專利名稱：反式稠合的3,3a,8,12b－四氫－2H－二苯并[3,4:6,7]環(huán)庚三烯并[1,2－b]呋喃衍生物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以反式稠合的3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]呋喃衍生物的兩種對(duì)映異構(gòu)體純前體的任何一種為原料制備其四種立體化學(xué)純形式的非對(duì)映異構(gòu)體的方法。在酸催化環(huán)化反應(yīng)中，生成具有反式稠合的5元和7元環(huán)的四環(huán)環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及如此得到的順式稠合的四環(huán)醇中間體，甲胺終產(chǎn)物，用于醫(yī)藥、尤其是作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物的甲胺終產(chǎn)物。
Monkovic等人在J.Med.Chem.1973，16(4)，403-407頁中詳述了(±)-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并[3，46，7]-環(huán)庚三烯并[1，2-b]呋喃-2-甲胺·乙二酸鹽的合成。合成所述化合物用作潛在的抗抑郁藥，但卻發(fā)現(xiàn)劑量為300毫克/千克時(shí)，其四氫糠胺衍生物作為抗抑郁藥是無效的。
1997年10月23日公布的WO 97/38991中公開了下式的四環(huán)四氫呋喃衍生物 其中，碳原子3a和12b上的氫原子具有反式構(gòu)型。在非選擇性環(huán)化反應(yīng)中，可能自外消旋的中間體得到4種反式產(chǎn)物，通過HPLC技術(shù)可以將它們分離。
1999年4月22日公布的WO 99/19317涉及下式的鹵素取代的四環(huán)四氫呋喃衍生物 其中，碳原子3a和12b上的氫原子具有反式構(gòu)型。在非選擇性環(huán)化反應(yīng)中，可能自外消旋的中間體得到4種反式產(chǎn)物，通過HPLC技術(shù)可以將它們分離。
由于所述制備反式稠合化合物的方法不適合于大規(guī)模的制備，因此研究了這些反式稠合化合物的替代合成路線，其中之一公開了一種由單一的對(duì)映異構(gòu)體前體獲得以前不知道的順式稠和的3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚三烯并[1，2-b]呋喃衍生物的所有4種非對(duì)映異構(gòu)體的方法。該路線可合成4種反式非對(duì)映異構(gòu)體中的兩種，其對(duì)映異構(gòu)體可以由所述前體的其它對(duì)映異構(gòu)體制備得到。
本發(fā)明涉及式(I)的所有4種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體的制備方法 其中，碳原子3a和12b上的取代基具有反式構(gòu)型，碳原子2上的取代基可具有R或S構(gòu)型，所述反應(yīng)包括在酸存在下，在惰性溶劑中將式(II)的化合物環(huán)化的步驟
其中R代表C1-3烷?；籓R1是離去基團(tuán)；和取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2OR1為順式構(gòu)型，其中 得到 得到 得到 和 得到 C1-3烷?；砑柞；?、乙?；?、丙?；?；
術(shù)語“離去基團(tuán)”代表磺酸基，如甲磺酸基，三氟甲磺酸基，苯磺酸基，4-甲基苯磺酸基，4-硝基苯磺酸基和4-溴苯磺酸基。
合適的溶劑有例如芳香烴，如苯、甲苯、氯苯；鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷；乙腈。合適的酸有例如磺酸，如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、樟腦磺酸；羧酸，如乙酸或三氟乙酸。通過在室溫下攪拌反應(yīng)物、底物和溶劑，可方便地進(jìn)行反應(yīng)。
在反應(yīng)條件下，可形成內(nèi)部溶劑化的芐基正離子中間體，該中間體以反式稠合的方式環(huán)化成四氫呋喃環(huán)。
式(I)的化合物中的四環(huán)環(huán)系統(tǒng)按照化學(xué)文摘命名法的編號(hào)如式(I)所示 式(I)的化合物具有至少3個(gè)不對(duì)稱中心，即碳原子2、碳原子3a和碳原子12b。碳原子3a和碳原子12b是所形成的環(huán)系統(tǒng)的一部分。在這種情況下，即一個(gè)環(huán)系統(tǒng)中存在多于2個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，環(huán)編號(hào)最低的不對(duì)稱碳原子上的最優(yōu)先取代基(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog排序原則)的位置總處于環(huán)系統(tǒng)所決定的平面的“α”位上。相對(duì)于參比原子上的最優(yōu)先取代基的位置，將其他不對(duì)稱碳原子的最優(yōu)先取代的位置命名為“α”位或“β”位。“α”位指最優(yōu)先取代基在所述環(huán)系統(tǒng)所決定的平面的同一側(cè)，“β”位指最優(yōu)先取代基在環(huán)系統(tǒng)所決定的平面的另一側(cè)。
