專利名稱：復方痤瘡凈乳膏及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學技術領域，涉及一種中藥提取物和生物合成原料藥的復方外用藥乳膏，具體涉及一種復方痤瘡凈乳膏；本發(fā)明還涉及該乳膏的生產(chǎn)方法。
背景技術：
據(jù)報道我國痤瘡患者近3億，其中11 25歲的青少年發(fā)病率達80%以上，26 35歲的青年發(fā)病率達15%以上；年齡較小者11歲，較大者45左右歲；男性占21%，女性占79% ；已婚占24. 5%，未婚占75. 5% ；68%以上的痤瘡患者忽視治療，32%的患者認為應該及時醫(yī)治。治療痤瘡的各類藥物繁多，目前應用于臨床的主要有
I)外用乳膏類20%壬二酸霜、2%西咪替丁霜劑、5%過氧化苯甲酰+3%紅霉素或5%過氧化苯甲酰軟膏、0. 1%的阿達帕林凝膠、0. 1%或0. 025%維A酸霜、0. 3%維胺酯乳膏。2) 口服類藥物異維A酸膠丸。和目前對鋅制劑治療痤瘡的機制尚有爭議的口服鋅制劑有硫酸鋅，葡萄糖酸鋅，甘草酸鋅。3) 口服抗雄性激素作用“環(huán)丙孕酮+炔雄醇”，和諾孕酯/炔雄醇用于治療痤瘡。4)抗生素類藥，該類藥主要系1%磷酸氯潔素、2%氯霉素搽劑
5)其它類雄激素拮抗劑(如螺內(nèi)酯、已烯雌酚、苯甲酸雌二醇)+微量激素(如地塞米松)+抗生素聯(lián)外用治療痤瘡。6)酶制劑類,①Tazarotene,系蛋白質(zhì)合成抑制劑！②NadiFloxacin,為DNA拓樸異構酶抑制劑?、跥-101,為蛋白質(zhì)50核糖體亞單位抑制劑5-氨基乙酰丙酸,為氧化 劑?、軨ioteronel,系雄激素拮抗劑； RauopLanin,系細胞壁合成抑制劑-’⑦MK-386,系5a-還原酶抑制劑 ’⑧L-751788，系5a_還原酶抑制劑。但上述藥物的療效不好，均不能夠完全治愈痤瘡。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種對痤瘡具有很好療效的復方痤瘡凈乳膏，能夠完全治愈痤瘡。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述乳膏的生產(chǎn)方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術方案是一種復方痤瘡凈乳膏，以中藥為原 料，對痤瘡具有很好的療效，且能完全治愈痤瘡，該復方痤瘡凈乳膏采用以下方法制得
步驟I:取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將藥粉加入水中，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，過濾，得到第一次上清液；然后在相同溫度和時間下，進行第二次回流提取，過濾，得到第二次上清液；
步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進行減壓濃縮，得到濃縮液；步驟3 :將步驟2中的濃縮液在進風溫度110°C 180°C、出風溫度60V 90°C的條件下進行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分數(shù)不大于6%的干燥后混合提取物；
步驟4:按質(zhì)量比5 10I,
分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥后混合提取物，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，然后在壓力為0. 001 0. 005MPa的負壓下，回收石油醚流；再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負壓下回收石油醚；接著在65 95°C的溫度下使干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，得到混合提取物粉末；
步驟5:按質(zhì)量比5 10 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，水浴加
熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，熱過濾，得到母液；
步驟6 :將步驟5中的母液在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，并在85 105°C溫 取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮、月桂氮卓酮和質(zhì)量為任意一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料；
步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復方痤瘡凈乳膏。本發(fā)明所采用的另一技術方案是一種上述復方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，采用上述相同的步驟制得復方痤瘡凈乳膏。本發(fā)明復方痤瘡凈乳膏選用具有抗菌、排膿、活血、化瘀、消腫作用的中藥為原料，對痤瘡具有針對性的療效，對各個年齡段不同性別的痤瘡患者的病癥都可起到抑制和治療作用，并能完全治愈；給廣大患者的使用帶來很大方便。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發(fā)明進行詳細說明。為了解決現(xiàn)有治療痤瘡的藥物療效不好，不能夠完全治愈痤瘡的問題，本發(fā)明提供了一種以中藥為原料的復方痤瘡凈乳膏，對痤瘡具有很好的療效，且能完全治愈痤瘡。該復方痤瘡凈乳膏采用以下方法制得
