專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的蓋倫組合物(galenic composition)，尤其是其中的活性成分是難溶于水的藥物如大環(huán)內酯、或尤其是環(huán)狀聚N-甲基化十一肽、或環(huán)孢菌素的新蓋倫組合物。
背景技術：
環(huán)孢菌素也包括peptolide變體。見例如GB專利公開號2 222 770和2 257 359A及其世界范圍的同族專利申請。
正如所述GB專利公開文本中討論的，一般環(huán)孢菌素在施用方面存在極為特殊的困難，尤其是蓋倫組合物，這些困難包括尤其是穩(wěn)定性和藥物的生物利用率問題、以及個體間和個體自身劑量反應的多變性問題。
為了解決這些問題和相關的困難，在GB專利公開號2 222 770和2 257359A中公開了包含環(huán)孢菌素作為活性成分的蓋倫組合物，該組合物采取了尤其是乳狀液例如微乳、或預濃縮物的形式。此類組合物典型地包含1)親水性成分、2)親脂成分、和3)表面活性劑。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用可增加難溶于水的藥物的溶解度的成分如親脂成分、以及室溫下為半固體或固體的表面活性劑，可以獲得難溶于水的藥物的尤其適當?shù)纳w倫組合物，該組合物具有尤其有意義的生物利用率特征并可降低個體間和個體自身生物利用率參數(shù)的變異，其中所述表面活性劑和增溶成分的比例為0.3至4、例如1至4比1。在用含水介質稀釋后，該組合物形成乳狀液或微乳和/或顆粒體系。
一方面，本發(fā)明提供了一種固體形式的藥物組合物，其包含1)難溶于水的藥物，2)增溶成分，例如親脂成分，3)半固體或固體的表面活性劑，其中表面活性劑和增溶成分例如親脂成分的比率為0.3至4、例如1至4比1，而且其在用含水介質稀釋后形成乳狀液或微乳和/或顆粒體系。
優(yōu)選地，組合物不包括任何有機親水成分?！坝袡C親水成分”可理解為在上面提到的英國專利申請2222770中所提到的任何親水成分或者是任何親水共成分(co-component)，例如不加入乙醇、丙二醇或水，如小于0.5％組合物重量的有機親水成分。
因此，一方面，本發(fā)明提供不含或基本上不含有機親水成分的上述組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明還提供不是乳狀液，例如微乳、預濃縮物的組合物。
難溶于水的藥物優(yōu)選是親脂藥物，例如環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯。此處所使用的術語“難溶于水”可理解為在20℃下水中的溶解度小于1％重量/體積，例如0.01％，如Remington藥物科學和實踐(RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy)，第19版，編者A.R.Gennaro，Mack出版公司，美國，1995，卷1，195頁中所述的少量溶解至極微量溶解的藥物。
適宜的藥物，例如藥理學活性劑，包括如環(huán)孢菌素和大環(huán)內酯。
本發(fā)明應用的環(huán)孢菌素是具有藥物用途，例如作為免疫抑制劑、抗寄生蟲劑和逆轉廣譜抗藥性的藥劑的所有那些環(huán)孢菌素，它們是本領域已知并描述過的，尤其是環(huán)孢菌素A(又稱作Ciclosporin)、環(huán)孢菌素G、[O-(2-羥乙基)-(D)Ser]8-環(huán)孢菌素和[3’-脫羥基-3’-酮MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素。優(yōu)選環(huán)孢菌素A。
一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
這里使用的術語“大環(huán)內酯(macrolide)”指的是大環(huán)內酯(macrocycliclactone)，例如有著12元或更大的內酯環(huán)的化合物。尤其有意義的是“內酰胺大環(huán)內酯”，也就是在大環(huán)中除了內酯(酯)鍵外還具有內酰胺(酰胺)鍵的大環(huán)化合物，例如由鏈霉菌屬(Streptomyces)微生物產生的內酰胺大環(huán)內酯，比如雷帕霉素、子囊霉素和FK-506，以及它們的眾多衍生物和類似物。已經(jīng)證明此類內酰胺大環(huán)內酯化合物具有有意義的藥理學性質，尤其是免疫抑制和抗炎癥活性。
雷帕霉素是一種免疫抑制性內酰胺大環(huán)內酯化合物，由吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroxcopicus)產生。雷帕霉素的結構在Kesseler，H.，等；1993；Helv.Chim.Acta；76117中給出。見例如McAlpine，J.B.，等.，J.Antibiotics(1991)44688；Schreiber，S.L.，等.，J.Am.Chem.Soc.(1991)1137433；US專利3929992。雷帕霉素是一種極具效力的免疫抑制劑，并已被證明具有抗腫瘤和抗真菌活性。但是，其極低的而且可變的生物利用率以及很高的毒性限制了其藥物用途。而且，雷帕霉素高度不溶，這使得難于配制穩(wěn)定的蓋倫組合物。大量的雷帕霉素衍生物是已知的。在WO94/02136中公開了某些16-O-取代的雷帕霉素，該文獻的內容在這里并入作為參考。例如在US5258389和WO94/09010(O-芳基和O-烷基雷帕霉素)、WO92/05179(羧酸酯)、US5118677(酰胺酯)、US5118678(氨基甲酸酯)、US5100883(氟化酯)、US5151413(縮醛)、US5120842(甲硅烷基醚)、WO93/11130(亞甲基雷帕霉素和衍生物)、WO94/02136(甲氧基衍生物)、WO94/02385和WO95/14023(鏈烯基衍生物)中討論了40-O-取代的雷帕霉素，所有這些文獻并入本文作為參考。32-O-二氫或取代的雷帕霉素描述在例如US5256790中，該文獻并入本文作為參考。
雷帕霉素及其結構相近的類似物和衍生物被統(tǒng)稱為“雷帕霉素類化合物”。
子囊霉素類化合物包含另一類內酰胺大環(huán)內酯化合物，其中眾所周知的是FK-506和子囊霉素，這些化合物中很多具有免疫抑制和抗炎癥活性。FK506是一種內酰胺大環(huán)內酯免疫抑制劑，由Streptomyces tsukubaensisNo9993產生。Merck索引第11版(1989)附錄A5項給出了FK506的結構。子囊霉素描述在如美國專利3244592中，它和FK-506的許多衍生物已經(jīng)被合成出來，包括鹵代衍生物，比如在EP427680中描述的33-表-氯-33-脫氧子囊霉素。子囊霉素、FK-506和它們的結構相似類似物以及衍生物被統(tǒng)稱為“子囊霉素類化合物”。