式(I)的一些化合物及其制備過程所用的中間體，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型在實(shí)驗(yàn)中仍未確定。在這種情況下，將首先分離出的立體化學(xué)同分異構(gòu)體標(biāo)記為“A”而將第二種標(biāo)記為“B”，這些構(gòu)型沒有進(jìn)一步與實(shí)際立體化學(xué)構(gòu)型進(jìn)行對(duì)比。然而，倘若所述“A”和“B”同分異構(gòu)體存在對(duì)映體的關(guān)系，則可通過如它們的旋光性來清楚地對(duì)它們進(jìn)行表征。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用現(xiàn)有技術(shù)方法，如X射線衍射能夠確定這些化合物的絕對(duì)構(gòu)型。
下表總結(jié)了式(I)化合物的4種反式立體異構(gòu)體的每一種的絕對(duì)立體構(gòu)型和相對(duì)立體構(gòu)型。
式(I)的四環(huán)磺酸酯可在有機(jī)溶劑中，在高溫下進(jìn)一步與甲胺水溶液或氣態(tài)甲胺反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為目標(biāo)藥用化合物，由此得到
合適溶劑的實(shí)例有四氫呋喃。反應(yīng)優(yōu)選在壓力容器中、在120℃-150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(II)的每個(gè)中間體化合物由式(IV)的二醇通過伯羥基化學(xué)選擇轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)而制備得到。
其中的一種方法包括在過量的堿如三乙胺、一當(dāng)量的二甲氨基嘧啶、半當(dāng)量的二丁基(氧代)錫烷以及二當(dāng)量的甲苯磺酰氯或類似的磺酰氯存在的情況下，在如鹵代烴(如二氯甲烷)等反應(yīng)惰性溶劑中攪式(IV)的二醇。該反應(yīng)也可在沒有二丁基(氧代)錫烷和二甲氨基嘧啶存在的情況下進(jìn)行，但這樣一般會(huì)得到底物、單取代和二取代產(chǎn)物的混合物，需要分離才能得到所需的單取代化合物。
式(IV)的二醇中間體可由式(V)的酮 通過以下連續(xù)反應(yīng)步驟制備得到(a)在低于室溫的溫度下，在pH約為7的有機(jī)溶劑和緩沖水溶液的混合液中，采用硼氫化鈉或鋰將式(V)的酮還原成為順式取向的羥基；(b)按照現(xiàn)有技術(shù)方法，用酰氯或酸酐?；隽u基，和(c)在酸存在下，在有機(jī)溶劑中，通過脫縮醛反應(yīng)將所述二醇去保護(hù)，其中 得到 和 得到 和 得到 和 得到 式(V)的酮中間體由α，β-不飽和酮(VI)
通過披鈀碳催化氫化或者利用氰基硼氫鈉還原方法制備得到，反應(yīng)以約3∶2的幾乎不變的比例生成差向立體異構(gòu)的酮(V-a)和(V-c)或(V-b)和(V-d)的混合物。
任選在叔胺如三乙胺或奎寧存在下，在多種溶劑，例如醇，如甲醇、乙醇、異丙醇；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氫呋喃；芳香烴，如甲苯中可以方便的進(jìn)行氫化反應(yīng)。
在弱酸性條件下，可采用氰基硼氫鈉還原(VI)。
差向立體異構(gòu)的酮(V-a)和(V-c)或(V-b)和(V-d)可通過色譜分離(乙醚/己烷60/40)得到。根據(jù)步驟(a)，在還原(V)后，可對(duì)所得的差向立體異構(gòu)的醇進(jìn)行分離。
在適當(dāng)?shù)娜軇┤绠惐贾?，?5℃-45℃的稍高溫度下，用堿如三乙胺處理式(V-c)的差向立體異構(gòu)的酮，可將其轉(zhuǎn)化為式(V-a)的差向立體異構(gòu)的酮。差向立體異構(gòu)的酮(V-b)同樣可被轉(zhuǎn)化為(V-d)。
為制備中間體(VI)，可將(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛(VII)(或其對(duì)映異構(gòu)體)和前手性的酮(VIII)溶入適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?，接著用堿(如叔丁醇鉀鹽)和共-試劑(如氯化鎂或溴化鎂)處理(羥醛縮合)。
按照(Can.J.Chem.，1971，49，746-754頁)報(bào)道的現(xiàn)有技術(shù)步驟，自Freidel-Crafts?；磻?yīng)開始，用氟苯和鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，生成酮酸(IX)，然后還原除去酮基并將羧酸官能團(tuán)同系化，制備得到同系酸(X)；
將所述同系酸(X)在另一個(gè)Freidel-Crafts?；磻?yīng)中環(huán)化得到前手性酮(VIII)。
本發(fā)明方法提供了由對(duì)映體純的式(I)的磺酸酯得到對(duì)映體純的目標(biāo)分子(III)的對(duì)映體選擇性途徑。式(III)和(I)的目標(biāo)分子和中間體分子都是新的。
式(III)的藥物活性化合物可以以它們的游離堿或以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是通過用適當(dāng)?shù)臒o毒酸處理所述游離堿得到，所述無毒酸例如無機(jī)酸，如氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機(jī)酸，如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，水楊酸，對(duì)-氨基水楊酸，雙羥萘酸等。
在上文中使用的術(shù)語“加成鹽”也包括可形成的式(I)化合物及其鹽的溶劑合物，這些溶劑合物的實(shí)例有水合物、醇化物等。
