專利名稱：1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制心肌過度收縮和防止心肌壞死效果的1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物。
近來，隨著人口中老年人的增加心臟病也有所增加，特別是高血壓，心絞痛和心肌梗塞每年遞增。心肌梗塞癥狀表現(xiàn)尤為突出，該病的死亡率極高。考慮其起因，過去一直認(rèn)為是作為心臟營養(yǎng)血管的冠狀動脈被血栓或冠狀痙攣?zhàn)枞灾帘憩F(xiàn)出其癥狀。然而，作為心肌梗塞的一種新機(jī)理，Kaneko等人最近根據(jù)自身破壞理論報(bào)告，心肌梗塞病人的心肌有兩種壞死形式靜態(tài)細(xì)胞死亡(SD)和動態(tài)細(xì)胞死亡(KD)而且主要造成人類心肌梗塞的細(xì)胞死亡是KD(Journal of Tokyo women′s Medical College.52，1443，1982)。另外，Kaneko等人公開了他們用兔子制作出的由于KD引起的心肌梗塞模型以及一些顯示該癥狀的鈣拮抗劑(請參考日本專利申請公開號61-40651)。更進(jìn)一步，他們最近已經(jīng)根據(jù)Langendorff方法，用一只摘除的鼠心臟在體外系統(tǒng)內(nèi)成功地制作出由于KD引起的心肌梗塞模型，并且通過使用該模型，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些類似于體內(nèi)系統(tǒng)的具有KD抑制效果的鈣拮抗劑。然而上述一些鈣拮抗劑具有強(qiáng)的心肌抑制效果。因此，人們迫切需要發(fā)展具有弱的心肌抑制效果且有強(qiáng)的心肌壞死抑制效果的化合物。
本發(fā)明目的是提供具有上述KD抑制效果且不伴有心肌抑制效果的化合物。
上述目的是通過1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物和其藥物上可接受的鹽實(shí)現(xiàn)的。
即根據(jù)本發(fā)明涉及1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物，它們具有下式〔Ⅰ〕
其中R代表H或一個(gè)C1-C3低級烷氧基;X代表O或H2;n代表1或2;R1代表H，一個(gè)取代的苯基，其中取代基可以是OH或一個(gè)C1-C3低級烷氧基，一個(gè)C1-C3低級烷氧基，
其中R2代表一個(gè)C1-C3?；癙h代表一個(gè)苯基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明，1，4-苯并硫雜吖庚因具有下式〔Ⅰ〕
其中R代表H或一個(gè)C1-C3低級烷氧基;X代表O或H2;n代表1或2;R1代表H，一個(gè)取代的苯基，其中取代基是OH或一個(gè)C1-C3低級烷氧基，一個(gè)C1-C3低級烷氧基;
其中R2代表一個(gè)C1-C3?；癙h代表一個(gè)苯基。
另外，式〔Ⅰ〕的化合物含有一個(gè)堿性氮原子，因此在此位置上可能形成酸加成鹽。形成酸加成鹽的這些酸選自藥學(xué)上可接受的酸。因此，根據(jù)本發(fā)明，式〔Ⅰ〕化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在該化合物范圍內(nèi)。這些鹽可以包括，例如一種無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽等，及一種有機(jī)酸鹽如檸檬酸鹽，馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，苯甲酸鹽，琥珀酸鹽，乙酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽等。
式〔Ⅰ〕化合物可以根據(jù)許多路線來制備，例如通過下列路線A)，B)，C)，D)或E)的反應(yīng)方法，條件是在該反應(yīng)方法中R，R1，X，n及Ph如式〔Ⅰ〕中所定義，路線A)該方法概括解釋如下
將化合物(1)與烯丙酰氯在一種如三乙胺，二異丙基乙胺等的堿存在下，在一種如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃(THF)等的非質(zhì)子溶劑中，最好在0℃至室溫下反應(yīng)，得到一種酰胺原料(2)。將酰胺(2)與4-芐基哌啶在二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇，THF等的一種溶劑中，在室溫下反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(3)。根據(jù)常規(guī)方法將該產(chǎn)物分離和純化。
路線B)該方法概括解釋如下
將化合物1)與溴乙酰氯在一種如三乙胺等的堿存在下，在一種如二氯甲烷，氯仿，THF等的非質(zhì)子溶劑中，最好在0℃至室溫下反應(yīng)得到一種酰胺原料(4)。將該酰胺(4)與4-芐基哌啶在一種碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉等的堿存在下，在一種如乙腈，甲乙酮，丙酮等的溶劑中加熱回流得到本發(fā)明化合物(5)。根據(jù)常規(guī)方法將該產(chǎn)物分離和純化。
路線C)該方法概括解釋如下
其中R3與上述R1定義相同不是H。
