專利名稱：淫羊藿苷在制備防治肺動脈高壓及其并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及淫羊藿苷的應(yīng)用，特別涉及淫羊藿苷在制備預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)病因復(fù)雜，由多種心、肺或肺血管疾病引起。表現(xiàn)為肺循環(huán)壓力和阻力增加，可出現(xiàn)右心負(fù)荷增大，右心功能不全，肺血流減少， 從而引起一系列臨床表現(xiàn)，病程中肺動脈高壓常呈進(jìn)行性發(fā)展。是嚴(yán)重的具有潛在致命性的慢性肺循環(huán)疾病，特別是特發(fā)性動脈性肺動脈高壓多在患者出現(xiàn)癥狀后2年左右才能確診，而確診后的自然病程多在2. 5-3. 4年。肺動脈高壓曾經(jīng)被習(xí)慣地分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類，隨著對肺動脈高壓認(rèn)識的逐步深入，2003年世界衛(wèi)生組織(WHO) “肺動脈高壓會議”按照病因、病理生理、治療方案及預(yù)后特點對肺動脈高壓進(jìn)行分類，2004年美國胸科醫(yī)師學(xué)院(ACCP)和歐洲心血管病學(xué)會(ESC)對此進(jìn)行了修訂，該分類方法對肺動脈高壓患者的治療具有指導(dǎo)意義。傳統(tǒng)的治療方法包括吸氧、強心、利尿、鈣通道阻滯劑和抗凝等。近年來靶向治療藥物的研發(fā)與推廣使用(主要包括前列環(huán)素藥物類、磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑以及新近探索的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運子抑制劑、生長因子抑制劑、Rho激酶抑制劑等)以及基因治療、活體肺移植等治療方法大大改善了患者的預(yù)后。但是，目前肺動脈高壓仍缺乏特效的治愈方法。淫羊藿苷是淫羊藿干燥莖葉的提取物，目前已有資料顯示淫羊藿苷能增加心腦血管血流量、促進(jìn)造血功能、免疫功能及骨代謝，還具有補腎壯陽、抗衰老等功效。但關(guān)于淫羊藿苷具有預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的作用未見報道。淫羊藿苷分子式C33H4tlO15,分子量676. 67。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了淫羊藿苷在制備預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的肺動脈高壓包括動脈性肺動脈高壓、靜脈性肺動脈高壓、低氧血癥相關(guān)性肺動脈高壓、慢性血栓或(和)栓塞性肺動脈高壓、其他原因所致肺動脈高壓。本發(fā)明所述的肺動脈高壓并發(fā)癥包括肺動脈高壓所致的右心室肥厚、肺源性心臟病和肺血管重構(gòu)。本發(fā)明提供了以淫羊藿苷為活性成分用于預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物。本發(fā)明所述含有淫羊藿苷的藥物可以根據(jù)需要加入一種或多種藥學(xué)上可以接受的載體，如稀釋劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、粘合劑、表面活性劑、吸收促進(jìn)劑、潤滑劑等等，按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法，制備成醫(yī)藥領(lǐng)域中可接受的劑型。
本發(fā)明所述含有淫羊藿苷的藥物可通過口服、注射途徑給藥，制劑包括注射液、注射用凍干粉針劑、大輸液、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液等。本發(fā)明所述淫羊藿苷在用于上述任一用途時，其使用劑量范圍為50_2000mg/天， 優(yōu)選劑量范圍為300-700mg/天。所述淫羊藿苷單獨制備成口服制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于20% ；具體地說，所述淫羊藿苷單獨制成軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服制劑時，IOOmg制劑中含淫羊藿苷應(yīng)大于20mg。所述淫羊藿苷單獨制備成注射制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于5% ；具體地說，所述淫羊藿苷單獨制成注射液、注射用凍干粉針劑或大輸液時， IOOg(L)制劑中含淫羊藿苷應(yīng)大于5g。所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成口服制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于10% ；具體地說，所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服制劑時，IOOg制劑中含淫羊藿苷應(yīng)大于10g。所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成注射制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于2% ；具體地說，所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成注射液、注射用凍干粉針劑或大輸液時，IOOg(L)制劑中含淫羊藿苷應(yīng)大于2g。為了使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明，以下通過實驗及實施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的用途實驗例1 淫羊藿苷對野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動脈高壓的影響一、材料1.實驗動物清潔級(II級)SD大鼠，6M本重180 220g，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院動物中心提供，許可證號SCXK (渝)2007-0005。2.主要藥品野百合堿(美國Sigma公司)，淫羊藿苷(南京替斯艾么中藥研究所，純度98% )03.主要儀器設(shè)備powerlab多通道生理記錄儀(澳大利亞AWnstrument公司)， 石蠟切片機(美國Sandon公司)，顯微鏡(日本Nikon公司)，BSllOS型電子天平(北京賽多利斯電子有限公司)。