因此，大環(huán)內酯可以是雷帕霉素或O-取代的衍生物，在所述衍生物中雷帕霉素的環(huán)己基環(huán)上的羥基被-OR1代替，在這里R1是羥烷基、羥烷氧烷基、酰氨基烷基、和氨基烷基；例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]-乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。
優(yōu)選的化合物是在WO94/09010中公開的40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素。
FK-506類化合物的例子在上面提到。它們包括例如FK-506、子囊霉素和其他天然化合物。它們也包括合成的類似物。
在EP427680例如實施例66a中公開了優(yōu)選的FK-506類化合物，又稱為33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。其它優(yōu)選化合物在EP465426和EP569337中有所討論，例如EP569337實施例71的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)令人驚異地發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯在本發(fā)明的增溶成分比如親脂成分中有高溶解性，例如大約20至50％的溶解度。增溶成分可以是大量不同的化合物中的一種。本領域技術人員能夠選擇適宜的增溶成分。
增溶成分例如親脂成分的例子是i)甘油單或二脂肪酸酯，例如C6-C18、如C6-C16、如C8-C10、如C8脂肪酸酯，例如SunfatGDC，或它們的乙?；苌铮鏜yvacet9-45或9-08，或lmwitor308或312，和/或ii)丙二醇單或二脂肪酸酯，例如C6-C20、如C8-C12脂肪酸酯，例如Lauroglycol90、Sefsol218、或Capryol90，和/或iii)脂肪酸或醇，例如C6-C20飽和的或單或雙不飽和的脂肪酸或醇，如油酸、油醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四烷醇、十二烷醇、癸醇，和/或iv)中等鏈長(例如C6-C12)脂肪酸甘油三酯，如Miglyol812，或長鏈脂肪酸甘油三酯，例如植物油，和/或v)混合的甘油單、二、三酯(例如C6-C20、如C16-C18)，如Maisine，和/或vi)經(jīng)酯交換的乙氧基化植物油，例如，LabrafilM2125 CS，和/或vii)脂肪酸和伯醇的酯化化合物，例如，C8-C20脂肪酸和C2-C3醇的酯化化合物，例如亞油酸乙酯，如Nikkol VF-E，和/或viii)三乙酸甘油酯，例如三醋精，和/或ix)檸檬酸三乙基酯、檸檬酸乙酰三乙基酯、檸檬酸三丁基酯、檸檬酸乙酰三丁基酯，和/或x)碳氫化合物，例如角鯊烯，如Squalene、Squalene Ex，和/或xi)乙二醇酯，例如Monthyle，和/或xii)聚甘油脂肪酸酯，例如單油酸二甘油酯，如DGMO-C、DGMO-90、DGDO，和/或xiii)甾醇例如，在SunfatGDC-N中環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯的溶解度是大約33％，在Lauroglycol90中大約是40％，在Sefsol218中大約是50％，在油醇中大于20％。應當理解，增溶能力可以取決于使用的難溶于水的藥物，例如藥理活性劑。一般來講，對于按每天0.25至100毫克，如每天0.5至10毫克劑量使用的活性劑，如大環(huán)內酯類化合物，在本發(fā)明的親脂成分中的溶解度從大約5至約10％可能是理想的。對于按每天10至1000毫克，例如10至500毫克、如50至500毫克劑量使用的藥物，如環(huán)孢菌素而言，在本發(fā)明的親脂成分中的溶解度從大約20至約50％可能是理想的。
因此，一方面，本發(fā)明提供固體形式的組合物，其包含1)環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯，2)增溶成分，例如親脂成分，其中成分1)的溶解度為大約5至約50％，3)半固體或固體的表面活性劑，其中表面活性劑與增溶成分例如親脂成分的比例為0.3至4、例如1至4比1，且其在用含水介質稀釋后形成乳狀液或微乳和/或顆粒體系。
增溶成分例如親脂成分可以是(i)至(xiii)中的任何一個單獨成分，或者是它與(i)至(xiii)中的一個、兩個或多個其它成分的組合。
這些增溶成分例如親脂成分的進一步細節(jié)在下面給出。
i)甘油單或二C6-C18、例如C6-C16脂肪酸酯。本發(fā)明組合物中適合使用的甘油二酯包括對稱的甘油二酯(即α，α1-甘油二酯)和不對稱的甘油二酯(即α，β-甘油二酯)以及它們的乙酰化衍生物。它們也包括均一的甘油酯(其中的脂肪酸組分主要由單一的脂肪酸組成)和混和的甘油酯(即，其中的脂肪酸組分由不同的脂肪酸組成)以及它們的所有乙酰化衍生物。該脂肪酸組分可以包括飽和的和不飽和的脂肪酸，鏈長為C6-C18，例如C6-C16、如C8-C10、如C8。尤其適宜的是二辛酸甘油酯，其可商購獲得，例如Taiyo Kagaku Co.，Ltd.的商品SunfatGDC-N。SunfatGDC-N的酸值大約為0.3，甘油二酯含量大約為78.8％，單酯含量大約為8.9％。
甘油單C6-C18、例如C6-C14脂肪酸酯可以通過甘油和植物油發(fā)生酯化反應、然后進行分子蒸餾而獲得。本發(fā)明組合物中適合使用的甘油單酯包括對稱的甘油單酯(即β-甘油單酯)和不對稱的甘油單酯(α-甘油單酯)以及它們的乙酰化衍生物，其可商購獲得，例如商品Myvacet。它們也包括均一的甘油酯(其中的脂肪酸組分主要由單一的脂肪酸組成)和混和的甘油酯(即，其中的脂肪酸組分由不同的脂肪酸組成)以及它們的所有乙酰化衍生物。該脂肪酸組分可以包括飽和的和不飽和的脂肪酸，其鏈長為例如C8-C10。尤其適宜的是辛酸或癸酸甘油單酯，它們已商品化，分別例如Condea的商品lmwitor308或lmwitor310。比如，lmwitor308含有至少80％的甘油單酯，顯示了如下其它特征數(shù)據(jù)游離的甘油最高6％、酸值最高3、皂化值245-265、碘值最高1、水含量最高1％。典型地，它含有1％的游離甘油、90％的甘油單酯、7％的甘油二酯、1％的甘油三酯(H.Fiedler，“Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete”，Cantor Verlag Aulendorf(編)，Aulendorf，第四修正和擴充版(1996)，卷1，798頁)。
ii)丙二醇單或二C6-C20脂肪酸酯。該脂肪酸組分可以包括飽和的和不飽和的脂肪酸，其鏈長從例如C8至C12，尤其適宜的是辛酸或月桂酸的丙二醇單酯，它們可以商購獲得，例如可來自如Nikko Chemicals Co.Ltd.或Gattefosse的商品Sefsol218、Capryol90或Lauroglycol90。例如，Lauroglycol90顯示出如下其它特征數(shù)據(jù)酸值最大8、皂化值200-220、碘值最高5、游離的丙二醇含量最高5％、單酯含量最低90％；Sefsol218顯示出如下其它特征數(shù)據(jù)酸值最大5、羥基值220-280(H.Fiedler，上述引文，卷2，906頁；廠商信息)。