該路線含有三個(gè)反應(yīng)步驟。在第一步中，起始原料(2)在其2一位上被氯化，例如將酰胺原料(2)在N-氯琥珀酰亞胺(NCS)的存在下，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑，最好是甲苯中加熱回流，或與硫酰氯在一種如二氯甲烷，氯仿等的非質(zhì)子溶劑中，在0℃至室溫下，最好是在0℃下反應(yīng)，得到一種氯代原料(6)。然后，將該原料(6)與一種如氯化錫，氯化鋅，氯化鋁等的Lewis酸在一種吲哚衍生物，取代苯衍生物，醇等的存在下，在一種如二氯甲烷，乙腈等的非質(zhì)子溶劑中最好在0℃至室溫下反應(yīng)得到化合物(7)。將該化合物(7)如上述路線A)與4-芐基哌啶反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(8)根據(jù)常規(guī)方法將該產(chǎn)物分離和純化。
路線D)該方法概括解釋如下
如路線C)，該路線包括三個(gè)反應(yīng)步驟。在第一步中，起始原料(4)被氯化，例如，將酰胺原料(4)在N-氯琥珀酰亞胺(NCS)的存在下，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑中，最好是甲苯中加熱回流，或與硫酰氯在一種如二氯甲烷，氯仿等的非質(zhì)子溶劑中在室溫下反應(yīng)得到氯代原料(9)。然后，將原料(9)與一種如氯化錫，氯化鋅，氯化鋁等的Lewis酸在一種吲哚衍生物，取代苯衍生物，醇等的存在下，在一種如二氯甲烷，乙腈等的非質(zhì)子溶劑中，最好在0℃至室溫下反應(yīng)得到化合物(10)。將該化合物(10)如上述路線B)那樣與4-芐基哌啶在一種如碳酸鉀，碳酸鈉等的堿存在下反應(yīng)得到本發(fā)明化合物(11)。根據(jù)常規(guī)方法將該產(chǎn)物分離和純化。
路線E)該方法概括解釋如下
在這個(gè)方法中，酰胺原料(12)在一種適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如氫化鋁鋰，甲氧基乙氧基氫化鋁鈉或乙硼烷的存在下，在一種非質(zhì)子溶劑中，最好THF中，在0℃至室溫下反應(yīng)，或加熱回流得到一種胺原料(13)。根據(jù)常規(guī)方法將該產(chǎn)物分離和純化。
根據(jù)常規(guī)方法，可以將這樣得到的發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成幾種上面所述的鹽的形成。
本發(fā)明式〔Ⅰ〕的1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有KD-抑制效果，如在以下所述的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果中可以看到的那樣，并且它們可以用作治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物。具體地說，該衍生物可用作抗心肌梗塞藥，特別是用作防治和治療嚴(yán)重心肌梗塞的藥物或心肌壞死的抑制劑。
若本發(fā)明化合物用作防治或治療嚴(yán)重的心肌梗塞的藥物，那么其使用劑量依據(jù)疾病的程度，病人的體重，給藥途徑等而不同，但是一般沒有特別限制。一般地，該化合物可以通過口服或非腸道(例如靜脈輸液)給藥，對于成人(平均體重60kg)每天1次大約10mg到1，000mg/天。給藥形式包括如粉劑，丸劑，粒劑，片劑，膠囊，注射劑等等。另外，根據(jù)常規(guī)方法，通過使用常規(guī)載體或稀釋劑進(jìn)行制劑的制備。
根據(jù)本發(fā)明，這種化合物對于心肌壞死具有強(qiáng)抑制效果且不伴有心肌抑制效果。因此，這種化合物可能提供一種對于防治或治療嚴(yán)重心肌梗塞的有效藥物。
通過下列實(shí)施例將具體地描述本發(fā)明，但并不限于這些實(shí)施例除非超出其要點(diǎn)范圍。
本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例及其物理和化學(xué)性質(zhì)如下。而且，NMR的測定是使用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)，其結(jié)果用ppm表示。在實(shí)施例中的“份”是表示體積份數(shù)。
實(shí)施例1將2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(11g)和三乙胺(13.5g)溶在THF(300ml)中，并在冰冷卻下逐滴加入烯丙酰氯(9.5g)，并且在室溫下攪拌30分鐘，然后加入10%氫氧化鉀水溶液，在室溫下攪拌然后用氯仿萃取。氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(wako Gel C-200，200g)純化殘余物，并且用正 己烷(60份)十乙酸乙酯(40份)的混合溶劑洗脫，得到4-丙烯?；?2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(12.5g)。
mp 108.5-110.℃IRνmax(cm-1)KBr1635，1590.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.76-2.97(2H，m)，3.99-4.23(2H，m)，4.72-4.86(2H，m)，5.57-5.79(1H，m)，6.13-6.91(2H，m)，7.12-7.68(4H，m).
