專利名稱：液體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括γ-氨基丁酸(GABA)類似物的液體藥物組合物及其制備方法以及使用這類組合物治療患有下列疾病的受治療者、包括人體受治療者的方法某些大腦疾病，包括癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動機(jī)能減退和顱內(nèi)創(chuàng)傷；神經(jīng)變性疾病；抑郁癥；躁狂和雙相性精神障礙；焦慮；恐慌；炎癥；腎絞痛；失眠癥；胃腸損害；失禁；疼痛，包括神經(jīng)病性疼痛、肌痛、骨骼疼痛和偏頭痛。
背景技術(shù)：
GABA是在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中發(fā)現(xiàn)的抑制性氨基酸。據(jù)報(bào)導(dǎo)CNS中GABA神經(jīng)傳遞功能障礙可以產(chǎn)生乃至導(dǎo)致精神病和神經(jīng)性疾病，諸如癲癇、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和運(yùn)動機(jī)能減退(Saletu B.等，Intemational Joumal of Clinical Pharmacology，Therapy，and Toxicology，1986；24362-373)。
將加巴噴丁(1-(氨基甲基)-環(huán)己烷基乙酸(cyclohexaneoceticacid))稱為GABA類似物 它可以通過血腦屏障。
發(fā)現(xiàn)加巴噴丁具有抗驚厥和解痙活性且對人體的毒性極低。目前加巴噴丁以Neurontin的商標(biāo)銷售作為治療患有癲癇的患者的部分發(fā)作的輔助療法。
美國專利US 4,024,175和US 4,087,544中公開了加巴噴丁在治療某些類型的癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動機(jī)能減退和顱內(nèi)創(chuàng)傷中的用途。另外，加巴噴丁可以改善大腦功能且因此用于治療老年病患者。美國專利US 5,084,479公開了加巴噴丁在神經(jīng)變性疾病中的用途。美國專利US 5,025,035公開了加巴噴丁在治療抑郁癥中的用途；美國專利US 5,510,381公開了加巴噴丁在治療躁狂和雙相性精神障礙中的用途。美國專利US 5,792,796公開了加巴噴丁在治療焦慮和恐慌中的用途。美國專利US 6,127,418公開了加巴噴丁在治療胃腸損害中的用途；美國專利US 4,894,476和US 4,960,931公開了加巴噴丁的新結(jié)晶一水合物形式；且美國專利US 5,133,451、US 5,319,135、US 5,362,883、US 5,693,845、US 5,091,567和US 5,068,413公開了加巴噴丁的制備方法和用于這些方法的中間體。將上述全部美國專利引入本文作為參考。
普加巴林((S)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸)是美國專利US 5,563,175公開的另一種治療癲癇發(fā)作病、包括癲癇的GABA類似物 將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
美國專利US 6,117,906公開了普加巴林在治療焦慮中的用途；美國專利US 6,001,876公開了普加巴林在治療疼痛中的用途；美國專利US 6,127,418公開了普加巴林在專利胃腸損害中的用途；且美國專利US 5,599,973、US5,608,090、US 5,684,189、US 5,710,304、US 5,616,793、US S,629,447、US5,637,767、US 5,840,956、US 6,046,353和US 6,028,214公開了普加巴林的制備方法和用于這些方法的中間體。將上述全部美國專利引入本文作為參考。
美國專利US 4,024,175公開了經(jīng)腸道或非腸道給予寬劑量范圍的液體和固體劑型的加巴噴丁的方法。隨后在美國專利US6,054,482中公開了將加巴噴丁轉(zhuǎn)化成內(nèi)酰胺，即2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮
此外，令人意外地在固相中和干燥儲存條件下形成了內(nèi)酰胺。由于加巴噴丁內(nèi)酰胺顯示出一定的毒性，所以必須使該化合物的濃度降至安全性所允許的最低值。在其它研究中，證實(shí)加巴噴丁的液體制劑比在固態(tài)中更易于環(huán)化成內(nèi)酰胺。另外，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁具有極苦的味道。最終在治療某些疾病中給予高劑量加巴噴丁存在需求。在某些情況中，對患者給予的劑量最高可達(dá)1500mg/天。