術(shù)語光學(xué)純形式指化合物和中間體的立體異構(gòu)體過量至少80％(即一個(gè)異構(gòu)體最低90％，另一可能存在的異構(gòu)體最高10％)到立體異構(gòu)體過量100％(即一個(gè)異構(gòu)體100％，另一異構(gòu)體沒有)，更準(zhǔn)確地說是化合物和中間體立體異構(gòu)體過量90％至最高可達(dá)100％，再準(zhǔn)確地說是化合物和中間體立體異構(gòu)體過量94％至最高可達(dá)100％，最準(zhǔn)確地說是化合物和中間體立體異構(gòu)體過量97％至最高可達(dá)100％。
本發(fā)明的化合物顯示出對(duì)5-HT2受體，特別是5-HT2A和5-HT2C受體的親和力(命名法同D.Hoyer在“在神經(jīng)病和精神病中的5-羥色胺(5-HT)”中所述，由M.D.Ferrari編輯，Boerhaave Commission of theUniversity of Leiden于1994年出版)。本發(fā)明化合物的5-羥色氨拮抗特性可由其在Drug.Dev.Res，13期(1988年)，237-244頁中“大鼠5-羥色氨酸實(shí)驗(yàn)”中表現(xiàn)出的抑制效應(yīng)證實(shí)。此外，在“大鼠mCPP試驗(yàn)”(將在下文中給于描述)和“阿樸嗎啡、色胺、去甲腎上腺素(ATN)聯(lián)合藥物對(duì)大鼠的試驗(yàn)”(在Arch.Int.Pharmacodyn，227，238-253(1977)描述)中，本發(fā)明的化合物顯示出令人關(guān)注的藥學(xué)活性。
由于這些物理化學(xué)和藥學(xué)特性，式(III)的化合物可用作治療或預(yù)防以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物如焦慮、抑郁和輕度抑郁、雙相性神經(jīng)細(xì)胞疾病、睡眠和性功能障礙、精神病、不明確的精神病、精神分裂癥、偏頭痛、病態(tài)人格或強(qiáng)迫性障礙、社交恐怖癥或恐慌發(fā)作、器質(zhì)性智力障礙、兒童智力障礙、攻擊行為、老年人記憶障礙和姿勢(shì)障礙(attitude disorder)、成癮、肥胖、食欲過剩和類似疾病。具體地講，本發(fā)明的化合物可以用作抗焦慮藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗偏頭痛藥以及具有抗濫用藥物導(dǎo)致的成癮性的活性的藥物。
式(III)的化合物也可用作治療肌肉運(yùn)動(dòng)障礙的治療藥物，聯(lián)合使用本發(fā)明化合物和這些疾病的傳統(tǒng)治療藥物將更為有效。
式(III)的化合物也可用來治療或預(yù)防由損傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病等引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷；治療或預(yù)防心血管疾病，如高血壓、血栓癥、中風(fēng)等；治療或預(yù)防胃腸道疾病如胃腸道系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)功能紊亂等。
由式(III)化合物的上述用途可見，本發(fā)明還提供了治療患有這些疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包括系統(tǒng)給予有效治療上述疾病，具體地講，治療焦慮、精神病、精神分裂癥、抑郁癥、偏頭痛、睡眠障礙和濫用藥物導(dǎo)致的成癮性的式(III)化合物。
因此，本發(fā)明也涉及用作藥物的上文定義的式(III)的化合物，具體地講，式(III)的化合物可用于制備治療焦慮、精神病、精神分裂癥、抑郁癥、偏頭痛、睡眠障礙和濫用藥物導(dǎo)致的成癮性的藥物。
治療這些疾病領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠根據(jù)下文中提供的實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定每日有效治療劑量，每日有效治療劑量為約0.01毫克/千克體重到約10毫克/千克體重，更優(yōu)選劑量為約0.05毫克/千克體重到約1毫克/千克體重。
為方便給藥，可將題述化合物配制成各種給藥的藥物劑型。為了制備本發(fā)明藥用組合物，將治療有效量的任選為加成鹽形式的特定化合物作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合，所述載體根據(jù)給藥所需劑型可以采用各種形式。這些藥用組合物最好為優(yōu)選適合口服、直腸、經(jīng)皮或非腸道注射給藥的單元?jiǎng)┬汀＠?，制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常用藥用介質(zhì)，例如制備口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑以及溶液劑時(shí)，可以使用例如水、二醇、油、醇等；或者制備粉劑、丸劑、膠囊劑以及片劑時(shí)，可以使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于服用，片劑和膠囊劑為最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥用載體。對(duì)于胃腸外用組合物，載體通常包括無菌水，至少占大部分，但是也可以包含其它成分例如以助于溶解?？梢灾苽錇樽⑸溆萌芤簞?，例如其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。為延長作用時(shí)間，含有式(III)化合物的注射用溶液劑可以用油配制。適用于此目的的油有如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長鏈脂肪酸甘油酯以及這些油和其他油的混合物。還可以制備為注射用混懸劑，在此情況可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透促進(jìn)劑和/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝?，任選結(jié)合較小比例的任何適當(dāng)?shù)奶烊惶砑觿?，但這些添加劑必須不對(duì)皮膚引起明顯的有害作用。所述添加劑可能有利于皮膚給藥和/或可能有助于制備所需組合物。這些組合物可以以不同的方式給藥，例如透皮貼劑、spot-on、軟膏。式(III)的酸或堿加成鹽由于比相應(yīng)的堿或酸形式具有更高的水中溶解度，因而顯然更適合于水性組合物的制備。
