專利名稱：抗猝死和高血壓的美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及智能給藥系統(tǒng)的新型藥物制劑，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
美托洛爾，化學(xué)名為1_異丙氨基_3_ [對-(2_甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)_酒石酸鹽，為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。易溶于水，可 溶于乙醇或氯仿，幾乎不溶于乙醚或丙酮。美托洛爾屬于2A類即無部分激動活性的β I-受體阻斷藥(心臟選擇性β -受體阻斷藥)。它對β I-受體有選擇性阻斷作用，無PAA (部分激動活性)，無膜穩(wěn)定作用。其阻斷β_受體的作用約與普萘洛爾(PP)相等，對β I-受體的選擇性稍遜于阿替洛爾。美托洛爾對心臟的作用如減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導(dǎo)時(shí)間等與普萘洛爾、阿替洛爾(AT)相似，其降低運(yùn)動試驗(yàn)時(shí)升高的血壓和心率的作用也與ΡΡ、AT相似。其對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較PP為弱，因此對呼吸道的影響也較小，但仍強(qiáng)于AT。美托洛爾也能降低血漿腎素活性。本品無致突變作用；對胎兒無影響。大鼠服用本品SOOmg/天，共2年未發(fā)現(xiàn)良性及惡性贅生物。美托洛爾用于治療高血壓、心絞痛、猝死、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、心臟神經(jīng)官能癥等。近年來尚用于心力衰竭的治療，此時(shí)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。目前市場上銷售的有美托洛爾緩釋片，無延遲釋放劑型。與美托洛爾相關(guān)專利有17條，其中與美托洛爾相關(guān)的公開專利有，200610145833. 2，一種美托洛爾的緩釋藥物組合物及其制備方法，200510136033. X，美托洛爾緩釋膠囊及其制備方法，不涉及延遲給藥技術(shù)。與延遲給藥技術(shù)相關(guān)的專利有200710056948. 9，一種美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，該產(chǎn)品是延遲后的速釋技術(shù)，不是控釋技術(shù)。雖然該專利考慮到了高血壓心絞痛發(fā)病的時(shí)辰節(jié)律性，但不具備緩控釋特征，不能達(dá)到在體內(nèi)更良好的作用效果。本智能型釋藥系統(tǒng)不僅具有在預(yù)定時(shí)間迅速溶解破壞外層延遲性薄膜的作用，而且可以在釋藥時(shí)按預(yù)期速度控釋給藥，可以使藥物在預(yù)定時(shí)間發(fā)揮療效后全天血壓和心率都處于平穩(wěn)較低的狀態(tài)，提高了病人的依從性，降低了血藥濃度因多次服藥產(chǎn)生的波動，改善了藥物療效，從而使本制劑更加安全有效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供抗猝死和高血壓的美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)及其制備方法，使藥物可以在預(yù)定時(shí)間速釋出來發(fā)揮療效并恒久維持療效。同時(shí)克服體內(nèi)生理?xiàng)l件對藥物吸收的影響，使制劑最大限度地發(fā)揮療效。本發(fā)明基于時(shí)辰藥理學(xué)的研究成果而設(shè)計(jì)。時(shí)辰藥理學(xué)研究結(jié)果表明，人在夜晚時(shí)心率和血壓都處于低谷，因此這段時(shí)間心絞痛高血壓的發(fā)作幾率較低，此時(shí)人體基本不需要治療藥物。而在人清晨清醒前后幾個小時(shí)，人的自然生物節(jié)律使血壓和心率都迅速上升，尤其對于高血壓心臟病患者，往往容易出現(xiàn)腦溢血、腦梗死、心肌梗死等致死急癥。而正常人在此時(shí)服藥又很不方便，依從性很差，因此將制劑設(shè)計(jì)為睡前服用，在清晨迅速釋放發(fā)揮療效，避過這個高危時(shí)段，符合人體的生物節(jié)律變化。將此制劑進(jìn)一步設(shè)計(jì)為兼含速釋層和主控釋層的延遲釋放片，由于劑型的優(yōu)勢，可以使藥物在預(yù)定時(shí)間發(fā)揮療效后全天血壓和心率都處于平穩(wěn)較低的狀態(tài)，提高了病人的依從性，降低了血藥濃度因多次服藥產(chǎn)生的波動，改善了藥物療效，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是I.