iii)脂肪酸和/或醇。脂肪酸可以通過水解不同的動物和植物脂肪或油，例如橄欖油，然后分離液體酸而獲得。脂肪酸/醇組分可以包括飽和的和單或雙不飽和的脂肪酸/醇，其鏈長為如C6-C20。尤其適宜的有例如油酸、油醇、亞油酸、癸酸、辛酸、己酸、十四烷醇、十二烷醇或癸醇。例如，可從如Henkel KgaA獲得商標為HD-EutanolV的油醇。油醇具有如下其它特征數(shù)據(jù)酸值最大0.1，羥基值大約210，碘值大約95，皂化值最大1，D20大約0.849，nD201.462，分子量268，粘度(20°)大約35mPas(廠商信息)。油酸具有如下其它特征數(shù)據(jù)分子量282.47，D200.895，nD201.45823，酸值最大195-202，碘值85-95，粘度(25°)大約26mpas(H.Fiedler，上述引文，卷2，1112頁；“藥物賦形劑手冊”(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，第二版，編者A.Wade和P.J.Weller(1994)，美國華盛頓美國藥物協(xié)會和英格蘭倫敦藥物出版社合作出版，325頁)iv)具有6至12例如8至10個碳原子的飽和脂肪酸的甘油三酯作為中等鏈長脂肪酸甘油三酯可以用于親脂成分中。適宜的中等鏈長脂肪酸甘油三酯是已知并已商品化的那些，商業(yè)名為Acomed，Myritol，Captex，NeobeeM5F，Miglyol810，Miglyol812，Miglyol818，Mazol，Sefsol860，Sefsol870；最優(yōu)選Miglyol812。Miglyol812是含有辛酸-癸酸甘油三酯的分餾的椰子油，分子量大約為520道爾頓。脂肪酸的組成＝最多大約3％的C6、大約50％至65％的C8、大約30％至45％的C10，最多5％的C12；酸值大約0.1；皂化值大約330至345；碘值最大1。 Miglyol812可以從Condea獲得。NeobeeM5F是可從椰子油中獲得的分餾的辛酸-癸酸甘油三酯酸值最大0.2；皂化值大約335至360；碘值最大0.5；水含量最高0.15％；D200.930-0.960；nD201.448-1.451(廠商信息)。NeobeeM5F可從Stepan Europe獲得。
另一方面，作為可選擇方案，親脂成分可以包含例如可藥用油(優(yōu)選具有不飽和成分)，例如植物油。
v)適宜的混和甘油單、二、三酯是已知并可從Gattefosse按商品名Maisine商購獲得的那些，例如，它們是玉米油和甘油的酯交換產物。這些產物主要由亞油酸和油酸的甘油單、二、三酯以及少量的軟脂酸和硬脂酸的甘油單、二、三酯組成(玉米油本身由約56％重量的亞油酸、30％的油酸、約10％的軟脂酸和約3％的硬脂酸成分組成)。物理特征是最高10％的游離甘油、約40％的甘油單酯、約40％的甘油二酯、約10％的甘油三酯、約1％的游離油酸含量。其它物理特征是酸值最高為2；碘值為85-105；皂化值為150-175；無機酸的含量＝0。Maisine的脂肪酸含量典型地為約11％的軟脂酸、約2.5％的硬脂酸、約29％的油酸、約56％的亞油酸、約1.5％的其它脂肪酸(H.Fiedler，上述引文，卷2，958頁；廠商信息)。
vi)或者，增溶成分可以包含適宜的發(fā)生酯交換的乙氧基植物油，比如通過各種天然植物油(例如玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄欖油、豆油、葵花油、紅花油和棕櫚油，及其混合物)和平均分子量為200至800的聚乙二醇在適宜的催化劑存在下反應得到的那些。這些方法是已知的，例子見美國專利3288824中所述。尤其優(yōu)選經(jīng)酯交換的乙氧基化玉米油。
經(jīng)酯交換的乙氧基化植物油是已知的并可商購獲得，商品名為Labrafil(H.Fiedler，上述引文，卷2,880頁)。例子是LabrafiM2125CS(從玉米油中獲得，酸值小于約2，皂化值為155至175，HLB值為3至4，碘值為90至110)和LabrafiM 1944 CS(從核油中獲得，酸值約2，皂化值為145至175，碘值為60至90)。LabrafiM 2130 CS(此產品是C12-18甘油酯和聚乙二醇的酯交換產物，其熔點為約35至40℃，酸值小于約2，皂化值為185至200，碘值小于約3)也可以投入使用。優(yōu)選的經(jīng)酯交換的乙氧基化植物油是LabrafiM 2125 CS，它能夠從例如Gatterosse、Saint-Priest Cedex、法國獲得。
vii)脂肪酸和伯醇的酯化化合物可以用作另外一個親脂成分。它們可以包括有著8至20個碳原子的脂肪酸與有著2至3個碳原子的伯醇的酯化化合物，例如，肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、亞油酸乙基酯、油酸乙基酯等等，尤其優(yōu)選亞油酸和乙醇的酯化化合物。
viii)三乙酸甘油酯或(1，2，3)-三醋精。它們可以由甘油和乙酸酐酯化得到。三乙酸甘油酯已商品化，例如來自Unichema International的Priacetin1580或者來自Courtaulds Chemicals Ltd或Eastman的EastmanTriacetin。三乙酸甘油酯顯示了如下其它特征數(shù)據(jù)分子量218.03、D20.31.159-1.163、nD201.430-1.434、水含量最高0.2％、粘度(25°)17.4mPas、酸值最大0.1，皂化值大約766-774、三醋精含量最少97％(H.Fiedler，上述引文，卷2，1580頁；藥物賦形劑手冊，上述引文，534頁，廠商信息)ix)檸檬酸三乙基酯或檸檬酸乙酰三乙基酯。它們可分別地由檸檬酸和乙醇酯化獲得，或者由檸檬酸和乙醇酯化、然后用乙酸酐乙?；@得。檸檬酸三乙基酯或檸檬酸乙酰三乙基酯已商品化，例如商品Citroflex2或CitroflexA-2，或名為TEC-PG/N的藥物級檸檬酸三乙基酯，可從如Morfex Inc獲得。尤其適宜的是檸檬酸三乙基酯，其分子量為276.3，比重為1.135-1.139，折射率為1.439-1.441，粘度(25°)為35.2mPas，檢定(以無水為基準)99.0-100.5％，水最高為0.25％(Fiedler，H.P.，上述引文.，卷1，371頁；“藥物賦形劑手冊”，上述引文，540頁)。
x)碳氫化合物，例如角鯊烯，可以從如Nikko Chemicals Co.，Ltd獲得。
xi)乙二醇酯，例如Monthyle，可以從如Gattefosse獲得。
xii)具有例如從2至20、如10個甘油單元的聚甘油脂肪酸酯。該脂肪酸組分可以包括鏈長為如C8-C18的、飽和的和不飽和的脂肪酸。尤其適宜的是如單油酸二甘油酯(DGMO)，其是已知的并可以從如NikkoChemicals Co.，Ltd商購獲得。