為增加式(III)化合物在藥用組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性，使用α-、β-、γ-環(huán)糊精或其衍生物，具體是羥烷基取代的環(huán)糊精，如2-羥丙基-β-環(huán)糊精比較好。共溶劑如醇也能提高式(III)化合物在藥用組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。
增加本發(fā)明化合物在藥用組合物中的溶解性的其他簡便方法在WO 97/44014中有描述。
更詳細(xì)地講，本發(fā)明化合物可配制成藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的由式(III)化合物的固體分散體組成的顆粒和一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
術(shù)語“固體分散體”是指包括至少兩種成份的固態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)相反)系統(tǒng)，其中一種成份或多或少均勻地分散在另一種成份或其他成份中。所述成份的分散體是指整個(gè)系統(tǒng)的化學(xué)或物理性質(zhì)是均一的或者是由熱力學(xué)上定義的單相組成，這樣的固體分散體稱為“固體溶液”。固體溶液優(yōu)選為物理系統(tǒng)，因?yàn)槠渲械某煞輰?duì)要給藥的生物體來講通常是容易利用的。
術(shù)語“固體分散體”也包括均勻度比固體溶液的小的分散體，這樣的分散體化學(xué)或物理性質(zhì)不是均一的或者不只包含一相。
在顆粒中的水溶性聚合物是指在20℃下，2％的水溶液的表觀黏度是1-100mPa.s的聚合物。
優(yōu)選水溶性聚合物有羥丙甲基纖維素或HPMC，甲氧基取代度為約0.8至約2.5，羥丙基的摩爾取代度為約0.05至約3.0的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代度是指纖維素分子中每一葡糖酐單元中甲醚基團(tuán)的平均數(shù)目，羥丙基摩爾取代度指的是與纖維素分子中每一葡糖酐單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)。
在上文中定義的顆?？梢赃@樣制備首先制備該成份的固體分散體，然后任選碾磨該分散體。制備固體分散體的現(xiàn)有各種技術(shù)包括熔體擠出、噴霧干燥、溶解蒸發(fā)，熔體擠出是最佳。
為方便給藥和劑量均勻，以單元?jiǎng)┝啃问脚渲粕鲜鏊幱媒M合物尤其有利。本說明書和權(quán)利要求書所用的單元?jiǎng)┝啃问绞侵高m合單劑量的物理上分散的單位，各單位包含計(jì)算產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性成分與需要的藥用載體。所述單元?jiǎng)┝啃问降膶?shí)例有片劑(包括刻刻痕片劑和包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末包裹、糯米紙囊劑、注射溶液劑或混懸劑、一茶匙的量、一大湯匙的量等以及它們的隔離復(fù)合物。
實(shí)驗(yàn)部分下文中，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定義為四氫呋喃，“DIPE”定義為二異丙醚，“HClcp”定義為化學(xué)純鹽酸(34.5％重量)。
A.中間體化合物的制備實(shí)施例A1a中間體12-(4-氟苯甲?；?苯甲酸-CAS RN[7649-29-5](i)將對(duì)-氟苯溴化鎂溶液(1.2M的THF溶液，1當(dāng)量)加入0.4M的鄰苯二甲酸酐的THF溶液中，溫度維持在30℃以下。1小時(shí)后，蒸餾除掉一半的溶劑，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。得到沉淀物，過濾，將沉淀物溶于水中(0.3升/摩爾)。加入甲苯(1升/摩爾)和HClcp，溫度維持在35℃下。攪拌1小時(shí)后，蒸發(fā)有機(jī)層(50℃，真空)，所得固體在50℃下真空干燥。
物質(zhì)收率74％。
純度93％(液相色譜，絕對(duì)％)有效收率中間體1，69％(ii)可替代的方法，可以進(jìn)行Friedel-Crafis反應(yīng)在室溫下將鄰苯二甲酸酐、氟苯(1.2當(dāng)量)和二氯甲烷(0.5升/摩爾)混合，在60分鐘內(nèi)加入三氯化鋁(0.8當(dāng)量)(1摩爾標(biāo)準(zhǔn))。室溫下5小時(shí)后，將混合物加熱至回流，保持回流18小時(shí)，然后冷卻至室溫，慢慢傾倒至冰水中，攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷(0.25升/摩爾)萃取。合并有機(jī)層，用水(0.3升/摩爾)洗滌，然后用320毫升水(0.7升/摩爾)/50％的氫氧化鈉(0.07升/摩爾)萃取。分離出水層，用60毫升二氯甲烷(0.15升/摩爾)洗滌，加入Norit-A-Supra(活性炭)(10克/摩爾)，將混合物攪拌并過濾。逐滴加入水(0.7升/摩爾)/HClcp(2.5當(dāng)量)溶液，攪拌混合物30分鐘，過濾出沉淀物，水洗(2×0.2升/摩爾)并干燥。收率中間體1，92％。