鑒于上述情況，所以將加巴噴丁的藥物組合物限制在固體劑型，諸如膠囊和片劑。
與加巴噴丁類似，普加巴林也傾向于環(huán)化成內(nèi)酰胺，即4-異丁基-吡咯烷-2-酮 因此，存在對GABA類似物的液體藥物組合物的需求。特別需要加巴噴丁和普加巴林的液體制劑來治療兒童和中老年患者，因?yàn)檫@些患者群體需要易于吞咽且可以各自給藥的加巴噴丁或普加巴林的劑量。
本發(fā)明的目的是適合于高濃度GABA類似物、穩(wěn)定、具有低濃度內(nèi)酰胺且具有適宜味道的液體藥物組合物。
我們意想不到地和令人意外地發(fā)現(xiàn)可以將GABA類似物配制成穩(wěn)定的液體藥物組合物，該組合物具有低濃度的GABA類似物內(nèi)酰胺且pH為約5.5-約7.0并含有至少一種多元醇。另外，本發(fā)明的組合物具有適宜的味道。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的第一個方面是GABA類似物的液體藥物組合物，包括至少一種含有2-6個碳原子的多元醇且所述的組合物具有約5.5-約7.0的pH。
本發(fā)明的第二個方面是GABA類似物的液體藥物組合物的制備方法，該方法包括
步驟(1)將含有2-6個碳原子的多元醇加入到水中；步驟(2)將GABA類似物加入到來自步驟(1)的溶液中；和步驟(3)任選將該組合物的pH調(diào)節(jié)至約5.5-約7.0而得到所述的液體藥物組合物。
本發(fā)明的第三個方面是GABA類似物的兩成分液體藥物組合物，包括(a)含有GABA類似物與固體多元醇的粉末混合物的第一種成分；(b)含有液體基質(zhì)的第二種成分，其中將來自(a)的粉末成分加入到來自(b)的液體基質(zhì)中而得到液體藥物組合物。
本發(fā)明的第四個方面是GABA類似物的兩成分液體藥物組合物的制備方法，該方法包括步驟(1)將GABA類似物與固體多元醇混合而得到粉末混合物；步驟(2)將多元醇與增甜劑和調(diào)味劑在水中混合而得到液體基質(zhì)；和步驟(3)將所述的粉末混合物加入到所述的液體基質(zhì)中而得到所述的液體藥物組合物。
本發(fā)明的第五個方面是具有低于0.5％重量的相應(yīng)內(nèi)酰胺的GABA類似物的液體藥物組合物。
本發(fā)明的第六個方面是使用GABA類似物的液體藥物組合物治療患有下列疾病的受治療者、包括人體受治療者的方法大腦疾病，包括癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動機(jī)能減退和顱內(nèi)創(chuàng)傷；神經(jīng)變性疾病；抑郁癥；躁狂和雙相性精神障礙；焦慮；恐慌；炎癥；腎絞痛；失眠癥；胃腸損害；失禁；疼痛，包括神經(jīng)病性疼痛、肌痛、骨骼疼痛和偏頭痛。
發(fā)明詳述術(shù)語″多元醇″指的是含有2-6個碳原子和2-6個羥基的烷基醇或脂族醇，諸如例如甘油、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇等。
術(shù)語″GABA類似物″指的是來源于或基于γ-氨基丁酸結(jié)構(gòu)的化合物，諸如例如加巴噴丁、普加巴林等?？梢杂糜诒景l(fā)明液體藥物組合物中的其它GABA類似物參照2001年10月26日提交的英國臨時(shí)專利申請GB 0125807.8和2001年4月19日提交的英國臨時(shí)專利中請GB 0109635.3以及要求上述兩臨時(shí)申請優(yōu)先權(quán)且于2002年4月提交的PCT專利申請中所述的那些。將上述申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。上述參考文獻(xiàn)中涉及的GABA類似物的實(shí)例如下所列。
其中R1和R2獨(dú)立地選自H、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基和芐基，條件是除通式(XVII)的三環(huán)辛烷化合物外，R1和R2不同時(shí)為氫。
合適的化合物(包括其鹽、溶劑合物和藥物前體)是((1R，5S)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-1，5-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，5S)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，5R)-3-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；((1S，2S，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；