步驟I :取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將該藥粉放入多功能提取罐中，加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量5倍的水，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，停止加熱，過濾提取液，得到第一次上清液；在提取罐中加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量4倍的水，加熱，在與第一次提取相同的溫度下回流提取相同的時間，過濾提取液，得到第二次上清液；
步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進行減壓濃縮，減壓濃縮過程中開啟真空泵邊濃縮邊減壓，使真空度最終保持在300 750mmHg，得到固含量的質(zhì)量分數(shù)為40% 60%的濃縮液，關閉加熱系統(tǒng)，停止?jié)饪s；
步驟3 :將步驟2中的濃縮液泵入水分蒸發(fā)量3 5kg/h的離心式噴霧干燥塔高速霧化器中，開啟加熱系統(tǒng)，在進風溫度110 180°C、出風溫度60 90°C的條件下進行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分數(shù)不大于6%的干燥后混合提取物；
步驟4:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥
后混合提取物，加入三徑瓶中，在該三徑瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，停止加熱，拆除貝克曼溫度計，在三徑瓶上安裝負壓混吸管，開啟真空泵，使三徑瓶中產(chǎn)生壓力為0. 001 0. 005MPa的負壓，使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；然后在三徑瓶中再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負壓下使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；水浴加入三徑瓶，在65 95°C的溫度下使三徑瓶中的干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，除去干燥后混 合提取中的烷烴類、揮發(fā)油類和蠟質(zhì)類物質(zhì)，保證黃酮類化合物的純度，得到混合提取物粉末；
步驟5:按質(zhì)量比5 10 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，加熱三
徑瓶中，在該三頸瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，停止加熱，熱過濾，得到母液；
萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。步驟6 :將步驟5中的母液加入濃縮罐中，在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，停止?jié)饪s，放出濃縮物，在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉；
取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮和月桂氮卓酮，加入混合罐中，再加入質(zhì)量為一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料；
步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復方痤瘡凈乳膏；
抗真菌藥物采用硝酸咪康唑、酮康唑或伊康唑。步驟8 :將步驟7制得的復方痤瘡凈乳膏按25mL/管進行包裝。各種原料藥物在本復方痤瘡凈乳膏中的功能
I)艾蒿味苦，微溫，無毒；外治皮膚瘙癢，脫皮；在本發(fā)明乳膏中起殺菌、止癢、活血化瘀、消腫止痛的作用，為主要成份。2)白芷祛風散寒，通鸞，活血，消腫，排膿，止痛，生肌，燥濕止帶；用于頭痛、牙痛、鼻淵、腸風痔漏、赤白帶下、癰疽瘡瘍、皮膚瘙癢。在本發(fā)明乳膏中主要起到殺菌、活血，消腫，排膿，止痛，生肌的作用，為主要成份。3)菖蒲能為辟穢開竅，宣氣逐痰，解毒，殺蟲，外敷癰疽疥癬；在本發(fā)明乳膏中主要起解毒、殺蟲、排膿的輔助作用，為次要成份。