本發(fā)明符合人體生物節(jié)律，基于時(shí)辰藥理學(xué)研究成果設(shè)計(jì)，可以防治凌晨時(shí)分人體血壓和心率發(fā)生生理性提高而導(dǎo)致的腦溢血、腦梗塞等病癥。2.本發(fā)明智能性薄膜衣以滲透方式引導(dǎo)水分在預(yù)定時(shí)間進(jìn)入片芯(或丸芯)，避免了人體胃腸道PH等生理?xiàng)l件變化對制劑釋放性能的影響。3.本發(fā)明的主控釋層可以保證藥物長時(shí)間發(fā)揮療效，避免患者多次服藥帶來的血壓波動。 本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)是含有主控釋層的片芯(或丸芯)，外層包覆智能性薄膜衣層。主控釋層可以保持本品持久地發(fā)揮療效。薄膜衣層主要以滲透方式導(dǎo)入水分，控制藥物起效時(shí)間，減少胃腸道pH等生理?xiàng)l件對藥物釋放的影響。具體技術(shù)方案美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)，其制備方案為先制備控釋顆粒(或微丸、微囊等)，然后可以進(jìn)一步壓制為緩釋片(或不進(jìn)行壓片直接進(jìn)入下一步工序)，外部再包以智能性薄膜衣，即得。各部分組成及重量為
主控釋層主藥10 50%
控釋骨架輔料5 70%
粘合劑O 10%
賦形劑10 30%
吸收促進(jìn)劑 O 15%
薄膜衣層成膜材料 O 99%
增塑劑O 10%
致孔劑O 10%薄膜衣層占片芯(或丸芯)重量的2. 5 25%其中，賦形劑選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、葡萄糖等各種藥物輔料專用賦形劑中的一種或幾種；粘合劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糖漿等各種藥物輔料專用粘合劑中的一種或幾種；吸收促進(jìn)劑，選自枸櫞酸鈉、吐溫80、脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉等各種藥物輔料專用吸收促進(jìn)劑中的一種或幾種?？蒯尮羌茌o料選自羥丙甲基纖維素纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波普等各種藥物輔料專用控釋骨架材料中的一種或幾種；成膜材料選自丙烯酸樹脂、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素等各種藥物輔料專用成膜材料中的一種或幾種；增塑劑選自蓖麻油、乙?；瘑胃视王?、苯二甲酸酯、檸檬酸三乙酯等各種藥物輔料專用增塑劑中的一種或幾種；致孔劑選自磷酸氫鈣、磷酸鈣、氯化鈣、硫酸鈣、氯化鈉、磷酸氫鈉、磷酸鈉、以及二元酸(如丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸中的一種或幾種)等各種藥物輔料專用致孔劑中的一種或幾種。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案如下
速釋層美托洛爾47% 75%
交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)PVP5 16%·
丁二酸O. 5 2%
乳糖或微晶纖維素I 28%
PVP或羥丙甲基纖維素I 8%
枸櫞酸鈉或脫氧膽酸鈉或吐溫80 O. 5 5%
主控釋層美托洛爾或美托洛爾27 35%
羥丙甲基纖維素或乙基纖維素3 64%
羥丙甲基纖維素或PVPI 8%
乳糖或微晶纖維素I 28%
枸櫞酸鈉或脫氧膽酸鈉或吐溫80 O. I 5%
薄膜衣層丙烯酸樹脂或乙基纖維素90 98%
蓖麻油或乙酰化單甘油酯O. I 5%
磷酸氫鈣或磷酸鈣或丁二酸O. I 8%制備方法，包括以下步驟步驟一，將主控釋層部分主藥和輔料按處方量稱取，過80目篩混合均勻，用粘合劑制軟材，過篩制濕顆粒后干燥，加入潤滑劑，整粒，混合均勻后壓片；步驟二，按處方混合好薄膜衣料，噴霧包衣于片表面至片子增重到達(dá)預(yù)期要求，即得。根據(jù)本發(fā)明，制備由主控釋層構(gòu)成的美托洛爾智能性薄膜衣片(丸)，口服給藥后，經(jīng)過3-4小時(shí)時(shí)滯后開始釋藥，速釋層藥物首先釋放出來，同時(shí)主控釋層開始緩慢釋藥，血藥濃度迅速達(dá)峰后維持10-16小時(shí)，保證藥物在24小時(shí)內(nèi)發(fā)揮療效。本發(fā)明基于時(shí)辰藥理學(xué)理論，可以防治凌晨時(shí)分人體血壓和心率發(fā)生生理性提高而導(dǎo)致的猝死、腦溢血、腦梗塞等病癥。在實(shí)際使用中需從低劑量開始服用，每日一次，每次50-100mg，以后逐漸增加至每日一次，每次200-400mg,本品的最大日劑量不得超過400mg。本品嚴(yán)格禁止掰碎或咀嚼服用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I