xiii)甾醇及其衍生物，比如膽甾醇及其衍生物，尤其是植物甾醇，例如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的產物，和其環(huán)氧乙烷加成物，比如大豆甾醇及其衍生物，例如聚乙二醇甾醇，比如聚乙二醇植物甾醇或聚乙二醇大豆甾醇。聚乙二醇可以有例如10至40個[CH2-CH2-O]單元，例如25或30個單元。尤其適宜的是聚乙二醇(30)植物甾醇，其已商品化，例如來自如Nikko Chemicals Co.，Ltd的商品Nikkol BPS-30。更適宜的是聚乙二醇(25)大豆甾醇，其可以商購獲得，例如來自如Henkel的商品Generol122 E 25(H.Fiedler，上述引文，vol 1，p.680)。
盡管選自以上詳述類別的任何可藥用成分都可以用于本發(fā)明組合物中，但優(yōu)選某些成分。它們包括油醇、Lauroglycol90、Sefsol218、Capryol90或SunfatGDC-N。
因此，一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中增溶成分例如親脂成分選自(i)甘油二C6-C16脂肪酸酯(ii)丙二醇單C6-C12脂肪酸酯(iii)脂肪酸和醇再另一方面，在本發(fā)明的藥物組合物中，增溶成分如親脂成分與環(huán)孢菌素的組成比例按重量計可以為約15至1∶1，優(yōu)選約10至1.5∶1。
在這里使用的術語“半固體或固體”可理解為熔點分別為大約30℃以上至約40℃(半固體)或40℃以上(固體)的表面活性劑。
適宜在本發(fā)明中使用的表面活性劑的例子是
i)天然或氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應物。天然或氫化蓖麻油可以和環(huán)氧乙烷按大約1∶35至約1∶60的摩爾比反應，并任選地除去產物中的聚乙二醇成分。多種這類表面活性劑可以商購獲得。商品名為Cremophor的聚乙二醇-氫化蓖麻油特別適宜。尤其適宜的是CremophorRH40，其皂化值大約為50至60，酸值小于約1，水含量(Fischer)少于約2％，nD60大約為1.453至1.457，HLB值大約為14至16；和CremophorRH60，其皂化值大約為40至50，酸值小于約1，碘值小于約1，水含量(Fischer)大約為4.5至5.5％，nD60大約為1.453至1.457，HLB值大約為15至17。尤其優(yōu)選的此類產品是CremophorRH40。
也可以投入使用的類似的或相同的產品是商品Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(例如MapegCO-40h)、Incrocas(如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，比如TagatRH40)和Simulsol OL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值大約為55至65，酸值最大為2，碘值為25至35，水含量最高為8％，HLB值大約為13，可以從Seppic獲得)。這些表面活性劑在Fiedler，上述引文中有進一步描述。
ii)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如此類中已知的并可從ICI按商品名Myrj商購獲得的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，上述引文.，2，1042頁)。尤其優(yōu)選的這類產品是Myrj52，其D25大約為1.1，熔點大約為40至44℃，HLB值大約為16.9，酸值大約為0至1，皂化值大約為25至35。
iii)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物、泊洛沙姆(poloxamers)，例如已知的商品名為Pluronic、Emkalyx的此類共聚物(Fiedler，上述引文.，2，p.1203)。尤其優(yōu)選的這類產品是PluronicF68(泊洛沙姆188)，其熔點大約為52℃，分子量大約為6800至8975。
iv)飽和的C10至C22比如C18取代的(如羥基)脂肪酸的聚氧乙烯單酯；例如12-羥基硬脂酸PEG酯，如PEG為約600-900比如660道爾頓MW的酯，例如來自BASF(Ludwigshafen，德國)的SolutolHS 15。
v)聚氧乙烯烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如聚烴氧基2-、10-或20-十六烷基醚或聚烴氧基23-十二烷基醚、或聚烴氧基20-油基醚或聚烴氧基2-、10-、20-或100-十八烷基醚，這些均是已知的并可商購獲得，如ICI的商品Brij。尤其優(yōu)選的這類產品是如Brij35(聚烴氧基23-十二烷基醚)或Brij98(聚烴氧基20-油基醚)(Fiedler，上述引文.，1，259頁；藥物賦形劑手冊，上述引文，367頁)。
也可以使用的類似產品是聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚，例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚，其是眾所周知的并可商購獲得，可來自如Nikkl Chemicals Co.Ltd，商標為NikkolPBC34(Fiedler，上述引文.，卷2，1239頁)。聚氧丙烯脂肪酸醚，例如AccononE也可以投入使用。
vi)烷基硫酸鈉和磺酸鈉、和烷基芳基磺酸鈉，例如月桂基硫酸鈉，其又被稱作十二烷基硫酸鈉，可商購獲得，例如Henkel KGaA的商品Texapon K12。
vii)水溶性聚乙二醇琥珀酸生育酚酯(TPGS)，例如具有約1000的聚合數(shù)的那些，例如可從Eastman Fine Chemicals(Kingsport，Texas，美國)獲得的那些。
viii)烷撐多元醇醚或酯。適宜的是C3-5烷撐三醇，尤其是甘油的醚或酯。適宜的C3-5烷撐三醇醚或酯包括混和的醚或醇，即包括其它的醚或酯組分的化合物，例如C3-5烷撐三醇酯和其它單、二或多元醇的轉酯產物。尤其適宜的烷撐多元醇醚或酯是混和的C3-5烷撐三醇/聚(C2-4亞烷基)二醇脂肪酸酯，尤其是混和的甘油/聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯。
根據(jù)本發(fā)明尤其適宜的烷撐多元醇醚或酯包括可以通過甘油酯(例如甘油三酯)和聚(C2-4亞烷基)二醇(例如聚乙二醇)以及任意地甘油進行轉酯反應而獲得的產物。
這類酯交換產物一般通過在聚(C2-4亞烷基)二醇例如聚乙二醇和任意地甘油存在下醇解甘油酯例如甘油三酯(即，以實現(xiàn)從甘油酯向聚烷撐二醇/甘油成分的轉酯，也就是通過聚烷撐二醇醇解/甘油醇解)來獲得。一般來說，這類反應通過在惰性氣體、高溫、不斷的攪拌下所指明的成分(甘油酯、聚烷撐二醇和任意地甘油)的反應來實現(xiàn)。
優(yōu)選的甘油酯是脂肪酸甘油三酯，例如(C10-22脂肪酸)甘油三酯，包括天然和氫化油，尤其是植物油。適宜的植物油包括如橄欖油、杏仁油、花生油、椰子油、棕櫚油、豆油和麥芽油，尤其是，含有豐富的(C12-18脂肪酸)酯殘基的天然或氫化油。