二、方法1.動物及分組將實驗動物40只，隨機分為空白組、模型組、低劑量治療組(IOmg/ kg)、和高劑量治療組(60mg/kg)，每組10只。2.復(fù)制肺動脈高壓動物模型及給藥SD大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，除空白組外各組動物均按50mg/kg皮下注射野百合堿復(fù)制肺動脈高壓模型。3周后，按分組灌胃給藥(空白組和模型組給等量生理鹽水)，連續(xù)給藥3周。3.指標(biāo)檢測于末次給藥后2小時麻醉，測定以下指標(biāo)3. 1測定肺動脈壓取外徑約為0. 9mm聚乙烯軟管，于60°C熱水中塑形后經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈插入，依次經(jīng)過上腔靜脈、右心房、右心室，到達(dá)肺動脈(根據(jù)壓力波形判斷導(dǎo)管位置)，通過壓力換能器連接powerlab，記錄平均肺動脈壓；
3. 2右心室肥厚指數(shù)測定右心室游離壁/左心室+室間隔；3. 3肺血管形態(tài)學(xué)取大鼠左下肺組織進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色。4.統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)用SPSS13. 0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果用^切表示， 組間比較采用配對設(shè)計資料的t檢驗，P < 0. 05有差異。三、結(jié)果1.淫羊藿苷對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠平均肺動脈壓和右心室肥厚指數(shù)的影響野百合堿(50mg/kg)皮下注射復(fù)制肺動脈高壓動物模型3周后按分組給予藥物治療，連續(xù)3周，發(fā)現(xiàn)模型組動物平均肺動脈壓和右心肥厚指數(shù)均高于空白組，提示造模成功，淫羊藿苷治療組與模型組比較平均肺動脈壓和右心肥厚指數(shù)均有不同程度的降低，其中高劑量組(60mg/kg)緩解作用明顯(P <0.05)，見

圖1、圖2。注與空白組比較，sP < 0. 05 ；與模型組比較，*P < 0. 052.淫羊藿苷對野百合堿誘導(dǎo)的肺動脈高壓大鼠肺小動脈形態(tài)學(xué)的影響空白組肺小動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)，分布均勻，大小厚薄較一致，血管壁無增厚， 血管腔無狹窄。而模型組肺小動脈內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)性差，中層平滑肌細(xì)胞肥大、排列紊亂，血管腔明顯狹窄。經(jīng)淫羊藿苷治療后發(fā)現(xiàn)上述改變明顯好轉(zhuǎn)，高劑量組(60mg/kg)尤為明顯。 模型組肺小動脈管壁厚度占血管外徑百分比(WT%)和管壁面積占血管總面積的百分比 (WA% )均明顯升高，ICA高劑量組(60mg/kg)病變較模型組明顯減輕，WT%和WA%降低(P < 0. 05)。(見表1，圖 3-圖 6)表1實驗大鼠肺小動脈管腔的變化(χ 士S)
權(quán)利要求
1.淫羊藿苷在制備預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述肺動脈高壓包括動脈性肺動脈高壓、 靜脈性肺動脈高壓、低氧血癥相關(guān)性肺動脈高壓、慢性血栓或/和栓塞性肺動脈高壓、其他原因所致肺動脈高壓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的肺動脈高壓并發(fā)癥包括肺動脈高壓所致的右心室肥厚、肺源性心臟病和肺血管重構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述淫羊藿苷作為活性成分制備成用于預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述淫羊藿苷單獨制備成口服制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于20% ；單獨制備成注射制劑時，其在制劑中的重量百分含量大于5%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述淫羊藿苷與其他藥物組合制備成口服制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于10% ；與其他藥物組合制備成注射制劑時，其在制劑中的重量百分含量應(yīng)大于2 %。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物可根據(jù)需要加入一種或多種藥學(xué)上可以接受的載體按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法，制備成醫(yī)藥領(lǐng)域中可接受的劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述載體選自稀釋劑、賦形劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、粘合劑、表面活性劑、吸收促進(jìn)劑和潤滑劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述劑型為注射液、注射用凍干粉針劑、 大輸液、軟膠囊劑、滴丸、丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述膠囊劑的制備方法為取淫羊藿苷 IOOg,西地那非40g，與IOg的淀粉混合，裝入膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了淫羊藿苷在制備預(yù)防或治療肺動脈高壓及其并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，具體地說，淫羊藿苷能夠降低肺動脈壓力，并能夠改善肺動脈壓力增高所致右心室肥厚、肺源性心臟病和肺血管重構(gòu)。
文檔編號A61P9/12GK102247398SQ20111022462
公開日2011年11月23日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月5日
發(fā)明者劉娟, 李利生, 龔其海 申請人:遵義醫(yī)學(xué)院