專利名稱：6-(3-取代基丙?；?-7-去乙酰福司可林衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的制備6β-(3-取代氨基丙?；?-7-去乙酰福司可林〔6β-(3-substitutedaminopropionyl)-7-deacetylforskolin〕衍生物及其制藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該類化合物具有較高的藥理學(xué)效用，其可由下列通式Ⅰ來表示
其中R1和R2分別代表氫，烷基，芳基，芳烷基或二烷氨基烷基;或R1和R2與和它們相連的氮原子一起組成雜環(huán)，該雜環(huán)可含有其他雜原子，如N，O，S，并可任意地在一或多個(gè)位置上被烷基，烷氧基，羥基，鹵素或芳基所取代。人們對(duì)該類化合物甚感興趣，尤其是由于化合物NKH-477，6-取代氨基丙酰基福司可林衍生物在治療充血性心力衰竭方面很有用處。
術(shù)語“烷基”代表C1-C6，最好是C1-C4的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。
術(shù)語“芳基”代表苯基，其可被C1-C4烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，鹵素，如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基等基團(tuán)任意取代。
術(shù)語“芳烷基”代表芐基，其中苯基的含義同上。
術(shù)語“二烷氨基烷基”代表基團(tuán)二甲氨基丙基或二乙氨基丁基。
術(shù)語“雜環(huán)”代表基團(tuán)嗎啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基團(tuán)，較好地，它們可被C1-C4-烷基所取代。
制藥學(xué)上可接受的鹽意指鹽酸，氫溴酸，磺酸，磷酸，甲酸，乙酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸等無機(jī)酸及有機(jī)酸形成的鹽。
具通式Ⅰ的化合物屬于水溶性氨酰基福司可林衍生物系列，其顯示出有力的藥理學(xué)性質(zhì)。
許多不同的專利申請(qǐng)和出版物都涉及這一主題，即EP申請(qǐng)No.0222413，，E.P.申請(qǐng)No.0193132;印度專利No.163242，德國(guó)專利申請(qǐng)，No.P3535086.5;印度專利申請(qǐng)No.164675，德國(guó)專利申請(qǐng)No.3623300-5;日本專利申請(qǐng)No.159638;印度專利申請(qǐng)No.238/BOM/87，德國(guó)專利申請(qǐng)No.3737353.6，Mol.pharmacol.，32，133(1987)。它們的制備方法可概述如下
如下列順序所示，通式Ⅰ化合物被制備(a)直接地，在1-OH或1-OH/9-OH位上不使用保護(hù)基，該反應(yīng)導(dǎo)致通式Ⅰ化合物及1，6-二?；衔锏男纬?。這些化合物的分離手續(xù)很繁瑣。
(b)用叔丁二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基將1-OH基團(tuán)加以保護(hù)，然后在合適的步驟中除去該保護(hù)基(專利號(hào)E.P.0193132和E.P.0222413)。
(c)用羰基(C＝O)，硫羰基(C＝S)，CHNRR′保護(hù)1-OH及9-OH基團(tuán)，并在合適的步驟除去1，9-保護(hù)基(專利號(hào)E.P.0193132)。
先前工藝中的所有方法有下2列缺點(diǎn)(a)在那些7-OH直接?；姆椒ㄖ?，緊跟著向6-位的遷移，其涉及2-3步反應(yīng)及無水胺的使用。
(b)所提及的包含1-OH和/或9-OH保護(hù)的那些方法，反應(yīng)步驟增加，即起始時(shí)的保護(hù)及最后進(jìn)行1-OH和/或9-OH基團(tuán)的去保護(hù)。
在本發(fā)明中，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ可按照“一鍋法”反應(yīng)順序，由7-去乙酰福司可林Ⅱ制備，
其方法是用3-鹵代丙酰鹵化物(1.1-3.0eq)，在有機(jī)堿，如吡啶，二異丙基乙胺或三乙基胺，最好是三乙胺(4-50eq)的存在下，于約0-120℃的溫度下，并于質(zhì)子惰性0溶劑(如氯仿，二氯甲烷，甲苯或二甲苯，最好是甲苯)中，對(duì)Ⅱ(1eq)進(jìn)行處理，隨后，減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干，向其中加入可與水混溶的溶劑(如四氫呋喃，二噁烷或乙腈，最好是乙腈和水)和堿的水溶液(如KOH水溶液，NaOH水溶液(1-5eq)，然后再加入合適的胺或合適的胺的水溶液，其過量約1eq，例如，二甲胺，哌啶，嗎啉或N-甲基哌嗪的水溶液，直到制得所需的6(3-(3-取代氨基丙?；?-7-去乙?；Ｋ究闪盅苌铩＿@些衍生物可被任意地轉(zhuǎn)化為制藥學(xué)上可接受的鹽類。
上述用于制備6β-〔3-取代氨基丙?；?7-去乙?；Ｋ究闪盅苌锓椒ǖ膭?chuàng)造性在于(a)沒有需要進(jìn)行保護(hù)羥基的步驟，(b)為一種“一鍋反應(yīng)”方法，使得反應(yīng)簡(jiǎn)單且經(jīng)濟(jì)，(c)使用簡(jiǎn)單的，易得的商品試劑，如二甲胺水溶液。這是出人意料的，尤其是(a)和(b)是可行的。
基于使上述方法達(dá)到更好的產(chǎn)率，更低的消耗和產(chǎn)生最低限度的工業(yè)危害的觀點(diǎn)，對(duì)上述一些條件加以發(fā)展。
更明確地，本發(fā)明描述了制備6β-〔3-二甲基氨基丙?；?7-去乙?；Ｋ究闪郑浒镁呤舰虻?-去乙酰福司可林(1eq)在有機(jī)堿，如三乙胺(4-50eq)的存在下，在約0℃(反應(yīng)開始時(shí)的溫度)至室溫(反應(yīng)結(jié)束時(shí)的溫度)的溫度范圍內(nèi)，對(duì)3-氯丙?；然?1.1-3.0eq)進(jìn)行處理1.5-3小時(shí)，較好的是1.5小時(shí)，或選擇整個(gè)反應(yīng)期間溫度范圍為約0-120℃，隨后減壓濃縮混合物至干，向殘?jiān)屑尤胍译嫠芤海?較好的比例為乙腈∶水＝8∶7)和氫氧化鈉水溶液(較好的濃度為1N)，將上述混合物于室溫下攪拌24-80小時(shí)，較好的為72小時(shí)，最后向反應(yīng)混合物中加入所需的胺(無水的或含水溶液)，繼續(xù)攪拌2-4小時(shí)，即得所需產(chǎn)品。