實(shí)施例A1b中間體22-[(4-氟苯基)甲基]苯甲酸-CAS RN[346-47-4]將中間體1溶于異丙醇(2升/摩爾)，披鈀碳(10％干燥)加入。將反應(yīng)混合物升溫至45℃，常壓下氫化過夜。將燒瓶冷卻至室溫，催化劑通過硅藻土過濾除去，用30毫升異丙醇沖洗。濾液在45℃真空蒸發(fā)。
物質(zhì)收率98％純度96.4％(液相色譜，絕對(duì)％)＝＞有效收率中間體2，94％。
實(shí)施例A1c中間體3的制備 將中間體2溶于甲苯(1.5升/摩爾)，加入DMF(1毫升/摩爾)。將反應(yīng)混合物升溫至40℃，加入亞硫酰氯(1.1當(dāng)量)。在加入過程，將反應(yīng)混合物進(jìn)一步升溫至50℃。50℃下攪拌所述反應(yīng)混合物2小時(shí)30分鐘，然后在50℃下真空蒸發(fā)。加入THF(0.3升/摩爾)，并將該溶液滴入2MNaBH4的THF(1.5當(dāng)量)的溶液中。溫度升高至回流(67℃)，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入丙酮(350毫升/摩爾)(溫度升至40℃)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，接著加入甲苯(1升/摩爾)和水(1.5升/摩爾)。將反應(yīng)混合物升溫至50℃，有機(jī)層在50℃下真空蒸發(fā)。依次加入二氯甲烷(3升/摩爾)和三乙胺(1.1當(dāng)量)。滴加亞硫酰氯(1.1當(dāng)量)，溫度升高至回流。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，溫度降低至室溫。加入水(1升/摩爾)，劇烈攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。有機(jī)層用水(1升/摩爾)洗滌兩次，40℃真空蒸發(fā)。將產(chǎn)物溶于甲苯(2.5升/摩爾)中，在70℃加入四丁基硫酸氫銨(相轉(zhuǎn)移試劑)(0.1當(dāng)量)。在70℃、劇烈攪拌下加入6M的NaCN(1.6當(dāng)量)。隨后將反應(yīng)混合物升溫至回流并攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(0.5升/摩爾)，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用水(0.5升/摩爾)洗滌兩次后，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)除掉溶劑，得到中間體3。
物質(zhì)收率98％純度96.4％(液相色譜，絕對(duì)％)＝＞有效收率中間體3，94％。
實(shí)施例A1d中間體4的制備 將中間體3懸浮在乙酸(0.5升/摩爾)、水(0.3升/摩爾)和硫酸(0.35升/摩爾)中?；亓?小時(shí)后，將混合物冷卻。加入水(1.2升/摩爾)和二氯甲烷(0.3升/摩爾)。有機(jī)萃取液用水(1.3升/摩爾)和50％的氫氧化鈉(0.15升/摩爾)洗滌。攪拌20分鐘后，分離水層，用二氯甲烷(0.1升/摩爾)洗滌，棄掉二氯甲烷層。水層用HClcp(2當(dāng)量)酸化。攪拌混合物3小時(shí)，過濾沉淀，用水(0.1升/摩爾)洗滌。
收率中間體4，74％。
實(shí)施例A1e中間體5的制備 將中間體4溶于二氯甲烷(0.6升/摩爾)和N，N-二甲基乙酰胺(15毫升/摩爾)中。逐滴加入亞硫酰氯(1當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)30分鐘，冷卻至0℃后，加入三氯化鋁(1當(dāng)量)，并攪拌混合物2小時(shí)。加入HClcp(2當(dāng)量)和水(0.3升/摩爾)。分離各層，有機(jī)層依次用5％的碳酸氫鈉溶液(0.6升/摩爾)和水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)層，加入異丙醇(0.25升/摩爾)，將混合物升溫至回流30分鐘，然后冷卻。在65℃時(shí)種晶。進(jìn)一步冷卻并在室溫下攪拌2小時(shí)后，過濾沉淀，用異丙醇(0.05升/摩爾)洗滌，并在50℃下真空干燥。
收率中間體5，40％-80％。
純度一般在77％至93％之間。
實(shí)施例A1f中間體6的制備 將中間體5溶于甲苯(2升/摩爾)中。加入無水氯化鎂(1.2當(dāng)量)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入(S)-solketal aldehyde((S)-[2，2-二甲基-4-(羥甲基)-1，3-二氧戊環(huán)]醛)(1.7當(dāng)量，來自DSM，20％的THF溶液)，同時(shí)一次性加入0.2當(dāng)量叔丁醇鉀?？梢杂^察到輕微的放熱。將反應(yīng)混合物室溫下攪拌68小時(shí)。依次加入水(0.5升/摩爾)和0.2當(dāng)量的HClcp。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌5分鐘。有機(jī)層再次用0.5升/摩爾的水洗滌，然后再用1升/摩爾的水洗滌。加入硫酸鈉(125克/摩爾)、活性炭(40克/摩爾)后，將混合物過濾。剩下的固體用甲苯?jīng)_洗(0.2升/摩爾)，蒸發(fā)濾液。加入異丙醇(1.5升/摩爾)，在20℃-25℃下攪拌反應(yīng)混合物至少8小時(shí)，然后冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌至少2小時(shí)。過濾沉淀，用冷的異丙醇(0.07升/摩爾)洗滌，在40℃下晾干。