((1R，2S，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1S，2R，5R)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，2R，5S)-2-氨基甲基-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-乙酸；((1R，5R，6S)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6S)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1R，5R，6R)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；((1S，5S，6R)-6-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-6-基)-乙酸；順式-((1S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸；反式-((1 S，2R，4S，5R)-3-氨基甲基-2，4-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1S，5R，6S，7R)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸；((1S，5R，6R，7S)-3-氨基甲基-6，7-二甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；((1R，2S，5S)-7-氨基甲基-3，3-二甲基-三環(huán)[3.3.0.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7S)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7S)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，6R，7R)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1S，6S，7R)-7-氨基甲基-二環(huán)[4.2.0]辛-7-基)-乙酸；((1R，7R，8S)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1S，7S，8S)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1R，7R，8R)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；((1S，7S，8R)-8-氨基甲基-二環(huán)[5.2.0]壬-8-基)-乙酸；[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；[(1S，5S，6R)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；(1RS，5RS，6RS)-6-(氨基甲基)二環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；和[(1RS，6RS，7SR)-7-(氨基甲基)二環(huán)[4.2.0]辛-7-基]乙酸。
本發(fā)明的液體藥物組合物包括GABA類似物，諸如例如加巴噴丁、普加巴林等。
如美國專利US 5,132,451、US 5,319,135、US 5,362,883、US 5,693,845、US 5,091,567和5,068,413中所述易于制備加巴噴丁。
如美國專利US 5,563,175、US 5,599,973、US 5,608,090、US 5,684,189、US 5,710,304、US 5,616,793、US 5,629,447、US 5,637,767、US 5,840,9856、US 6,046,353和US 6,028,214中所述易于制備普加巴林。
在制備本發(fā)明化合物的液體藥物組合物的過程中，藥物上可接受的載體是固體和液體。
液體劑型包括溶液、混懸液和乳劑，例如水或某些乙二醇溶液。為了進(jìn)行非腸道注射，可以用含水的聚乙二醇溶液將液體制劑配制成溶液。