4)蒼術化濕藥，燥濕健脾，用于脘腹脹滿，泄瀉水腫，在本發(fā)明乳膏中主要起到消腫的輔助作用，為次要成份。5)黃柏清熱燥濕，瀉火解毒，還具有抗菌作用，在本發(fā)明乳膏中起到清熱解毒、瘡瘍腫毒的作用，為主要成份。6)薏苡仁健脾滲濕，除痹止瀉，清熱排濃。在本發(fā)明乳膏中主要起到清熱、消腫、排膿作用，為次要成份。7)花椒溫中止痛，殺蟲止癢；在本發(fā)明乳膏中主要起到殺菌、止癢作用，為次要成份。8)黃連清熱燥濕，瀉火解毒；在本發(fā)明乳膏中起到清熱解毒、殺菌、濕瘡消腫作用，為主要成份。9)甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥；在本發(fā)明乳膏中起到清熱解毒、癰腫瘡毒，緩解藥物毒性、烈性、調(diào)和諸藥作用，為次要成份。尋常痤瘡多發(fā)于青春期男女，是一種由多因素引起常見的慢性毛囊、皮脂腺炎癥性皮膚病。與微生物感染、毛竅上皮角化亢進、脂質(zhì)分泌過剩、性激素分泌增多等因素密切相關，中醫(yī)認為痤瘡主要與肺經(jīng)風熱、腸胃濕熱、痰濕、血行瘀滯有關。艾蒿、黃柏、黃連為君，主要起殺菌清熱、活血化瘀的作用；白芷、菖蒲、花椒為臣，起活血、消腫、排膿、止痛、生肌止癢的作用；蒼術、薏苡仁為佐，除濕、消腫，協(xié)同上述兩組份增加功效的作用；甘草起到調(diào)和上述組分，解小毒協(xié)同增效的作用，為使。功能和主治本痤瘡凈乳膏為中藥制劑，主要成分為艾蒿黃酮類提取物，每毫升含有原藥材提取物0. 5g，具有理氣血、逐寒濕、止血、溫經(jīng)之功效，臨床用于治療痤瘡。用法和用量成人3次/日，2ml/次,2周為一個療程。本發(fā)明還提供了一種上述復方痤瘡凈乳膏的制備方法，具體按以下步驟進行 步驟I :取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合
粉碎，制成藥粉，將該藥粉放入多功能提取罐中，加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量5倍的水，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，停止加熱，過濾提取液，得到第一次上清液；在提取罐中加入質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量4倍的水，加熱，在與第一次提取相同的溫度下回流提取相同的時間，過濾提取液，得到第二次上清液；
步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進行減壓濃縮，減壓濃縮過程中開啟真空泵邊濃縮邊減壓，使真空度最終保持在300 750mmHg，得到固含量的質(zhì)量分數(shù)為40% 60%的濃縮液，關閉加熱系統(tǒng)，停止?jié)饪s；
步驟3 :將步驟2中的濃縮液泵入水分蒸發(fā)量3 5kg/h的離心式噴霧干燥塔高速霧化器中，開啟加熱系統(tǒng)，在進風溫度110 180°C、出風溫度60 90°C的條件下進行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分數(shù)不大于6%的干燥后混合提取物； 步驟4:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥
后混合提取物，加入三徑瓶中，在該三徑瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，停止加熱，拆除貝克曼溫度計，在三徑瓶上安裝負壓混吸管，開啟真空泵，使三徑瓶中產(chǎn)生壓力為0. 001 0. 005MPa的負壓，使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；然后在三徑瓶中再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負壓下使三徑瓶中的石油醚流入回收瓶；水浴加熱三徑瓶，在65 95°C的溫度下使三徑瓶中的干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，除去干燥后混合提取中的烷烴類、揮發(fā)油類和蠟質(zhì)類物質(zhì)，保證黃酮類化合物的純度，得到混合提取物粉末；
步驟5:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，加入三
徑瓶中，在該三頸瓶上安裝球形冷凝管、電動攪拌和貝克曼溫度計，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，停止加熱，熱過濾，得到母液；
萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。步驟6 :將步驟5中的母液加入濃縮罐中，在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，停止?jié)饪s，放出濃縮物，在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉；
取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮和月桂氮卓酮，加入混合罐中，再加入質(zhì)量為一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料；
步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復方痤瘡凈乳膏；
步驟8 :將步驟7制得的復方痤瘡凈乳膏按25mL/管進行包裝。根據(jù)臨床療程，按照中藥新藥毒理學研究技術要求，本復方痤瘡凈乳膏對大鼠的3個月長期毒性試驗