物質(zhì)收率58％純度93.1％(液相色譜，絕對(duì)％)＝＞有效收率中間體6，54％。
產(chǎn)物可用異丙醇重結(jié)晶。
實(shí)施例A2a中間體7和中間體8的制備 將中間體6溶入丙酮(2升/摩爾)中，加入三乙胺(1當(dāng)量)和噻吩(4％的乙醇溶液，0.007升/摩爾)。加入披鈀碳(60克/摩爾，10％含水)并懸浮于其中，進(jìn)行氫化。倘若轉(zhuǎn)化率較低，再加入60克/摩爾披鈀碳，繼續(xù)進(jìn)行氫化直到轉(zhuǎn)化完成?？梢杂^察到一些放熱(溫度升到35℃)。反應(yīng)完成后，通過硅藻土過濾出催化劑，固體用丙酮(0.07升/摩爾)沖洗。濾液在75-80℃下蒸餾(常壓)。將殘?jiān)鋮s至70-75℃，加入異丙醇(0.84升/摩爾)，再次蒸餾。將反應(yīng)混合物冷卻。純的中間體7和8可通過色譜分離得到(HPLCWaters 515泵，Merck Hibar250×25mm柱，LichrosorbSI60 7μm填充，流動(dòng)相乙醚/己烷60/40，流速11毫升/分鐘)。生成比率為3∶2的中間體7和8。
b.中間體8轉(zhuǎn)化為中間體7將中間體6(1.00克，2.96毫摩爾)溶于異丙醇(30毫升)中，加入三乙胺(0.63毫升，4.50毫摩爾)和披鈀碳，進(jìn)行氫化6小時(shí)。然后通過硅藻土過濾混合物，用二氯甲烷洗滌4次。蒸發(fā)后，加入異丙醇(5毫升)、三乙胺(1.2毫升)，并在40℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，開始結(jié)晶。晶體過濾，真空干燥，得到純的酮，為白色結(jié)晶粉末。生成中間體7(0.86克，86％)(熔點(diǎn)144-146℃)。
實(shí)施例A3a中間體9的制備 在THF(1.4升/摩爾)中，加入含有磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉的pH為7的緩沖溶液(0.3升/摩爾)。將混合物冷卻至0-5℃，加入中間體7。加入2N硼氫化鋰(0.48當(dāng)量)的THF溶液，維持溫度在10℃以下。加入完畢，將反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌2小時(shí)。小心加入丙酮(1.7當(dāng)量)，攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)冷卻至室溫。在10-25℃下加入水(0.7升/摩爾)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入乙酸(2.2當(dāng)量)和200毫升甲苯。攪拌10分鐘后，有機(jī)層用水(0.36升/摩爾)和50％的氫氧化鈉(2.2當(dāng)量)洗滌，然后再次用水(0.45升/摩爾)洗兩次。蒸發(fā)溶液(得到粘稠油狀物)，加入二氯甲烷(1升/摩爾)。溶液直接在下一步反應(yīng)中使用，假定得到100％的中間體9。
實(shí)施例A3b中間體10的制備 將二甲氨基嘧啶(0.05當(dāng)量)和三乙胺(1.1當(dāng)量)加入中間體9(二氯甲烷溶液)中。滴加乙酸酐(1.1當(dāng)量)。升溫至40℃。攪拌2小時(shí)反應(yīng)混合物，加入1N的氯化銨(0.5當(dāng)量)。蒸發(fā)(常壓)出約90％的溶劑，加入異丙醇(1升/摩爾)。蒸發(fā)(常壓)出約1/5的溶劑，將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至室溫，攪拌過夜。進(jìn)一步冷卻至0-5℃，繼續(xù)在該溫度下攪拌8-16小時(shí)，過濾沉淀，用異丙醇(0.2升/摩爾)洗滌。產(chǎn)物在50℃下真空干燥16小時(shí)。
有效收率中間體10，80％。
實(shí)施例A3c中間體11的制備 將中間體10懸浮在水(0.3升/摩爾)中，加入冰醋酸(0.45升/摩爾)。將混合物在55℃下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為93％。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。加入水(1.5升/摩爾)和二氯甲烷(0.8升/摩爾)，攪拌混合物15分鐘。分離出水相并用二氯甲烷萃取三次(每次0.6升/摩爾)。合并有機(jī)相并用水(1升/摩爾)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)出溶劑，得到蓬松的白色固體。
有效收率中間體11，94％。
實(shí)施例A3d中間體12的制備 將中間體11溶于甲苯(3.5升/摩爾)，一次性加入對(duì)-甲苯磺酰氯(1.5當(dāng)量)。將嘧啶(10當(dāng)量)滴加至混合物中。將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌4小時(shí)。加入水(1.5升/摩爾)，然后加入1M的氯化銨(1.3當(dāng)量)。用硫酸鈉干燥有機(jī)相后，將有機(jī)溶劑蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物為原料(8％)、單甲苯磺酸酯(76％)和二甲苯磺酸酯(16％)的混合物(液相色譜，面積％)。
收率中間體12，61％。
實(shí)施例A4a中間體13的制備