主控釋層 美托洛爾60mg
羥丙甲基纖維素1500045mg
羥丙甲基纖維素10萬25mg
聚乙烯吡咯烷酮K309mg
乳糖38mg
薄膜衣層 丙烯酸樹脂68mg
蓖麻油2ul
磷酸氫鈣2mg制備方法按處方量稱取主控釋層部分主藥和輔料，過80目篩混合均勻，用粘合劑制軟材，過18目篩制濕顆粒后干燥，加入適量硬脂酸鎂，16目篩整粒，混合均勻后備用；將混合均勻后的主控釋層顆粒壓制成片；按處方混合好薄膜衣料，噴霧包衣于片表面至片子增重到達(dá)預(yù)期要求，即得。實(shí)施例2主控釋層 美托洛爾65mg
乙基纖維素95mg羥丙甲基纖維素E5 IOmg微晶纖維素 35mg
薄膜衣層 乙基纖維素95mg’乙?；瘑胃视王?3mg
丁二酸2mg制備方法按處方量稱取主控釋層部分主藥和輔料，過80目篩混合均勻，用粘合劑制軟材，過18目篩制濕顆粒后干燥，加入適量硬脂酸鎂，16目篩整粒，混合均勻后備用；將混合均勻后的主控釋層顆粒壓制成片；按處方混合好薄膜衣料，噴霧包衣于片表面至片子增重到達(dá)預(yù)期要求，即得。實(shí)施例3
主控釋層 美托洛爾70mg
羥丙甲基纖維素10萬30mg
輕丙甲基纖維素1500040mg
羥丙甲基纖維素E55mg
脫氧膽酸鈉4mg
薄膜衣層丙烯酸樹脂70mg
乙?；瘑胃视王?ul
磷酸氫鈣2mg制備方法按處方量稱取主控釋層部分主藥和輔料，過80目篩混合均勻，用粘合劑制軟材，過18目篩制濕顆粒后干燥，加入適量硬脂酸鎂，16目篩整粒，混合均勻后應(yīng)用制丸機(jī)制成微丸；按處方混合好薄膜衣料，噴霧包衣于微丸表面至微丸增重到達(dá)預(yù)期要求，即得。
權(quán)利要求
1.抗猝死和高血壓的美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)及其制備方法，其特征是主控釋層由片芯(或丸芯、為微丸)構(gòu)成，在片芯(或丸芯或微丸)的外部包以智能型薄膜衣。
2.權(quán)利要求I所述的智能釋藥系統(tǒng)，主控釋層中的主藥為美托洛爾。
3.權(quán)利要求2所述美托洛爾，是指不成鹽的美托洛爾，或與酒石酸、琥珀酸等有機(jī)酸或鹽酸、磷酸等無機(jī)酸成鹽的美托洛爾。
4.權(quán)利要求I或2所述的智能釋藥系統(tǒng)，其特征是藥物經(jīng)過一定自動延遲后，可以自動響應(yīng)體內(nèi)某些生理信號釋放出來發(fā)揮療效，并在主控釋層的作用下持續(xù)較長時(shí)間。
5.權(quán)利要求I所述的美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)可以為口服制劑、外用制劑、或注射劑等形式，最終可以制成片劑、多層片、膠囊、顆粒劑、微丸劑、微囊劑、滴丸劑、貼片、口服液、注射劑、或管束制劑等新制劑以供病患者服用。
6.權(quán)利要求5所述的新制劑，含有主控釋層和智能性薄膜衣，各部分組成及重量為 主控釋層主藥I 50% 控釋骨架輔料I 70%崩解劑O—50%粘合劑O 15%賦形劑O 30% 潤滑劑0.5—10% 吸收促進(jìn)劑 O 15%薄膜衣層成膜材料 O. 5 99%增塑劑O. I 10% 致孔劑O 10% 調(diào)節(jié)劑O—10% 薄膜衣層占片芯(或丸芯)重量的I. 5 25%。
7.權(quán)利要求6中所述的主控釋層控釋骨架輔料，其選自 甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、殼聚糖、脫乙酰殼多糖、半乳糖甘露聚糖、果膠、海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉菜膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠、西黃蓍膠、結(jié)冷膠(包括去乙酰結(jié)冷膠)、聚乙烯醇、聚羥乙烯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚丙烯酸樹脂、卡波普(Carbopo、或稱Carbomerl)、羧甲基纖維素、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉、醋酸乙烯酯、聚環(huán)氧乙烷、明膠、淀粉、白蛋白、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羥基乙酸-乳酸共聚物、聚甲酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、乙基纖維素、硬脂酸丁酯、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氧乙烯、蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇-硬脂酸酯、十八烷醇中的一種或幾種； 