I.動物=Wistar大鼠80只，SPF級，雌雄兼用，體重65 85g ;動物實驗設施合格證SYXK (甘)2004 006，實驗動物質(zhì)量合格證號SCXK (甘)2004 007，由甘肅中醫(yī)學院實驗動物中心提供。2.分組將Wistar大鼠按性別體重隨機分為痤瘡凈乳膏給藥大劑量組、中劑量組、小劑量組和對照組，每組20只。大劑量組用藥劑量80mg/kg. d (臨床給藥量的160倍)，中劑量組用藥劑量40mg/kg. d (臨床給藥量的80倍)，小劑量組用藥劑量20mg/kg. d (臨床給藥量的40倍)。3.給藥皮膚外用，給藥前24h用脫毛劑在大鼠脊柱旁進行脫毛(約4cmX5cm)，將痤瘡凈乳膏按劑量多次均勻涂抹在脫毛區(qū)。對照組每天皮膚外用75%乙醇溶液。各自大鼠每周稱體重I次，根據(jù)體重變化情況調(diào)整給藥量。每天定時給藥。4.試驗周期3個月，約為臨床療程(2周)的8倍。5.檢查項目
I) 一般檢查觀察三個給藥組大鼠外觀體征(毛發(fā)、眼、耳、口、鼻分泌物等)、行為活動、糞便性狀、體重變化、攝食及死亡情況等。一般活動未見異常，體重變化與對照組比較無明
顯差異。2)血液學檢查紅細胞、血紅蛋白、白細胞及分類、血小板、紅細胞容積、平均紅細胞血紅蛋白、平均紅細胞血紅蛋白濃度、網(wǎng)織紅細胞記數(shù)、凝血時間。三個劑量組連續(xù)給藥3個月及停藥14日，大鼠血液學指標及凝血時間與對照組比較均無顯著差異。、
3)血液生化學檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、堿性磷酸酶ALP、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、尿素氮BUN、肌酐Cre、總蛋白TP、白蛋白ALB、葡萄糖GLU、總膽紅素T-BIL、總膽固醇CHO、甘油三酯TG、肌酸激酶CK、氯CL、鉀K、鈉Na。三個劑量組連續(xù)給藥3個月及停藥14日，大鼠血液生化學指標與對照組比較均無顯著差異。4)臟器系數(shù)將各組處死大鼠進行系統(tǒng)解剖，將心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、副睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺等臟器完整取出，稱重并計算臟器系數(shù)。三個劑量組連續(xù)給藥3個月及停藥14日，大鼠臟器系數(shù)與對照組比較差異均無顯著意義。5)組織病理學檢查給藥組大鼠的心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸、回腸、結腸、睪丸、附睪、前列腺、卵巢、胸骨、腸系膜淋巴結、胰腺、視神經(jīng)、子宮、膀胱、脊髓、甲狀腺、垂體、輸卵管、乳腺、坐骨神經(jīng)、甲狀腺、甲狀旁腺、唾液腺、氣管、食管等、皮膚等臟器組織病理學檢查未見藥物引起的異常改變。停藥后可逆性或延緩性毒性觀察各組剩余大鼠停藥后繼續(xù)正常喂飼14日后處死，進行血液學、血液生化學、組織病理學等指標檢測。三個給藥組大鼠上述觀察指標與對照組比較無顯著差異；大劑量組大鼠上述臟器組織病理學檢查未見藥物引起的延緩性毒性損害。實驗結果提示在該實驗條件下，該藥按臨床規(guī)定劑量使用未見明顯的毒性反應。且大鼠給藥處皮膚與不給藥處皮膚表皮層與真皮層組織結構完整，間質(zhì)無充血、水腫及炎性細胞浸潤，所見與對照組一致。痤瘡凈乳膏按劑量80mg/kg. d、40mg/kg. d和20mg/kg. d給大鼠連續(xù)3個月皮膚外用給藥，各組大鼠活動正常，體重增長與對照組比較無明顯差異；血液學指標、血液生化學指標，臟器指數(shù)與基質(zhì)對照組比較無明顯差異；大劑量組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、胃、十二指腸、回腸、結腸、睪丸、附睪、前列腺、卵巢、胸骨、腸系膜淋巴結、胰腺、視神經(jīng)、子宮、膀胱、脊髓、甲狀腺、垂體、輸卵管、乳腺、坐骨神經(jīng)、甲狀腺、甲狀旁腺、唾液腺、氣管、食管等臟器組織病理學檢查未見藥物所致異常改變。停藥14日，各給藥組大鼠活動正常，體重變化與對照組比較無明顯差異；血液學指標、血液生化學指標及臟器指數(shù)與對照組比較，差異無顯著意義；大劑量組大鼠上述臟器組織病理學檢查均未見藥物引起延緩性毒性損害。長期毒性試驗結果提示，本痤瘡凈乳膏的動物安全用量為80mg/kg. d(相當于成人日用量的160倍);該乳膏在該實驗條件下，在臨床規(guī)定劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應。本發(fā)明痤瘡凈乳膏動物急性毒性試驗
按照現(xiàn)行的《中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原則》(2005. 3)的相關要求及中藥新藥毒理學研究技術要求，本試驗研究了痤瘡凈乳膏的急性毒性。I.試驗目的觀察大鼠完整皮膚一次性接觸痤瘡凈乳膏后在短期內(nèi)出現(xiàn)的急性毒性反應。2.試驗動物=Wistar大鼠，SPF級，雌雄兼用，體重200 240g，由甘肅中醫(yī)學院科研實驗中心提供，動物實驗設施使用證SYXK (甘)2004 0006，實驗動物質(zhì)量合格證號SCXK (甘)2004 0006，發(fā)證單位甘肅省科技廳；動物按性別分籠飼養(yǎng)，食固體飼料，食水自由，飼料由甘肅中醫(yī)學院實驗動物中心提供。室溫20 25°C，相對濕度45% 52%。