優(yōu)選的聚烷撐二醇物質是聚乙二醇，尤其是分子量為大約500至約4000、例如約1000至約2000的聚乙二醇。
因此，適宜的烷撐多元醇醚或酯包括C3-5烷撐三醇酯(例如以可變的相對量存在的單-、二-、三-酯)和聚(C2-4亞烷基)二醇單-和二-酯、以及少量的游離C3-5烷撐三醇和游離聚(C2-5亞烷基)二醇的混合物。正如以上提出的，優(yōu)選的烷撐三醇部分是甘油基；優(yōu)選的聚烷撐二醇部分是聚乙二醇，尤其是分子量為大約500至約4000的那些；優(yōu)選的脂肪酸部分是C10-22脂肪酸酯殘基，尤其是飽和的C10-22脂肪酸酯殘基。
因此，或者是可以將尤其適宜的烷撐多元醇醚或酯定義為天然或氫化植物油和聚乙二醇以及任意地甘油進行酯交換的產物；或含有甘油單-、二-、三C10-22脂肪酸酯和聚乙二醇單-和二-C10-22脂肪酸酯(任選地以及如少量的游離甘油和游離聚乙二醇)的組合物、或由它們組成的組合物。
與上述定義有關的優(yōu)選植物油、聚乙二醇或聚乙二醇部分和脂肪酸部分見前文所述。如上所討論尤其適宜用于本發(fā)明的烷撐多元醇醚或酯是眾所周知的并可以從Gattefosse按商品名Gelucire商購獲得的那些，特別是以下產品a)Gelucire33/01，其m.p.＝約33-38℃，皂化值＝約240/260；b)Gelucire35/10，m.p.＝約29-34℃，皂化值＝約120-140；c)Gelucire37/02，m.p.＝約34-40℃，皂化值＝約200-220；d)Gelucire42/12，m.p .＝約41-46℃，皂化值＝約95-115；e)Gelucire44/14，m.p.＝約42-46℃，皂化值＝約75-95；f)Gelucire46/07，m.p.＝約47-52℃，皂化值＝約125-145；g)Gelucire48/09，m.p.＝約47-52℃，皂化值＝約105-125；h)Gelucire50/02，m.p.＝約48-52℃，皂化值＝約180-200；
i)Gelucire50/13，m.p.＝約46-51℃，皂化值＝約65-85；j)Gelucire53/10，m.p.＝約48-53℃，皂化值＝約95-115；k)Gelucire62/05，m.p.＝約60-65℃，皂化值＝約70-90。
以上產品(a)至(j)的酸值最高均為2。產品(k)的酸值最高為5。以上產品(b)、(c)、和(f)至(j)的碘值最高均為3。產品(a)的碘值最高為8。產品(d)和(e)的碘值最高為5或2。產品(k)的碘值最高為10。
一般優(yōu)選碘值最高為2的烷撐多元醇醚或酯。應理解，所述烷撐多元醇醚或酯的混合物也可以用于本發(fā)明的組合物中。
Gelucire產品是具有兩親特征的惰性半固體蠟狀物質。它們通過其熔點和HLB值來識別。大多數(shù)Gelucire品種是飽和的聚乙二醇化的甘油酯，可通過天然或氫化植物油和聚乙二醇進行聚二醇醇解而獲得。它們由甘油單、二和三酯和聚乙二醇的單和二脂肪酸酯的混合物組成。尤其適宜的是Gelucire44/14，其具有公稱熔點44℃和HLB 14。它來源于氫化棕櫚核油和/或氫化棕櫚油與聚乙二醇1500的反應。它由大約20％的甘油單、二和三酯、72％的聚乙二醇1500的單和二脂肪酸酯和8％的游離聚乙二醇1500所組成。Gelucire44/14的脂肪酸分布如下4-10 C8、3-9 C10、40-50 C12、14-24 C14、4-14 C16、5-15 C18。Gelucire44/14顯示了如下其它特征數(shù)據(jù)酸值最高2、碘值最高2、皂化值79-93、羥基值36-56、過氧化值最高6、堿性雜質最高80、水含量最高0.50、游離甘油含量最高3、甘油單酯含量3.0-8.0(H.Fiedler，上述引文，卷1，676頁；廠商信息)。
ix)聚乙二醇甘油基脂肪酸酯。該脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。該脂肪酸組分可以包括飽和的和不飽和脂肪酸，其鏈長如C12-C18。聚乙二醇可以有例如從10至40個[CH2-CH2-O]單元，例如15或30個單元。尤其適宜的是聚乙二醇(15)甘油基單硬脂酸酯，其可商購獲得，例如來自如Nikko Chemicals Co.，Ltd.的商品TGMS-15。
x)糖的脂肪酸如C12-C18脂肪酸酯、例如蔗糖單月桂酸酯、如RyotoL-1695，其是眾所周知的并可以從如Mitsubishi-Kasei Food Corp.(Tokyo，日本)商購獲得。
xi)PEG甾醇醚，其有如從5至35個[CH2-CH2-O]單元，例如20至30個單元，例如眾所周知的并可以從如Amerchol獲得的SolulanC24。
xii)脂肪酸如C6-C18脂肪酸的鹽，脂肪酸硫酸鹽和脂肪酸磺酸鹽，這些是已知的并可以從如Fluka商購獲得。
xiii)?；?如C6-C18?；?氨基酸的鹽，例如月桂酰肌氨酸鈉，其是眾所周知的而且可以從如Fluka商購獲得。
xiv)長鏈或中鏈烷基(例如C6-C18)的銨鹽，例如十六烷基三甲基溴化銨，其是眾所周知的并可以從E.Merck AG商購獲得。
應當理解，表面活性劑可以是含有其制備過程中得到的副產物和未反應的起始原料的復雜混合物，例如由聚氧乙烯化作用得到的表面活性劑可以包含另外一種副產物，例如聚乙二醇。
優(yōu)選親水-親脂平衡值(HLB)為8至17的表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑的親水-親脂平衡值(HLB)至少為10，例如Cremophor。所述HLB值優(yōu)選是平均HLB值。
一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中表面活性劑是天然或氫化植物油和環(huán)氧乙烷的反應產物、或月桂基硫酸鈉，優(yōu)選月桂基硫酸鈉。
再另一方面，在本發(fā)明的藥物組合物中，表面活性劑與藥物例如環(huán)孢菌素的組成比例以重量計大約是0.6至80、例如1至80∶1，而且優(yōu)選大約1.5至25∶1。
優(yōu)選該組合物在用含水介質如水稀釋后，例如按比例1∶1至1∶300、如1∶1至1∶70、如1∶10至1∶70、如1∶10稀釋后，或在口服進入胃液中后，自發(fā)形成O/W(水包油型)乳狀液，例如微乳。
該微乳是熱力學穩(wěn)定的，含有平均尺寸小于約200nm的分散顆粒。一般來說，微乳含有平均直徑小于約150nm的液滴或顆粒；典型地小于100nm，一般大于10nm，而且經(jīng)24小時以上仍穩(wěn)定?！拔⑷椤笨梢允峭该鞯幕驅嵸|上透明的，或者，當它的成分發(fā)生接觸后，它可以自發(fā)地或基本上自發(fā)地形成半透明的膠體分散系。在上面提到的英國專利申請2222770中能看到其它特征，該申請的公開并入本文作為參考。