可以通過將活性成分溶于水并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑和穩(wěn)定劑和增稠劑來制備適合于口服應(yīng)用的水溶液。
可以通過使活性成分細(xì)粉分散于水與諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑這樣的粘性物質(zhì)中來制備適合于口服應(yīng)用的含水混懸液。
還包括在使用前立即轉(zhuǎn)化成用于口服給藥的液體劑型的固體劑型。這類液體劑型包括溶液、混懸液和乳劑。這些制劑除含有活性成分外還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、加溶劑等。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，發(fā)現(xiàn)如果將該制劑緩沖至pH為約5.5-約7.0，那么可以基本上避免形成不需要的內(nèi)酰胺。然而，這一條件限制了諸如校味酸或防腐劑這樣可以使用的某些佐劑或載體的應(yīng)用。尤其適合于口服組合物的防腐劑通常在酸性環(huán)境中顯示出最佳抗菌活性。此外，諸如對羥基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲酸這樣的常用防腐劑的溶解度在本發(fā)明液體組合物所要求的低溫儲存條件下降低。因此，預(yù)計(jì)因防腐劑在這些低溫下濃度低而導(dǎo)致抗菌活性下降和/或不足。常用防腐劑的鹽具有良好的溶解性，但其抗菌活性一般過弱。
在研發(fā)本發(fā)明液體藥物組合物的過程中，證實(shí)在理論上大多數(shù)醇類在水溶液中具有防腐和穩(wěn)定作用。然而，某些醇具有不需要的特性且無法用于本發(fā)明的藥物組合物。例如，乙醇對兒科制劑不理想，丙二醇和芐醇具有不合意的味道，而氯丁醇不足以在約5.5-約7.0的pH下保持穩(wěn)定。
意想不到地且令人意外地發(fā)現(xiàn)含有2-6個碳原子、優(yōu)選3-6個碳原子的多元醇例如甘油、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇等可以用作加巴噴丁和普加巴林口服液體組合物的佐劑。優(yōu)選將甘油和/或木糖醇用于本發(fā)明第一個方面的液體組合物?？梢砸愿邼舛仍谒杓s5.5-約7.0的pH范圍內(nèi)使用這些佐劑。優(yōu)選pH約為6.0-約7.0。它們不僅作為防腐劑并對活性成分具有穩(wěn)定作用，而且它們還因產(chǎn)生甜味而基本上遮蓋了活性成分的苦味且另外不會生齲。因此，應(yīng)用一種或多種多元醇使GABA類似物、尤其是加巴噴丁或普加巴林產(chǎn)生了可接受的糖漿味道，當(dāng)將它們冷卻至約2℃-約10℃的冰箱溫度時(shí)，它們具有至少2年的儲存穩(wěn)定性。可以使用約25％-約75％(重量/體積，w/v)、優(yōu)選約30％-75％(w/v)且最優(yōu)選約40％-約75％(w/v)濃度范圍的多元醇。一般來說，沒有必要向本發(fā)明的液體組合物中加入另外防腐劑。然而，添加另一種防腐劑可能有利(例如，就無菌灌注的糖漿而言，當(dāng)容器用于多劑量以防止容器污染時(shí))。就無菌灌注的糖漿而言，必須謹(jǐn)慎選擇可以在不與活性成分發(fā)生相互作用且不會加速內(nèi)酰胺形成的所需pH范圍(約5.5-約7.0)內(nèi)使用的其它防腐劑。我們發(fā)現(xiàn)芐索氯銨可以用作另外的防腐劑。
另外，可以將味道改善劑加入到本發(fā)明的液體組合物中以增強(qiáng)多元醇的味道遮蓋作用。然而，僅可以使用不含活性醛或酮官能團(tuán)的佐劑，因?yàn)檫@些官能團(tuán)與活性成分發(fā)生反應(yīng)。此外，味道改善劑必須不改變所需的約5.5-約7.0的pH范圍。例如，已經(jīng)證實(shí)水果味的組合物特別實(shí)用，例如茴香子、草莓與薄荷或茴香子、黑果木，和薄荷等。
需要約2℃-約10℃、優(yōu)選約2℃-約8℃且更優(yōu)選約4℃-約7℃的儲存溫度以確?；钚猿煞值姆€(wěn)定性和液體組合物的味道。
此外，在約2℃-約10℃、優(yōu)選約2℃-約8℃下儲存18個月-2年、優(yōu)選18個月后，GABA類似物的液體藥物組合物含有約低于0.5％(重量/重量，w/w)的GABA類似物內(nèi)酰胺、優(yōu)選0.4％(w/w)的內(nèi)酰胺。
可以將本發(fā)明的糖漿樣藥物組合物灌注入單劑量或多劑量容器。例如，單劑量容器可以是含有兩個半數(shù)劑量的包鋁箔的雙藥囊。多劑量容器的實(shí)例是玻璃或塑料瓶，優(yōu)選使用兒童打不開的密封物。多劑量容器在劑量體積上是可變的且可以配有適宜的劑量輔助器，諸如量杯、測量吸管等。