3.試驗方法大鼠40只，隨機分為痤瘡凈乳膏大劑量組、痤瘡凈乳膏中劑量組、痤瘡凈乳膏小劑量組及對照組(基質(zhì)對照組)，每組10只，雌雄各半。如果采用含基質(zhì)的原制劑進行本品的急性毒性試驗，不能達到最高濃度和給藥劑量的急性暴露，因此要進行最高濃度和最高給藥劑量的急性毒性試驗，本試驗中大劑量采用痤瘡凈乳膏原藥材提取物可配的最大濃度溶液，即7. 2%。具體給藥方法為給藥前24h用脫毛劑在大鼠脊柱旁進行脫毛(約4cmX 5cm)，將該溶液多次均勻涂抹在脫毛區(qū)，每只動物按照I. 5ml溶液/200g體重涂抹給藥(經(jīng)過反復試驗，I. 5ml/200g為該浸膏的最大給藥量)，涂敷24h后，用溫水擦拭殘留的受試物。痤瘡凈乳膏成人的用法用量為3次/日，2ml/次，取本品涂于患處，每天3次；據(jù)此，成人的臨床一日用劑量為0. 5mg/kg，大鼠急性毒性大劑量相當于人臨床用量的1080倍。同法給藥，則痤瘡凈乳膏的中劑量應為270mg/kg，相當于人臨床用量的540倍；痤瘡凈乳膏的小劑量應為135mg/kg，相當于人臨床用量的270倍。給藥后，各組大鼠連續(xù)觀察14天，每天觀察I 2次，并于給藥前及給藥后7d、14d稱體重，主要觀察給藥后動物的全身反應，包括皮毛、眼睛、口腔粘膜、呼吸、自主活動、肌張力等，有無顫抖、震顫、抽搐、流涎、腹瀉、少動、精神萎靡不振、昏迷等毒性反應癥狀。記錄有無死亡，若有死亡應立即進行尸檢，若肉眼檢查有明顯異常時，進一步進行病理組織學檢查。
4.試驗結果
4.I動物全身反應給藥當日，大鼠清醒，連續(xù)觀察14d，各組大鼠皮毛均有光澤，眼睛無分泌物出現(xiàn)，口腔粘膜無潰爛、充血和紅腫等刺激癥狀，能自主活動，行為無改變，均無煩躁等異常精神狀態(tài)及全身中毒癥狀。4. 2主要臟器大體尸體解剖結果14d后處死動物，解剖，肉眼觀察各主要臟器，除給藥處皮膚有發(fā)紅現(xiàn)象外，其余臟器均無明顯病理改變。4. 3體重變化，見表I。表I痤瘡凈乳膏完整皮膚給藥急性毒性試驗大鼠體重變化表(單位g，n =10，X 土 SD)
權利要求
1.一種復方痤瘡凈乳膏，以中藥為原料，對痤瘡具有很好的療效，且能完全治愈痤瘡，其特征在于，該復方痤瘡凈乳膏采用以下方法制得 步驟I:取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將藥粉加入水中，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，過濾，得到第一次上清液；然后在相同溫度和時間下，進行第二次回流提取，過濾，得到第二次上清液； 步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在80 100°C的溫度下進行減壓濃縮，得到濃縮液； 步驟3 :將步驟2中的濃縮液在進風溫度110°C 180°C、出風溫度60V 90°C的條件下進行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分數(shù)不大于6%的干燥后混合提取物；步驟4:按質(zhì)量比5 10: 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥后混合提取物，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，然后在壓力為0. 001 0. 005MPa的負壓下，回收石油醚流；再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負壓下回收石油醚；接著在65 95°C的溫度下使干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，得到混合提取物粉末； 步驟5:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，熱過濾，得到母液； 步驟6 :將步驟5中的母液在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，并在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉； 取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮、月桂氮卓酮和質(zhì)量為任意一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料； 步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復方痤瘡凈乳膏。
2.根據(jù)權利要求I所述的復方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟I中第一次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的5倍；進行第二次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的4倍。