在一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，在所述組合物中難溶于水的藥物例如環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯化合物、增溶成分和表面活性劑的相對比例是這樣的，以致一旦按例如1∶1至1∶300、如1∶1至1∶70、如1∶10至1∶70、如1∶10的比例用水稀釋后，自發(fā)形成平均粒徑小于200nm的水包油型微乳。
優(yōu)選地，在含水介質中稀釋組合物后，增溶成分和表面活性劑的相對比例在標準的三維制圖中落在“微乳”的范圍內。由此獲得的組合物具有高穩(wěn)定性，在加到含水介質中后能夠形成平均顆粒尺寸小于200nm的微乳。
按照如GB專利公開號2222770或WO96/13273所述，可以用常規(guī)的方法制作標準的三維圖，例如相圖。
在本發(fā)明的另一方面，用含水介質稀釋后，除了例如上面所述的乳狀液或微乳外，還可以形成顆粒體系，如藥物固體顆粒的顆粒體系，顆粒的大小例如從50nm至2000nm。
按重量計，藥物可以以不超過約35％組合物重量的量存在。優(yōu)選藥物以1至25％，例如約2至20％組合物重量的量存在。
一方面，本發(fā)明提供含有1-35％組合物重量的環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯的根據(jù)本發(fā)明的組合物。
再另一方面，增溶成分例如親脂成分可以按重量計占到組合物總重的10至75％，例如10至50％、15至45％；優(yōu)選20至40％組合物重量。
再另一方面，表面活性劑可以按重量計占到組合物總重的20至90％，優(yōu)選30至80％重量，更優(yōu)選40至70％組合物重量。
一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其含有按重量計占組合物總重的10至75％例如10至50％的增溶成分例如親脂成分、和占組合物總重的20至90％的表面活性劑。
可以存在的另一種物質是載體，例如固體載體。根據(jù)本發(fā)明，例如為了獲得固體形式如粉末形式的組合物，適用的載體有例如聚合物，如水溶性聚合物、如聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮、麥芽糖糊精、例如Glucidex、阿拉伯樹膠(gummi arabicum)、或明膠；或水不溶性聚合物，例如微晶纖維素及其衍生物，或二氧化硅膠體，例如Aerosil；或乳糖；或無水磷酸氫鈣，例如Fujicalin。
一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中還存在載體，如聚合物，如麥芽糖糊精、阿拉伯樹膠、或明膠，或乳糖。
再另一方面，在本發(fā)明藥物組合物中，藥物和增溶成分與載體的比例以重量計優(yōu)選為1∶0.5至5，例如1∶1至5，更優(yōu)選1∶1至2。
再另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中增溶成分和藥物被包封在聚合物基體中，例如按包含如下步驟的方法進行(i)在增溶成分例如親脂成分中溶解藥物；(ii)在適宜的溶劑例如有機溶劑中使聚合物溶液和按步驟(i)得到的溶液混合；(iii)將含有聚合物、增溶成分例如親脂成分和藥物的均相體系和例如緩沖明膠溶液一起加入混和器內，以形成如水包油型乳狀液；(iv)通過蒸發(fā)溶劑硬化所述微粒，洗滌以除去賦形劑并得到微粒。為了例如增加最終微粒粉末的流動性，可以進一步加工得到的微粒，方式是加入載體例如乳糖的水溶液，并凍干所獲懸濁液以得到易流動的粉末。
因此，一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物，其中溶于增溶成分的藥物被包封在聚合物基體中。
根據(jù)本發(fā)明，聚合物基體可包括如水溶性聚合物，例如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，或水不溶性聚合物，例如d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物，尤其是d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物/葡萄糖。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，例如為了控制藥物釋放動力學，可以使用聚合物的混合物，例如水不溶性聚合物，比如d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物、如d，l-乳酸-羥基乙酸共聚物/葡萄糖，和水溶性聚合物，比如聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮，或異丁烯酸二甲氨基乙酯和異丁烯酸酯的聚合物，比如EudragitE的混合物。
用于包封藥物和增溶成分的聚合物可以按重量計占含有如藥物、增溶成分和聚合物的微?？傊氐?0至80％，例如40至50％。
另一方面，本發(fā)明還提供制備如上定義的(如固體形式、如粉末形式的)藥物組合物的方法，該方法包括(i)將藥物溶于增溶成分中；(ii)將按步驟(i)所得溶液包封在聚合物基體中；(iii)將按步驟(ii)所得的微粒任選地與或不與適宜的載體一起進行噴霧干燥或凍干，以獲得粉末；(iv)將按步驟(iii)所得的組合物如粉末和表面活性劑混和。
另一方面，本發(fā)明提供冷凍干燥形式的本發(fā)明組合物。
典型地，當按如上所述方法配制本發(fā)明的組合物時，(i)藥物，例如環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯、(ii)增溶成分和(iii)聚合物的總和與(iv)載體的重量比可以是(i、ii、和iii)1∶(iv)0.1至2。
表面活性劑可以在含有如藥物、增溶成分、聚合物、載體和表面活性劑的組合物中按重量計占總重量的5至60％，例如10至55％、如50％。
再另一方面，本發(fā)明還提供制備如上定義的(如固體形式、如粉末形式)的藥物組合物的方法，該方法包括(i)將表面活性劑溶于水溶液中；(ii)將藥物溶于增溶成分，例如親脂成分中；(iii)將表面活性劑的水溶液和在親脂成分中得到增溶的藥物混和；和(iv)用常規(guī)方法將混合物和適宜的載體一起噴霧干燥。
因此，一方面，本發(fā)明提供噴霧干燥形式的本發(fā)明組合物。
典型地，當按如上所述方法配制本發(fā)明的組合物時，(i)藥物，例如環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯、(ii)增溶成分和(iii)表面活性劑的總和與(iv)載體的重量比可以是(i、ii、和iii)1至3∶(iv)0.25至4。
正如標準的穩(wěn)定性試驗顯示的，組合物，如以下的實施例中的那些組合物顯示出了良好的穩(wěn)定性特征，例如多達一、二、或三年、甚至更長的貯存期限的穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物可以產生穩(wěn)定的的乳狀液或微乳和/或顆粒體系，并維持例如多達一天或甚至更長，例如一天。