本發(fā)明的另一個方面是GABA類似物、諸如、例如加巴噴丁、普加巴林等的兩成分液體藥物組合物。該組合物包括第一種成分和第二種成分，所述的第一種成分包括GABA類似物與固體多元醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露糖醇等，優(yōu)選山梨醇的粉末混合物，而所述的第二種成分包括液體糖漿基質(zhì)，其中含有諸如甘油等這樣的多元醇和諸如人造薄荷醇香料、人造茴香子香料、人造篤斯越桔香料以及糖和水這樣的一種或多種調(diào)味劑。通過將產(chǎn)品分發(fā)給患者時(shí)使粉末摻合物溶于糖漿載體來制備液體藥物組合物。一旦制備了液體組合物，就應(yīng)將其儲存在約2℃-約10℃、優(yōu)選約2℃-約8℃，且更優(yōu)選約4℃-約7℃下。然而，可以將該液體組合物儲存在室溫下約2個月而沒有上述不需要濃度的內(nèi)酰胺產(chǎn)生。
加巴噴丁和普加巴林的劑量在本領(lǐng)域中是眾所周知的且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠基于受治療者的體重和病史確定其所需的劑量。
一般來說，加巴噴丁和普加巴林的劑量公開在上述美國專利中。加巴噴丁的劑量特別公開在美國專利US 4,024,175、US 4,087,544和US 6,054,482中且普加巴林的劑量特別公開在美國專利US 5,563,175中。
下列非限制性實(shí)施例解釋了制備和使用本發(fā)明液體藥物組合物的本發(fā)明者優(yōu)選的方法。
加巴噴丁液體組合物的一般制備方法將水和甘油加熱至40℃-50℃并加入木糖醇，同時(shí)進(jìn)行攪拌。因木糖醇溶解而產(chǎn)生吸熱反應(yīng)并將該溶液冷卻。在木糖醇溶解后，該溶液被冷卻至30℃-40℃，并加入加巴噴丁，同時(shí)攪拌。在加巴噴丁完全溶解后，加入調(diào)味劑，同時(shí)在25℃-30℃下攪拌。用酸，諸如0.1N鹽酸(HCl)或堿，諸如0.1N氫氧化鈉(NaOH)將該均勻溶液調(diào)節(jié)至pH為5.5-7.0并過濾。
可以使用上述一般方法制備普加巴林的液體組合物。
表1中包含有代表性的加巴噴丁液體組合物。
表1.加巴噴丁的液體組合物實(shí)施例1a實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4加巴噴丁 2.000 5.000 5.000 5.000木糖醇 20.000 30.000 30.000 29.940草莓/茴香香料1.000 -- -- 1.000黑果木/茴香香-- 1.000 1.000 --料95％甘油 50.000 40.000 30.000 43.7900.1N鹽酸 -- 7.720 -- --0.1N氫氧化鈉 -- -- 0.770 --純水 27.000 16.280 33.230 20.27pH值 6.2 5.57.06.5a以克/100mL計(jì)的量加巴噴丁的兩成分液體組合物的一般制備方法步驟[A]粉末摻合物將加巴噴丁或普加巴林一水合物(US專利號US 4,894,476)與山梨醇摻合。
步驟[B]糖漿基質(zhì)將山梨醇溶液、甘油、糖顆粒、薄荷醇香料、人造茴香子香料和人造篤斯越桔香料溶于蒸餾水。
步驟[C]糖漿成品通過將來自步驟[A]的粉末摻合物溶于來自步驟[B]的糖漿基質(zhì)制備糖漿。在室溫下將粉末摻合物儲存在鋁囊中并將糖漿基質(zhì)儲存在玻璃瓶中。在臨時(shí)制備該糖漿后，將糖漿儲存在冰箱中。
可以使用上述一般方法制備普加巴林的兩成分液體組合物。
表2中包含有代表性的普加巴林的液體組合物。
表2.普加巴林的兩成分液體組合物粉末摻合物加巴噴丁一水合物(相當(dāng)于9.00g加巴噴丁) 9.90g山梨醇22.50g糖漿基質(zhì)山梨醇溶液225.00g甘油，USP 180.00g糖顆粒45.00g人造薄荷醇香料a56.25mg人造茴香子香料b22.50mg人造篤斯越桔香料 4.725g蒸餾水qsc至450mLa實(shí)際稱重為2.5％的薄荷醇的乙醇溶液b實(shí)際稱重為2.5％的茴香子的水溶液c足量
權(quán)利要求
