出血熱等急性熱病。
本發(fā)明的用法與用量靜脈注射(或點(diǎn)注)，每次40～60毫升(或加入到500毫升10%葡萄糖注射液，或加入到500毫升生理鹽水)，每日2～3次。
本發(fā)明的貯藏遮光陰涼保存。
本發(fā)明的有效期二年。
權(quán)利要求
1.一種知石清解注射液，其特征在于它是由中藥生石膏、知母、連翹(或銀花)、大青葉(或板藍(lán)根)、牡丹皮、生大黃，以及注射用水組成，在混合組份中，各組份的含量為生石膏200～500克知母150～400克連翹(或銀花)200～500克大青葉(或板藍(lán)根)200～500克牡丹皮100～200克生大黃100～200克注射用水加至1000毫升
2.按照權(quán)利要求1所述的知石清解注射液，其特征在于在所說(shuō)混合組份的含量中，生石膏、連翹(或銀花)、大青葉(或板藍(lán)根)的含量相等。
全文摘要
一種知石清解注射液，由中藥生石膏、知母、連翹(或銀花)、大青葉(或板藍(lán)根)、牡丹皮、生大黃，以及注射用水組成。它經(jīng)毒性、安全、藥效試驗(yàn)，表明該注射液具有抗炎、解熱、抗菌、抗病毒作用，且無(wú)毒副作用，并經(jīng)臨床試驗(yàn)，用于治療出血熱、肺炎、病毒性感冒、急性化膿性扁桃腺炎、發(fā)燒等急性熱病，治愈率為91.4％，總有效率為98.2％，與西藥抗生素用于治療同類(lèi)疾病相比，療效相當(dāng)、效果顯著、快速，且安全、無(wú)毒副作用。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1098295SQ93109189
公開(kāi)日1995年2月8日 申請(qǐng)日期1993年7月31日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月31日
發(fā)明者池群, 范淑惠, 段涇云, 郭冬, 聶惠生 申請(qǐng)人:陜西省中醫(yī)藥研究院