該藥物組合物還可以包括其它添加劑或成分，例如抗氧化劑比如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和維生素E，和/或防腐劑。再另一方面，這些添加劑或成分可以按重量計占組合物總重的約0.05至1％。該藥物組合物還可以包括增甜劑或調味劑，其量按重量計不超過組合物總重的約2.5或5％，優(yōu)選抗氧化劑是α-生育酚(維生素E)。
本發(fā)明賦形劑的細節(jié)在如Fiedler，H.P.，上述引文.；“藥物賦形劑手冊”，上述引文；中有所描述；或可以從相關的制造商那里獲得，其內容特此并入作為參考。
本文中未特別指出時，所有的碳鏈適宜地包含1至18個碳原子，如作為端基時包含10至18個碳原子或作為聚合物部分時包含2或3個碳原子。
應當理解，本發(fā)明包括a)對于成分(2)，增溶成分i)至xiii)中的單獨任何一個成分、或它與i)至xiii)中的一個、兩個、或更多個其它成分的組合，b)對于成分(3)，以上提到的任何表面活性劑，例如表面活性劑i)至xiv)中的任何單個表面活性劑或多個表面活性劑的組合。
若有必要，本發(fā)明的組合物可以配成單元計量形式，例如將組合物填充到明膠膠囊，比如硬明膠膠囊中。或者，可以將粉末組合物用常規(guī)的方法壓制成片劑。
本發(fā)明組合物可以和水或含水溶劑介質結合，以形成乳狀液，例如微乳和/或顆粒體系。乳狀液，例如微乳和/或顆粒體系可以通過腸道用藥，例如作為膠囊比如軟明膠膠囊進行口服，或者腸道外用藥如作為輸注液濃縮物。優(yōu)選口服給藥。
固體形式例如粉末形式、如噴霧干燥或凍干形式的本發(fā)明組合物，尤其適用于配制固體口服劑型，例如硬明膠膠囊或片劑。
而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過在酸性環(huán)境中配制大環(huán)內酯來獲得含有大環(huán)內酯的穩(wěn)定組合物。在這里，如果大環(huán)內酯藥物在室溫(25℃)下若干天或數(shù)周后仍能保持基本上完整無損，則組合物被理解為是穩(wěn)定的。
所述酸可以是脂溶性和/或乙醇溶解性的。例如該酸可以是脂肪酸如油酸。該酸可以是羧酸，例如單-、二-或三-羧酸，優(yōu)選單或二羧酸。該酸可以含有一個或多個親水基團，如羥基，并優(yōu)選一個或兩個親水基團。本發(fā)明適宜的酸包括丙二酸、富馬酸、馬來酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸或乳酸，或有著類似的pKa，例如2-7的酸。優(yōu)選的酸包括丙二酸、草酸、檸檬酸和乳酸。更優(yōu)選丙二酸。
酸的優(yōu)選用量可以由常規(guī)的試驗來決定。本發(fā)明組合物中大環(huán)內酯與酸的重量比可以不超過20∶1，例如1∶5至5∶1，如1∶1。再另一方面，酸可以以0.05至5％組合物重量的量存在。
另一方面，大環(huán)內酯可以占組合物重量的1至15％。
例如，可以將大環(huán)內酯配制在以上定義的根據(jù)本發(fā)明的組合物中、并與大量酸結合。酸穩(wěn)定化的組合物可以通過腸道用藥，例如作為膠囊和飲用液進行口服，或腸道外用藥如作為輸注液濃縮物。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物在口服給藥時顯示了尤其有利的性質，例如通過標準生物利用率試驗測定的，其具有均一的高水平生物利用率。這些試驗采用動物，例如大鼠或狗，或健康的自愿者、使用HPLC或特異性或非特異性單克隆試劑盒測定藥物水平，例如血液中的環(huán)孢菌素大環(huán)內酯的水平來進行。例如，給狗口服施用實施例1的組合物，使用特異性單克隆抗體用ELISA探測到該組合物可以給出令人驚奇的高Cmax值。
一方面，本發(fā)明提供藥物組合物的口服給藥方法，此方法包括給需要環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯治療的患者口服施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。
藥物動力學參數(shù)，例如吸收和血液濃度，也令人驚奇地變得更具有預測性，而且施用中的吸收不穩(wěn)定問題可以被消除或減小。另外，與生物表面活性劑或者表面活性劑物質，例如腸胃道中存在的膽汁鹽在一起時，該藥物組合物是有效的。換句話說，本發(fā)明藥物組合物在含有這類天然表面活性劑的含水體系中可以充分分散，并由此能夠原位形成穩(wěn)定的乳狀液或微乳體系和/或顆粒體系。在口服時，藥物組合物的功效基本上不受任何特定時間或任何特定個體的膽汁鹽相對存在與否情況的影響和/或不被其削弱。
本發(fā)明的藥物組合物可減少患者之間或患者自身劑量反應的可變性。
一方面，本發(fā)明提供方法在環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯治療過程中減小患者的環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯生物利用率水平的多變性，此方法包括口服施用根據(jù)本發(fā)明的口服藥物組合物。
本發(fā)明的所有藥物組合物的利用情況可以在標準臨床試驗和標準動物模型中進行觀察，例如在已知適應癥中試驗給出相當?shù)乃幬镅核降乃幬飫┝?；例如對于一個75千克的哺乳動物例如成人，使用每天劑量在2.5毫克至1000毫克范圍內的藥物劑量進行試驗。在標準動物試驗和臨床試驗(如上述)中，可以觀察到組合物使藥物的生物利用率增加。
由于個體對藥物(如環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯)的反應和代謝情況可以不同，所以對于特定患者，藥物給藥的最佳劑量可以通過如采用放射性免疫測定、單克隆抗體測定或其它適宜的常規(guī)方法監(jiān)控藥物的血漿水平來仔細斟酌。一般來說，例如大環(huán)內酯的劑量對于75千克的成人每天在1至1000毫克范圍內，例如每天2.5毫克至1000毫克，優(yōu)選25毫克至500毫克，最佳劑量為每天大約50至100毫克。每天給藥約75毫克，例如兩粒膠囊，一粒含50毫克而另外一粒含25毫克；或三粒膠囊，每粒含25毫克，即可得到令人滿意的結果。環(huán)孢菌素的劑量可以為每天25至1000毫克(優(yōu)選50毫克至500毫克)，F(xiàn)K 506的劑量可以為每天1毫克至1000毫克，例如2.5至1000毫克(優(yōu)選10毫克至250毫克)。40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素施用的日劑量為0.01至5毫克/千克體重/天，例如0.5和5毫克/千克體重/天。
優(yōu)選將藥物組合物配成單元劑量形式，例如將其填充到可口服給藥的膠囊殼中。膠囊殼可以是軟或硬明膠膠囊殼，優(yōu)選硬明膠膠囊殼。當藥物組合物是單元劑量形式時，每個單元劑量適當?shù)睾?0至100毫克的藥物，更優(yōu)選10至50毫克，例如15、20、25或50毫克。這種單元劑量形式依照治療的具體目的、治療時期等適合每天1至5次給藥。