在15分鐘內(nèi)，將固體硼氫化鈉(2.50克，66毫摩爾)少量多次加入至電磁攪拌、冰凍的(11R)和(11S)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-5，11-二氫-10H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-酮(中間體7和8分離以前的反應(yīng)混合物)(65∶35，1278毫克，3.75毫摩爾)的異丙醇(160毫升)和0.5M的磷酸鹽緩沖液(pH＝7，63毫升)的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下再攪拌15分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(30毫升)猝滅，分離有機(jī)層，水溶液用乙醚(2×30毫升)萃取，將合并的有機(jī)層依次用水(2×50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸餾，得到兩種醇的粗混合物。經(jīng)HPLC分離(Waters 515泵，2毫升進(jìn)樣定量環(huán)，Merck Hibar250×25mm柱，LiChrosorbSI 60 7μm，Waters 2410折射率檢測器，乙酸乙酯-己烷30∶70，15毫升/分鐘)得到純的中間體13(10S，11S)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(449毫克，1.31毫摩爾，35％)，為無色的油狀物。
實(shí)施例A4b中間體14的制備 將醇(中間體13)(449毫克，1.31毫摩爾)、三乙胺(728μL，530毫克，5.24毫摩爾，4當(dāng)量)、DMAP(160毫克，1.31毫摩爾，1當(dāng)量)和乙酸酐(318μL，343毫克，3.36毫摩爾，2.56當(dāng)量)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物在通氮?dú)猓覝叵聰嚢?小時(shí)，然后加入飽和氯化銨水溶液(12毫升)冷卻，分離有機(jī)層，水溶液用二氯甲烷(15毫升)萃取，將合并的有機(jī)層依次用水(2×20毫升)、0.5N鹽酸(10毫升)和水洗(2×20毫升)，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸餾，得到粗制中間體14乙酸(10S，11S)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基酯的粗產(chǎn)物(478毫克，1.24毫摩爾，95％)，為黃色油狀物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例A4c中間體15的制備 在通氮?dú)鈼l件下，將縮醛(中間體14)(478毫克，1.24毫摩爾)、1N的鹽酸(20毫升)和THF(20毫升)的混合物在室溫下攪拌直至原料消失(約6小時(shí)，薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯-己烷80∶20)，然后加入25％的碳酸鉀水溶液(20毫升)，分離有機(jī)層，水溶液用乙醚(2×15毫升)萃取，將合并的有機(jī)層用水洗(3×20毫升)，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物用柱色譜純化(乙酸乙酯-己烷65∶35)，得到中間體15乙酸(10S，11S)-11-[(2R)-2，3-二羥丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基酯(389毫克，1.13毫摩爾，91％)，為無色油狀物。
實(shí)施例A4d中間體16的制備 在通氮?dú)鈼l件，室溫下，將二醇(中間體15)(389毫克，1.13毫摩爾)、三乙胺(628μL，475毫克，4.52毫摩爾，4當(dāng)量)、DMAP(138毫克，1.13毫摩爾，1當(dāng)量)、二丁基(氧代)錫烷(141毫克，0.566毫摩爾，0.5當(dāng)量)和甲苯磺酰氯(431毫克，2.26毫摩爾，2.0當(dāng)量)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物攪拌12小時(shí)，然后加入飽和氯化銨水溶液(15毫升)冷卻，分離有機(jī)層，水溶液用二氯甲烷(2×15毫升)萃取，將合并的有機(jī)層用水洗(3×20毫升)，通過5厘米厚的硫酸鎂過濾并真空蒸發(fā)，得到中間體16乙酸(10S，11S)-8-氟-11-((2R)-2-羥基-3-{[(4-甲苯基)磺?；鵠氧基}丙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基酯的粗產(chǎn)物(406毫克，0.814毫摩爾，72％)，為黃色的半固體塊狀物，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例A5中間體17的制備
將中間體12(根據(jù)A3d制備)(0.15克，0.298毫摩爾)溶于無水甲苯中，加入甲磺酸(19μl，0.149毫摩爾)，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。隨后加入碳酸鈉(飽和水溶液)。用二氯甲烷萃取3次后，將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。除掉溶劑后，殘液用硅膠柱純化，洗脫液為乙醚/己烷(50/50)，得到黃色的油狀物。
收率中間體17，0.11克，82％。