其崩解劑選自交低取代羥丙甲纖維素、聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、淀粉、變性淀粉、十二烷基硫酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、蘋果酸的一種或幾種，也可以不加； 其粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂中的一種或幾種； 其賦形劑包括選自乳糖、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、果糖、葡萄糖、木糖醇、甘露聚糖、聚乙二醇、聚維酮(PVP)、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉中的一種或幾種、也可以不加； 其潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸鎂、硅酸鈣、滑石粉、二甲硅油、磷酸鈣的一種或幾種，也可以不選； 其吸收促進(jìn)劑，選自枸櫞酸鈉、吐溫80、脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種，也可以不選。
8.權(quán)利要求6中所述的薄膜衣層成膜材料，選自如下高分子材料材料聚丙烯酸樹脂、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的一種或幾種。
9.權(quán)利要求6中所述的薄膜衣層中的增塑劑，選自聚乙二醇、蓖麻油、單甘油酯、苯二甲酸酯、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求6中所述的薄膜衣層中的致孔劑選自磷酸氫鈣、磷酸鈣、聚乙二醇、氯化鈉、丁二酸、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或幾種。
11.權(quán)利要求6中所述的薄膜衣層中的調(diào)節(jié)劑選自PH調(diào)節(jié)劑、磁性載體材料、智能高分子材料、生物智能材料的一種或幾種，也可以不選。
12.權(quán)利要求1-7中所述的智能釋藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟步驟一，將主控釋層部分主藥和輔料按處方量稱取，過篩混合均勻，混勻后進(jìn)行粒化，即根據(jù)需要制備成顆粒、微粒、微丸、或微囊；步驟二，根據(jù)需要可以對將?；墓绦挝锛庸こ善瑺?含多層片)、或其它中間劑型，或不進(jìn)行加工直接進(jìn)入下一工序；步驟三，按處方混合好薄膜衣料，包衣于片(或微粒)表面至片子(或微粒)增重到達(dá)預(yù)期要求；步驟四，根據(jù)最終劑型要求，將上一工序的中間劑型進(jìn)一步鈍化處理、或?qū)潞蟮奈⒘Ｔ俅螇浩?、或灌膠囊、或熔融于合適的輔料加工成滴丸、或共口服或注射用的混懸液，經(jīng)質(zhì)檢合格既得。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物智能釋藥系統(tǒng)的新藥物制劑，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明為一種抗猝死和高血壓的美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)及其制備方法，其特征是美托洛爾智能型釋藥系統(tǒng)由主控釋層(片芯、或丸芯、或微丸)構(gòu)成，外部包以智能性薄膜衣。本發(fā)明制劑經(jīng)口服給藥后，經(jīng)過3-6小時(shí)后開始按照人的血壓節(jié)律釋藥，同時(shí)按預(yù)設(shè)的釋藥速度，主控釋層緩慢釋藥，血藥濃度達(dá)峰后維持10-16小時(shí)，保證藥物在24小時(shí)內(nèi)發(fā)揮療效。本發(fā)明基于時(shí)辰藥理學(xué)理論，可以防治凌晨后人體血壓和心率發(fā)生生理性變化而導(dǎo)致的心源性猝死、腦溢血、腦梗塞等病癥，臨床應(yīng)用前景非?？春?。
文檔編號A61P9/06GK102895211SQ20111021016
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者王登之, 周艷, 侯鵬, 劉娟娟 申請人:王登之