但是，如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可以在用水或任何其它含水體系稀釋后成為飲用液形式，以提供適用于飲用的乳狀液，例如微乳和/或顆粒體系。
本發(fā)明的藥物組合物與所述難溶于水的藥物可以用于相同的適應癥。該藥物組合物尤其適用于治療和預防EP427680頁碼40和41以及PCT/EP93/02604頁碼5和6中所討論的病癥，這些文獻的內容并入本文作為參考。
包含如免疫抑制劑如環(huán)孢菌素作為藥理學活性劑的藥物組合物，尤其可用于a)治療和預防器官或組織移植排斥，例如治療心臟、肺、心-肺聯(lián)合、肝臟、腎臟、胰臟、皮膚和角膜移植物的接受者。藥物組合物也適用于預防(例如有時發(fā)生在骨髓移植以后)移植物抗宿主疾病。
b)治療和預防自身免疫病和炎癥，尤其是病因包括自身免疫成分在內的炎癥，比如關節(jié)炎(例如類風濕性關節(jié)炎、慢性進行性關節(jié)炎(arthritischronic progredient)和變形性關節(jié)炎)和風濕病；和c)治療廣譜抗藥性(MDR)。
另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的組合物在制備用于治療和預防自身免疫病或炎癥、或治療和預防移植排斥、或治療廣譜抗藥性的藥物中的用途。
大環(huán)內酯藥物還顯示出抗腫瘤和抗真菌活性，因此該藥物組合物可用作抗腫瘤和抗真菌藥劑。
上述所有參考文獻的內容，尤其是示例化合物在這里并入作為參考，所有這些示例化合物均可以用作下面實施例中的大環(huán)內酯。
具體實施例方式
實施例下面僅通過舉例方式描述本發(fā)明組合物。除非有指明，否則成分的量按每種組合物的重量計以％表示。
增溶成分SunfatGDC-N來自Taiyo Kagaku Co.，日本油醇來自Henkel，德國Lauroglycol 90來自Gattefosse，法國
Capryol 90來自Gattefosse，法國Sefsol218來自Nikkol，日本表面活性劑CremophorRH 40來自BASF，德國SDS(Texapon K 12)來自Fluka，瑞士和Henkel，德國Solutol HS 15來自BASF，德國Marj 52來自Uniqema，英國Pluronic F68來自BASF，德國Brji 35來自Uniqema，英國20℃下將1克組合物稀釋在10至100毫升水中，通過光子關聯(lián)能譜法使用例如Brookhaven儀器公司的Brookhaven BI-200 SM，以及通過顯微鏡例如使用Zeiss DMLB顯微鏡測量粒徑。
實施例1組合物制備通過以下步驟制備組合物(i)將表面活性劑溶于水、(ii)將藥物溶于增溶成分和(iii)將表面活性劑的水溶液和按步驟(ii)獲得的溶液混和。
粒徑用Zetasizer或顯微鏡測量。




1)最大液滴尺寸組合物和占由藥物、增溶成分、表面活性劑和載體組成的組合物總重量約23％的載體Glucidex一起噴霧干燥，然后被包封在硬明膠膠囊中或壓塑成片劑。
用以上所指出的任何藥物代替環(huán)孢菌素A可得其它實施例，所述藥物例如2毫克40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素或30毫克33-表-氯-33-脫氧-子囊霉素。
用任何以上所指出的增溶成分代替油醇、Lauroglycol90、Capryol90、Sefsol218、SunfatGDC-N可得到其它實施例。
用任何以上所指出的表面活性劑代替月桂基硫酸鈉、CremophorRH40、SolutolHS 15、Marj52、PluronicF68、Brij35可得到其它實施例。
這些實施例舉例說明了對于例如預防移植排異、或治療自身免疫疾病有用的組合物，所述組合物按每天2至5毫克/千克量給藥每天施用1至5個單位劑量。這些實施例是具體參照環(huán)孢菌素A進行描述的，但也可以使用任何大環(huán)內酯或其它藥物來獲得等同組合物。
稀釋后肉眼觀察，所有組合物均形成穩(wěn)定的微乳或乳狀液。
權利要求
1.固體形式的藥物組合物，其包含(i)環(huán)孢菌素，(ii)增溶組分，它選自甘油單C6-C16脂肪酸酯、甘油二C6-C16脂肪酸酯、丙二醇單C6-C20脂肪酸酯、丙二醇二C6-C20脂肪酸酯、C6-C20飽和的或單或雙不飽和的脂肪醇，(iii)半固體或固體狀的表面活性劑，(iv)載體，選自聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、麥芽糖糊精、阿拉伯樹膠、明膠、微晶纖維素及其衍生物、膠體二氧化硅、乳糖和無水磷酸氫鈣；其中(iii)與(ii)的重量比例為0.3至4比1，且其在用含水介質稀釋后形成乳狀液或微乳。
2.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述的環(huán)孢菌素在增溶組分中的溶解度是20～50％。
3.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述的環(huán)孢菌素在增溶組分中的溶解度是5～10％。
4.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述的表面活性劑是聚乙二醇-氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基醚或月桂基硫酸鈉。
5.根據(jù)權利要求1的組合物，該組合物還包括聚合物基體，并且溶解在增溶組分中的藥物是包封在聚合物基體中。
6.根據(jù)權利要求1的組合物，其為噴霧干燥形式。
7.制備權利要求5的組合物的方法，該方法包括(i)將藥物溶解在增溶組分中；(ii)將步驟(i)獲得的溶液包封在聚合物基體中，(iii)將步驟(ii)獲得的微粒，任選地與或不與載體一起，進行噴霧干燥或凍干，以獲得粉末，(iv)將步驟(iii)獲得的粉末與表面活性劑混合。
8.制備權利要求1的組合物的方法，該方法包括(i)在含水溶液中溶解表面活性劑，(ii)將藥物溶解在增溶組分中，(iii)使步驟(i)獲得的溶液與步驟(ii)獲得的溶液混合，和(iv)將此混合物與載體一起進行噴霧干燥。
9.根據(jù)權利要求1的組合物，其為片劑或膠囊劑。
10.根據(jù)權利要求1的組合物，其為口服固體劑型。
11.權利要求1至6、9和10之任一項的組合物在制備用于治療自身免疫疾病或用作免疫抑制劑的藥物中的用途。
12.根據(jù)權利要求1的組合物，其中所述藥物為環(huán)孢菌素A。
全文摘要
本發(fā)明提供固體形式的藥物組合物，其包含難溶于水的藥物、增溶成分和半固體或固體的表面活性劑。該難溶于水的藥物可以是例如環(huán)孢菌素或大環(huán)內酯。
文檔編號A61K9/48GK1679916SQ20051006437
公開日2005年10月12日 申請日期2001年4月9日 優(yōu)先權日2000年4月10日
發(fā)明者M·安布西爾, B·翰貝爾林, B·勒克爾, A·邁納, O·蘭伯特, L·馬夏爾 申請人:諾瓦提斯公司