FD-MS(m/z)219(M+).
實(shí)施例2如實(shí)施例1，將7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(10.0g)(參考如下述制備例1-6)，三乙胺(10.2g)和烯丙酰氯(6.9g)一起反應(yīng)得到4-丙烯?；?7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(10.6g)。
mp 79.0-81.0℃IRνmax(cm-1)KBr1635，1595.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.69-2.90(2H，m)，3.80(3H，s)，3.97-4.24(2H，m)，4.67-4.82(2H，m)，5.56-5.82(1H，m)，6.10-7.53(5H，m).
FD-MS(m/z)249(M+).
實(shí)施例3如實(shí)施例1，將2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(4.8g)，三乙胺(5.9g)和溴乙酰氯(5.5g)一起反應(yīng)，得到4-乙?；?2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(3.5g)IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.80-3.00(2H，m)，3.78-4.18(4H，m)，4.70-4.84(2H，m)，7.15-7.65(4H，m).
實(shí)施例4如實(shí)施例1，將7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(3.0g)，三乙胺(3.1g)和溴乙酰氯(3.2g)一起反應(yīng)，得到4-溴乙?；?7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(2.5g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.75-2.94(2H，m)，3.68-4.18(4H，m)，3.80(3H，s)，4.66-4.81(2H，m)，6.65-7.58(3H，m).
實(shí)施例5將4-丙烯?；?7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(4.0g)和4-芐基哌啶(3.7g)溶在氯仿(15ml)中，并在室溫下放置2天。將反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，150g)純化，用氯仿(98份)+甲醇(2份)的混合物溶劑洗脫，得到4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙?；?7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(6.8g)(化合物(a))。將該化合物(1.0g)溶在甲醇(10ml)中并加入氯化氫-甲醇溶液(10%(W/W)，2ml)使其酸化。蒸除溶劑之后，將殘余物用乙醚洗滌得到一種粉末狀鹽酸化物(0.95g)。
IRνmax(cm-1)KBr3400，2920，1635，1590(對于鹽酸化物)1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ1.11-2.95(17H，m)，3.78(3H，s)，3.86-4.16(2H，m)，4.65(2H，s)，6.63-7.54(8H，m).
FD-MS(m/z)424(M+).
實(shí)施例6將4-溴乙?；?7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.3g)和4-芐基哌啶(0.9g)溶在乙腈(50ml)中，并加入碳酸鉀(1.1g)，然后將混合物在回流下加熱3小時(shí)。放置冷卻后，加入水并用氯仿萃取，氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，60g)純化，用氯仿(98份)+甲醇(2份)混合溶劑洗脫，得到4-〔1-(4-芐基)哌啶基)乙酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.7g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.14-2.09(7H，m)，2.48-3.20(8H，m)，3.79(3H，s)，4.00-5.95(4H，m)，6.65-7.50(8H，m).
FD-MS(m/z)410(M+).
實(shí)施例7將4-丙烯?；?2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(10g)溶在二氯甲烷(150ml)中，并在冰冷卻下加入硫酰氯(9.3g)并在0℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并用氯仿萃取。氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑，將殘余物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，200g)純化，用正 己烷(70份)+乙酸乙酯(30份)混合溶劑洗脫，得到4-丙烯?；?2-氯-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(10.5g)。
mp 66.0-68.0℃IRνmax(cm-1)KBr1640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ4.05-4.15(2H，m)，4.45-5.00(2H，m)，5.01-5.22(1H，m)，5.55-5.85(1H，m)，6.15-6.85(2H，m)，7.20-7.70(4H，m).