B.最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例B化合物1的制備 將中間體17(按照A5制備)(0.10克，0.228毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，加入40％甲胺(10毫升)。將溶液置于緊密密封的鋼制反應(yīng)容器中，在130℃下加熱反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入氯化銨(飽和水溶液)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取3次，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物用硅膠柱色譜純化，洗脫液為甲醇/氯仿(15/85)，得到黃色的油狀物(化合物1，60克，88％)。
表1中列出按照上述實(shí)施例之一制備的化合物。
表1

權(quán)利要求
1.一種式(I)的各種獨(dú)立非對(duì)映異構(gòu)體的制備方法 其中，碳原子3a和12b上的取代基具有反式構(gòu)型，碳原子2上的取代基可具有R或S構(gòu)型，所述反應(yīng)包括在酸存在下，在惰性溶劑中將式(II)的化合物環(huán)化的步驟 其中R代表C1-3烷?；籓R1是離去基團(tuán)；和取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2OR1為順式構(gòu)型，其中 得到 得到 得到 和 得到
2.權(quán)利要求1的方法，其中將式(I)的各個(gè)單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式(III)的目標(biāo)化合物，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，在高溫下使式(I)的中間體化合物進(jìn)一步與甲胺水溶液或氣態(tài)甲胺反應(yīng)，由此得到
3.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的化合物 其中OR1為離去基團(tuán)；和取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2OR1為順式構(gòu)型，由式(IV)的二醇 其中取代基-OR和-CH2-CHOH-CH2-OH為順式構(gòu)型，在過量的堿存在下，任選在二甲氨基吡啶和/或二丁基(氧代)錫烷存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中與磺酰氯反應(yīng)，選擇性地將其中的伯羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)制得。
4.權(quán)利要求3的方法，其中式(IV)的二醇中間體 其中所述取代基具有順式構(gòu)型，由式(V)的酮制得 反應(yīng)通過以下連續(xù)反應(yīng)步驟進(jìn)行(a)在低于室溫的溫度下，在pH約為7的有機(jī)溶劑和緩沖水溶液的混合液中，采用硼氫化鈉或鋰將所述酮還原成為順式取向的羥基；(b)按照現(xiàn)有技術(shù)方法，將所述羥基酰化；和(c)在酸存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫縮醛反應(yīng)，其中 得到 和 得到 和 得到 和 得到
5.權(quán)利要求4的方法，其中式(V)的酮 通過以下反應(yīng)制得，使式(VIII)的前手性酮和(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛或(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醛(VII)進(jìn)行羥醛縮合 得到式(VI)的不飽和酮，還原所述不飽和酮得到差向立體異構(gòu)的酮(V-a)和(V-c)或(V-b)和(V-d)的混合物，并任選在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?5℃-45℃的溫度下，用堿處理，將式(V-c)轉(zhuǎn)化為式(V-a)，或?qū)?V-b)轉(zhuǎn)化為(V-d)。
6.一種式(I)的中間體化合物，所述中間體化合物具有下式的結(jié)構(gòu) 其中OR1代表離去基團(tuán)。
7.一種具有下式的式(III)的化合物 所述化合物為其游離堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。
8.用作藥物的權(quán)利要求7的式(III)的化合物。
9.用作CNS活性藥物的權(quán)利要求8的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式(I)的兩種對(duì)映異構(gòu)體純前體的任何一種為原料制備其四種立體化學(xué)純形式的非對(duì)映異構(gòu)體的方法。在酸催化環(huán)化反應(yīng)中，生成具有反式稠合的5元和7元環(huán)的四環(huán)環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及如此得到的順式稠合的四環(huán)醇中間體，甲胺終產(chǎn)物，用于醫(yī)藥、尤其是作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物的甲胺終產(chǎn)物。
文檔編號(hào)A61P25/22GK1602306SQ02824488
公開日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月7日
發(fā)明者Y·L·朗, B·P·A·M·J·梅代, G·J·C·霍爾奈特, T·布羅塞特, F·J·C·康珀諾爾, M·J·M·A·紀(jì)堯姆, H·毛, T·科茲萊基 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司