3.根據(jù)權利要求I所述的復方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟2中濃縮液中固含量的質(zhì)量分數(shù)為40% 60%。
4.根據(jù)權利要求I所述的復方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟5中的萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根據(jù)權利要求I所述的復方痤瘡凈乳膏，其特征在于，所述步驟7中的抗真菌藥物采用硝酸咪康唑、酮康唑或伊康唑。
6.—種權利要求I所述復方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)復方，其特征在于，該復方具體按以下步驟進行 步驟I:取相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草，混合粉碎，制成藥粉，將藥粉加入水中，邊攪拌邊加熱，在90 100°C的溫度下回流提取30 60分鐘，過 濾，得到第一次上清液；然后在相同溫度和時間下，進行第二次回流提取，過濾，得到第二次上清液； 步驟2 :將步驟I中的第一次上清液和第二次上清液送入濃縮罐中，邊攪拌邊加熱，在.80 100°C的溫度下進行減壓濃縮，得到濃縮液； 步驟3 :將步驟2中的濃縮液在進風溫度110°C 180°C、出風溫度60V 90°C的條件下進行噴霧干燥，得到水分質(zhì)量分數(shù)不大于6%的干燥后混合提取物； 步驟4:按質(zhì)量比5 10 ； 1，分別取沸程為60 90°C的石油醚和步驟3制得的干燥后混合提取物，水浴加熱至65 95°C回流萃取30 60分鐘，然后在壓力為0. 001 .0.005MPa的負壓下，回收石油醚流；再次加入相同質(zhì)量的沸程為60 90°C的石油醚，攪拌清洗5 10分鐘，在相同的負壓下回收石油醚；接著在65 95°C的溫度下使干燥后混合提取物表面的石油醚揮發(fā)，得到混合提取物粉末； 步驟5:按質(zhì)量比5 10 1，分別取萃取液和步驟4得到的混合提取物粉末，水浴加熱至60 95°C，回流萃取30 60分鐘，熱過濾，得到母液； 步驟6 :將步驟5中的母液在300 750mmHg的壓力下濃縮至膏狀，并在85 105°C溫度下干燥，粉碎后得到成品藥粉； 取相同質(zhì)量的十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、羊毛脂、蜂蠟、尿素、液體石蠟、1，3-丙二醇、丙三醇、15鯨蠟硬脂醇聚醚-甘油硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯-聚乙二醇-100硬脂酸酯、硬脂酸檸檬酸甘油酯、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、二甲基亞砜、月桂氮酮、月桂氮卓酮和質(zhì)量為任意一種組分質(zhì)量6 8倍的水，邊攪拌邊加熱，在70 95°C的溫度恒溫5 20分鐘，使所有組分完全溶解，形成基料； 步驟7 :取相同質(zhì)量的抗真菌藥物、步驟6制得的成品藥粉和步驟6制得的基料，將成品藥粉和抗真菌藥物加入基料中，攪拌，使藥完全溶解，剪切乳化30 60分鐘，過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復方痤瘡凈乳膏。
7.根據(jù)權利要求6所述的復方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟I中第一次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的5倍；進行第二次回流提取時，加入水的質(zhì)量為藥粉總質(zhì)量的4倍。
8.根據(jù)權利要求6所述的復方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟2中濃縮液中固含量的質(zhì)量分數(shù)為40% 60%。
9.根據(jù)權利要求6所述的復方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟5中的萃取液采用乙醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
10.根據(jù)權利要求6所述的復方痤瘡凈乳膏的生產(chǎn)方法，其特征在于，所述步驟7中的抗真菌藥物采用硝酸咪康唑、酮康唑或伊康唑。
全文摘要
一種復方痤瘡凈乳膏及其生產(chǎn)方法，將相同質(zhì)量的艾蒿、白芷、菖蒲、蒼術、黃柏、薏苡仁、花椒、黃連和甘草混合粉碎，進行兩次回流提?。粚⑸锨逡簻p壓濃縮、噴霧干燥，兩次萃取后，濃縮至膏狀，干燥粉碎，同時制備基料；將粉碎的藥粉加入基料中，剪切乳化、過濾，濾液自然冷卻至室溫，制得復方痤瘡凈乳膏。本痤瘡凈乳膏以中藥為原料，對痤瘡具有針對性的療效，對各個年齡段不同性別的痤瘡患者的病癥都可起到抑制和治療作用，并能完全治愈；給廣大患者的使用帶來很大方便。
文檔編號A61K36/8994GK102716380SQ20121022924
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權日2012年7月4日
發(fā)明者丁潔, 梁寧, 牛犇 申請人:甘肅省商業(yè)科技研究所