1.GABA類似物的液體藥物組合物，包括至少一種含有2-6個碳原子的多元醇且其中所述的組合物具有約5.5-約7.0的pH。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的多元醇含有3-5個碳原子且其中多元醇的含量為約25％-約75％重量/體積(w/v)。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的多元醇選自甘油、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇，和甘油與木糖醇的混合物組成的組；且其中多元醇的含量為約40％-約75％重量/體積(w/v)。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中pH為約6.0-約7.0。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，包括下列組分之一或兩者(a)另外的防腐劑；和(b)另外的不含醛或酮官能基的味道改進(jìn)劑。
6.GABA類似物的液體藥物組合物的制備方法，該方法包括步驟(1)將含有2-6個碳原子的多元醇加入到水中；步驟(2)將GABA類似物加入到來自步驟(1)的溶液中；和步驟(3)任選將該組合物的pH調(diào)節(jié)至約5.5-約7.0而得到所述的液體藥物組合物。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的多元醇是甘油與木糖醇的混合物。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中多元醇的含量約為25％-75％(w/v)且pH為約6-約7。
9.GABA類似物的兩成分液體藥物組合物，包括(a)含有GABA類似物與固體多元醇的粉末混合物的第一種成分；(b)含有液體基質(zhì)的第二種成分，其中將來自(a)的粉末成分加入到來自(b)的液體基質(zhì)中而得到液體藥物組合物。
10.GABA類似物的兩成分液體藥物組合物的制備方法，該方法包括步驟(1)將GABA類似物與固體多元醇混合而得到粉末混合物；步驟(2)將多元醇與增甜劑和調(diào)味劑在水中混合而得到液體基質(zhì)；和步驟(3)將所述的粉末混合物加入到所述的液體基質(zhì)中而得到所述的液體藥物組合物。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的GABA類似物是加巴噴丁或普加巴林。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的GABA類似物是加巴噴丁或普加巴林。
13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的組合物含有低于0.5％重量的相應(yīng)的GABA類似物的內(nèi)酰胺。
14.加巴噴丁或普加巴林的口服含水藥物組合物，其特征在于至少一種含有2-6個碳原子的多元脂族醇的含量至少為25％(w/v)且pH為約5.5-約7.0，該組合物在2℃-10℃下儲存18個月-2年后分別含有低于0.5％(w/w)的加巴噴丁內(nèi)酰胺或普加巴林內(nèi)酰胺。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求13所述的用于治療患有下列疾病的受治療者的藥物組合物大腦疾病，包括癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動機(jī)能減退和顱內(nèi)創(chuàng)傷；神經(jīng)變性疾?。灰钟舭Y；躁狂和雙相性精神障礙；焦慮；恐慌；炎癥；腎絞痛；失眠癥；胃腸損害；失禁；疼痛，包括神經(jīng)病性疼痛、肌痛、骨骼疼痛和偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明描述了包括至少一種含有2－6個碳原子的多元醇的具有約5.5－約7.0的pH的GABA類似物的液體藥物組合物且還公開了包括第一種成分和第二種成分的兩成分液體藥物組合物，其中所述的第一種成分包括含有GABA類似物和固體多元醇的粉末混合物，而所述的第二種成分包括液體基質(zhì)；本發(fā)明還描述了這些組合物的制備方法和使用治療有效量的所述藥物組合物治療下列疾病的方法大腦疾病，包括癲癇、昏暈發(fā)作、運(yùn)動機(jī)能減退和顱內(nèi)創(chuàng)傷；神經(jīng)變性疾??；抑郁癥；躁狂和雙相性精神障礙；焦慮；恐慌；炎癥；腎絞痛；失眠癥；胃腸損害；失禁；疼痛，包括神經(jīng)病性疼痛、肌痛、骨骼疼痛和偏頭痛。
文檔編號A61K31/4015GK1509165SQ02809808
公開日2004年6月30日 申請日期2002年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月25日
發(fā)明者尼馬·M·庫爾卡尼, 邁克爾·施奈德, 史蒂文·B·西爾伯林, 漢斯·R·邁耶－旺內(nèi)伊, 納希德·薩尼－亞雅, B 西爾伯林, 施奈德, 薩尼-亞雅, R 邁耶-旺內(nèi)伊, 尼馬 M 庫爾卡尼 申請人:沃納-蘭伯特公司