實(shí)施例8如實(shí)施例7，將4-丙烯酰基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(4.0g)和硫酰氯(2.3g)反應(yīng)，得到4-丙烯?；?2-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(2.4g)mp 97.5-99.5℃IRνmax(cm-1)KBr1640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ3.84(3H，s)，4.13-4.23(2H，m)，4.45-5.20(3H，m)，5.60-5.85(1H，m)，6.15-7.60(6H，m).
實(shí)施例9將上述4-丙烯酰基-2-氯-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(2.9g)和5-(乙酰胺基)吲哚(2.5g)溶在乙腈(80ml)中，并在室溫下加入氯化鋅(4.8g)，然后在該溫度下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水并用氯仿萃取。氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，100g)純化，用氯仿(98份)+甲醇(2份)的混合溶劑洗脫，得到4-丙烯?；?2-〔(5-乙酰胺基)吲哚-3-基〕-1，4-苯并硫雜吖庚因(3.0g)IRνmax(cm-1)KBr3250，1640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.08，2.12(每個(gè)1.5H，每個(gè)s)，3.50-5.80(5H，m)，6.10-8.05(12H，m)，9.08(1H，brs).
FD-MS(m/z)391(M+)實(shí)施例10將上述4-丙烯?；?2-〔(5-乙酰胺基)吲哚-3-基〕-1，4-苯并硫雜吖庚因(3.0g)和4-芐基哌啶(1.7g)溶在氯仿(30ml)和甲醇(5ml)中，并將混合物在室溫下放置24小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑然后將殘余物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，100g)純化，用氯仿(97份)+甲醇(3份)的混合溶劑洗脫，得到2-〔(5-(乙酰胺基)吲哚-3-基〕-4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙?；?2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(4.0g)(化合物(b))。將該化合物(1.0g)如實(shí)施例5中一樣處理，得到一種粉末狀鹽酸化物(1.0g)。
IRνmax(cm-1)KBr3400，3250，1635(對于鹽酸化物1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ1.00-3.00(13H，m)，2.07，2.13(每個(gè)1.5H，每個(gè)s)，3.40-5.20(7H，m)，6.65-8.10(14H，m)，9.35(1H，br s).
FD-MS(m/z)566(M+)實(shí)施例11如實(shí)施例9，將上述4-丙烯?；?2-氯-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.0g)
牛兒醇(0.9g)和氯化鋅(0.8g)一起反應(yīng)，得到4-丙烯?；?2-
牛兒基氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.0g)。
IRνmax(cm-1)CHCl1640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ1.60(3H，s)，1.65(6H，s)，2.00(4H，br s)，3.75-5.20(9H，m)，5.40-5.80(1H，m)，6.10-6.75(2H，m)，7.10-7.35(2H，m)，7.40-7.60(2H，m).
FD-MS(m/z)371(M+)實(shí)施例12如實(shí)施例10，將上述4-丙烯酰基-2-
牛兒基氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.0g)和4-芐基哌啶(0.62g)反應(yīng)，得到4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙?；?2-
牛兒基氧基-2，3，4，5-四氫-1，4苯并硫雜吖庚因(1.3g)(化合物(C))。將該化合物(1.1g)如實(shí)施例5一樣處理，得到一種濃漿狀鹽酸化物(1.0g)。
IRνmax(cm-1)CHCl1640(對于鹽酸化物)。
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ0.80-1.70(5H，m)，1.58，1.62，1.68(每個(gè)3H，每個(gè)s)，1.80-2.10(4H，br s)，2.30-3.00(8H，m)，3.70-5.30(11H，m)，7.05-7.35(7H，m)，7.40-7.60(2H，m).
FD-MS(m/z)546(M+)
實(shí)施例13將上述4-丙烯?；?2-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(2.3g)和茴香醚(1.1g)溶在二氯甲烷(50ml)中，并加入氯化錫(2.8g)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水并用氯仿萃取。氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜法(wako Gel-C-200，50g)純化，用正 己烷(70份)+乙酸乙酯(30份)的混合溶劑洗脫，得到4-丙烯?；?2-〔4-甲氧苯基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.7g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，3.60-5.45(5H，m)，5.50-7.60(10H，m).