下述實(shí)例僅用于說明如何運(yùn)用上述方法制備產(chǎn)品，并不排斥本發(fā)明中可用此法制備其它化合物。
實(shí)例6β-(3-二甲基氨基丙?；?-7-去乙酰福司可林(1)在0℃下，將3-氯丙?；然?1ml)加到7-去乙酰福司可林(2.0g)，甲苯(100ml)和干燥三乙胺(4ml)組成的混合物中，反應(yīng)混合物于室溫至120℃下攪拌1.5小時(shí)，然后于減壓下濃縮。
殘?jiān)靡译妗盟?∶7(150ml)的溶液進(jìn)行提取，然后向上述溶液中加入1N的氫氧化鈉(17ml)。混合物于室溫下攪拌3天后，加入二甲胺水溶液(30-40%，40ml)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)于室溫下攪拌2小時(shí)，并用乙酸乙酯進(jìn)行提取。洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析純化，得所需化合物。產(chǎn)量1.4g，m.p.＝140-142℃。
相似地，下列化合物可用合適的胺來制備。
2.6β-(3-N-甲基哌嗪代丙酰基)-7-去乙酰福司可林，m.p.187-189℃。
3.6β-(3-哌啶子基丙?；?-7-去乙酰福司可林，m.p.149-150℃。
4.6β-(3-嗎啉代丙?；?-7-去乙酰福司可林，m.p.188-190℃。
表1上述制備實(shí)例的順磁共振(PMR)數(shù)據(jù)1.NR1R2＝-NMe2PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯基 -H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝18Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基 -H)，4.56(bs，1-CH)，4.19(d，J＝4.5Hz，7-CH)，3.32(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.7-2.12(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，2.3(s，N-CH3)，1.6，1.46，1.42，1.14，1.0(s，5 X CH3).
2.
PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝18Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.58(bs，1-CH)，4.19(d，Jgem＝4.5Hz，7-CH)，3.2(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.7-2.2(m，-COCH2，-NCH2，12-CH)，2.3(s，N-CH3)，1.56，1.42，1.4，1.1，0.96(s，5 X CH3).
3.
PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.58(bs，1-CH)，4.18(bs，collapse to d on D2O addition J＝4.5Hz，7-CH)，3.22(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.8-2.08(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，1.6，1.44，1.4，1.1，0.96(s，5 X CH3).
4.
PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6.7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)4.94(d of d，Jcis＝10Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.6(bs，1-CH)，4.2(d of d，J6，7＝4.5Hz，J7，OH＝6Hz，collapse to d，J＝4.5Hz，7CH)，3.7(t，J＝5.4Hz，O-CH2)，3.02(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.88-2.2(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，1.6，1.42，1.4，1.1，0.98(s，5 X CH3).
權(quán)利要求
1.制備具式Ⅰ的6β-(3-取代氨基)-丙酰氧基-7-去乙酰福司可林衍生物及其制藥學(xué)上可接受的鹽類的方法，
其中R1和R2分別代表氫、烷基，芳基，芳烷基或二烷基氨基烷基；或R1和R2與和它們相連的氮原子一起組成雜環(huán)，其還可含有其他雜原子，如N，O，S，并可在一或多位上任意地被烷基，烷氧基，羥基，鹵素或芳基取代，其包括在有機(jī)堿的存在下，使式Ⅱ化合物7-去乙
酰福司可林與3-鹵代丙酰基鹵化物按“一鍋法”反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，然后用具下式的胺處理
所得的6β-(3-鹵代丙酰氧基)衍生物，其中R1和R2的含義同上，如果需要的話，可將通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成它們制藥學(xué)上可接受的鹽類。
2.權(quán)利要求1中所要求的方法，其中的胺為二甲胺。
全文摘要
制備具下列通式6β-(3-取代氨基)-丙酰氧基-7-去乙酰福司可林衍生物的方法。
文檔編號(hào)A61P37/04GK1059721SQ9110500
公開日1992年3月25日 申請(qǐng)日期1991年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月24日
發(fā)明者亞·科漢德沃, 巴系·啦爾, 約·布魯巴赫 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司