FD-MS(m/z)355(M+)實(shí)施例14如實(shí)施例5，將上述4-丙烯?；?2-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.2g)和4-芐基哌啶(0.95g)反應(yīng)，得到4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙?；?2-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.75g)(化合物(d))。將該化合物(1.2g)如實(shí)施例5一樣處理，得到一種粉末狀鹽酸化物(1.2g)。
IRνmax(cm-1)KBr3430，1640(對于鹽酸化物).
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.10-3.00(15H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.70-5.21(5H，m)，6.62-7.65(12H，m).
FD-MS(m/z)530(M+)實(shí)施例15如實(shí)施例7，將上述4-溴乙?；?2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(2.5g)和硫酰氯(1.5g)反應(yīng)，得到4-溴乙?；?2-氯-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.4g)。如實(shí)施例9，將該化合物(0.30g)，
牛兒醇(0.30g)和氯化鋅(0.26g)反應(yīng)，得到4-溴乙酰基-2-
牛兒基氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.21g)。然后如實(shí)施例6，將該化合物(0.21g)，4-芐基哌啶(0.11g)和碳酸鉀(0.13g)反應(yīng)，得到4-〔1-(4-芐基)哌啶基〕乙?；?2-
牛兒基氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.26g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.28-2.15(11H，m)，2.48-3.40(6H，m)，1.57(3H，s)，1.64(3H，s)，1.68(3H，s)，3.80-5.30(7H，m)，7.10-7.56(9H，m).
FD-MS(m/z)532(M+).
實(shí)施例16如實(shí)施例9，將上述4-溴乙酰基-2-氯-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.50g)，5-(乙酰胺基)吲哚(1.0g)和氯化鋅(0.78g)反應(yīng)，得到4-溴乙?；?2-〔(5-乙酰胺基)吲哚-3-基〕-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.67g)。如實(shí)施例6，將該化合物(0.67g)，4-芐基哌啶(0.33g)和碳酸鉀(0.40g)反應(yīng)，得到2-〔(5-乙酰胺基)吲哚-3-基〕-4-〔1-(4-芐基)哌啶基〕乙酰基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.66g)。
IRνmax(cm-1)CHCl33470，1670，1630.
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.10-5.35(18H，m)，2.13，2.15(每個(gè)1.5H，每個(gè)s)，6.80-7.95(13H，m)，8.65(1H，br s)，8.80(1H，s).
FD-MS(m/z)552(M+).
實(shí)施例17如實(shí)施例13，將上述4-溴乙酰基-2-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.19g)，茴香醚(0.07g)和氯化錫(0.17g)反應(yīng)，得到4-溴乙酰基-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.17g)。如實(shí)施例6，將該化合物(0.17g)，4-芐基哌啶(0.09g)和碳酸鉀(0.11g)反應(yīng)，得到4-〔1-(4-芐基)哌啶基〕乙?；?7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氫-1，4苯并硫雜吖庚因(0.20g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ1.00-3.55(13H，m)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，3.70-5.45(5H，m)，6.62-7.56(12H，m).
FD-MS(m/z)516(M+).
實(shí)施例18將上述4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙酰基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.90g)溶在THF(50ml)中，在0℃時(shí)加入氫化鋁鋰(0.24g)，并在0℃下攪拌2小時(shí)。用Na2SO4·10H2O分解過量的氫化鋁鋰后，用硅藻土過濾。在減壓下濃縮所得濾液后，用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，20g)純化濃縮物，用氯仿(98份)+甲醇(2份)的混合溶劑洗脫，得到4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙基〕-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.71g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31595，1480.
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.24-2.92(19H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.78(3H，s)，4.11(2H，s)，6.65-7.45(8H，m).
FD-MS(m/z)410(M+).
實(shí)施例19如實(shí)施例18，將上述4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙?；?2-〔4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(1.0g)和氫化鋁鋰(0.22g)反應(yīng)，得到4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基)丙基〕-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.46g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31610，1595，1510.
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.24-2.93(17H，m)，3.40-4.46(5H，m)，3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，6.69-7.50(12H，m)。
FD-MS(m/z)516(M+).
實(shí)施例20如實(shí)施例13，將上述4-丙烯?；?2-氯-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.20g)，甲醇(0.1ml)和氯化錫(0.31g)反應(yīng)，得到4-丙烯酰基-2-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.19g)。
如實(shí)施例5，將該化合物(0.18g)和4-芐基哌啶(0.19g)反應(yīng)，得到4-〔3-〔1-(4-芐基)哌啶基〕丙?；?2-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(0.25g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31640.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ1.10-2.10(7H，m)，2.40-2.95(6H，m)，3.35(3H，s)，3.65-5.10(7H，m)，7.00-7.30(7H，m)，7.35-7.55(2H，m).
FD-MS(m/z)424(M+).
制備例1將2.5-二羥基苯甲酸(50.0g)溶在乙腈(400ml)和硫酸二甲酯(67.5ml)中，并向其中加入碳酸鉀(98.1g)，然后加熱回流3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，并用氯仿萃取。氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，200g)純化，用正 己烷(95份)+乙酸乙酯(5份)的混合溶劑洗脫。得到2-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(47.1g)。
IRνmax(cm-1)CHCl33250，1680，1620.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ3.77(3H，s)，3.94(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.9Hz，8.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.9Hz)，10.27(1H，s).
制備例2將上述2-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(47.4g)溶在二甲基甲酰胺(400ml)中，并向其中加入1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷(43.8g)和二甲基硫代氨甲酰氯(48.0g)并在室溫下攪拌20小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入10%的氯化氫溶液(300ml)中，并用乙酯乙酯萃取。乙酯乙酯相用飽和鹽水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸除溶劑，將所得殘余物用正 己烷(2份)+乙酸乙酯(1份)的混合溶劑洗滌得到2-〔(＝甲基氨基)硫代氧甲氧基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯(55.0g)。
mp 99.5-100.5℃IRνmax(cm-1)CHCl31710，1490.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ3.37(3H，s)，3.45(3H，s)，3.83(6H，s)，7.02-7.09(2H，m)，7.45-7.51(1H，m)制備例3將二苯醚(100ml)加到上述2-〔(＝甲氨基)硫代氧甲氧基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g)中，并在265-270℃時(shí)加熱9小時(shí)。放置冷卻后，將反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜法(wako Gel C-200，200g)純化，用正 己烷(65份)+乙酸乙酯(35份)的混合溶劑洗脫，得到2-二甲基氨甲?；虼?5-甲氧基苯甲酸甲酯(16.4g)。
mp 64.0-65.0℃IRνmax(cm-1)CHCl31720，1650，15901H-NMR(CDCl3，100MHz)δ3.04(6H，s)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝2.9Hz，8.5Hz)，7.39(1H，d，J＝2.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).
制備例4將上述2-二甲基氨甲?；虼?5-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g)溶在甲醇(200ml)中，并向其中加入甲醇鈉(8.0g)，然后加熱回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入10%的氯化氫溶液(300ml)中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用飽和的鹽水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸除溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜法(Wako Gel C-200，200g)純化，用正己烷(90份)+乙酸乙酯(10份)的混合溶劑洗脫，得到2-巰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(11.0g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31700，1590，1470.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ3.80(3H，s)，3.92(3H，s)，4.47(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝3.0Hz，8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝3.0Hz).
制備例5將上述2-巰基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.5g)和2-氯乙胺鹽酸化物(4.6g)溶在二甲基甲酰胺(100ml)中，并在冰冷卻下向其中加入甲醇鈉(4.7g)，然后在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入10%氯化氫溶液(100ml)中，并用氯仿萃取。氯仿相用飽和鹽水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸除溶劑得到一種粗結(jié)晶。將所得粗結(jié)晶用正 己烷(50份)+乙酸乙酯(50份)的混合溶劑洗滌，得到7-甲氧基-5-氧-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(3.2g)。
mp 164.0-166.0℃IRνmax(cm-1)CHCl33350，1645，1450.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.93-3.14(2H，m)，3.24-3.48(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.9Hz，8.5Hz)，7.17(1H，br s)，7.23(1H，d，J＝2.9Hz)7.41(1H，d，J＝8.5Hz).
FD-MS(m/z)209(M+)
制備例6將上述7-甲氧基-5-氧-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫雜吖庚因(5.0g)和氫化鋁鋰(2.73g)在冰冷卻下加到THF(150ml)中，并加熱回流3小時(shí)。加入過量的Na2SO4·10H2O后，用硅藻土過濾。濃縮所得濾液得到7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，4苯并硫雜吖庚因(4.4g)。
IRνmax(cm-1)CHCl31240，1050.
1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.62-2.88(2H，m)，3.27-3.58(2H，m)，3.79(3H，s)，4.09(2H，s)，6.59-7.00(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz).
FD-MS(m/z)195(M+)試驗(yàn)方法(1)從一只體重300-380g的雄性鼠摘除心臟，并根據(jù)Langendorff方法，在水表壓80cm下進(jìn)行灌注。用含有11mM葡萄糖的Krebs-Henseleit碳酸氫鹽溶液(37℃，pH7.4)作灌注液，該液用95%O2+5%CO2的混合氣體氧化?，F(xiàn)在，將該心臟接受330下/分電刺激，由此它被迫搏動。如此穩(wěn)定10分鐘后，用含有5.5mM鈣的Krebs-Henseleit溶液灌注10分鐘，溶液中的鈣能提供一種使溶液中大量的試驗(yàn)化合物溶解的鈣環(huán)境。然后，將含有0.1mg腎上腺素的0.5ml水溶液倒入作為觸發(fā)藥的灌注液中。1分鐘后，將含有10mg咖啡因的1ml水溶液倒入其中，2分鐘后，取出該心臟放入甲醛溶液中。將該摘除的心臟固定在甲醛溶液中，在水平方向每隔3mm切開。將切下的每塊照常例脫水，去脂并用石臘包住。然后，切成3-4μm厚。用Heidenhain鐵蘇木精染色方法將該切片樣樣品染色以制備制劑。用光學(xué)顯微鏡根據(jù)心肌壞死程度做5個(gè)等級的評價(jià)(-，±，+，++，+++)。對于心臟左心室截面部分心肌壞死率不超過5%的情況，即(+)和(±)，測定為有心肌壞死抑制效果。
試驗(yàn)方法(2)從一只體重300-380g的雄鼠體內(nèi)摘得心臟，根據(jù)Langendorff方法并在與試驗(yàn)方法(1)相同條件下在80cm水表壓下灌注。將一個(gè)乳汁球插入心臟的左心室，并由此測量左心室內(nèi)壓及根據(jù)心臟跳動記錄心率。在這個(gè)試驗(yàn)中，當(dāng)心臟功能穩(wěn)定時(shí)，用含有試驗(yàn)化合物的灌注液灌注10分鐘并記錄下心臟功能的變化。用心率值(HR)×左心室內(nèi)壓(LVP)作為評價(jià)心臟功能的指標(biāo)。
試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物 濃度(M) 病例數(shù) 心肌壞死 對心臟功能程度＊的影響＊＊(HR×LVP，對照＝100%)生理鹽水 11 +～++ 100.2±5.4Diltiazem 10-63 +～++ 35.9±9.8鹽酸化物Diltiazem 10-55 ± 10.4±5.2鹽酸化物化合物(a) 10-63 -～± 101.1±2.5化合物(b) 10-63 -～± 92.3±7.2化合物(c) 10-63 -～± 96.5±3.8化合物(d) 10-63 -～± 96.0±5.4＊ 試驗(yàn)方法(1)＊＊ 試驗(yàn)方法(2)
上述試驗(yàn)(1)表明化合物(a)-(d)與diltiazem鹽酸化物(Herbesser，商品名)相比具有明顯高的心肌組織壞死的抑制效果。另外，上述試驗(yàn)(2)表明化合物(a)-(d)即使在抑制心肌組織壞死的劑量下對心臟功能影響較小。綜上所述，很明顯化合物(a)-(d)作為有效成份對抑制心肌組織的壞死來保護(hù)心肌是有效的，同時(shí)在防止嚴(yán)重心肌梗塞及其復(fù)發(fā)并不抑制心臟功能的藥物領(lǐng)域它們是具有特定藥理效果的有效物質(zhì)。
權(quán)利要求
下式[Ⅰ]的1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物
其中R代表H或一個(gè)C1-C3低級烷氧基；X代表O或H2；n代表1或2；R1代表H，一個(gè)取代苯基，其中取代基是OH或一個(gè)C1-C3低級烷氧基，一個(gè)C1-C3低級烷氧基，
其中R2代表一個(gè)C1-C3?；蚉h代表一個(gè)苯基，或其藥學(xué)上可以接受的鹽。
全文摘要
下式[I]的1，4-苯并硫雜吖庚因衍生物，其中R代表H或一個(gè)C
文檔編號A61P9/08GK1063491SQ91112839
公開日1992年8月12日 申請日期1991年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月28日
發(fā)明者金子升, 大澤立志, 酒井輝行, 太田英男 申請人:金子升