專利名稱：復方降壓制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種復方降壓制劑，屬于高血壓病癥用藥。
背景技術：
高血壓病是一種嚴重危害人體健康，影響生活質(zhì)量的一種疾病。據(jù)國家衛(wèi)生部疾病控制中心最新資料顯示我國高血壓患者已經(jīng)超過1億，并以每年300萬人的速度遞增，現(xiàn)在平均每3個家庭有一位高血壓患者，高血壓發(fā)展到晚期70％的患者導致腦中風，20％的高血壓心臟病患者合并冠心病，10％發(fā)展為腎臟病變，都是我國居民主要死因和主要致殘的疾病，每年由高血壓導致腦卒中病人超過150萬，死亡率居世界第二位。此外，5年死亡率超過50％的心力衰竭患者中的80％之首發(fā)病為高血壓。世界衛(wèi)生組織和國際高血壓學會制定的《高血壓防治指南》明確表明，把高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，最大程度地減少肢體偏癱、心力衰竭、腦梗塞、腦出血、腎衰竭等并發(fā)癥的產(chǎn)生。另據(jù)北京市糖尿病防治辦公室主任袁申元教授報告，我國已進入糖尿病爆發(fā)期，目前有患者4000萬，日增加3000人，糖尿病患者多同時合并高血壓，國內(nèi)外臨床研究表明，在控制血糖時，有效降低血壓至120/80毫米汞柱，可顯著改善患者生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，延長患者生命。
據(jù)JNC7資料，目前70％的高血壓病患者知道自己患病，其中59％的患者接受治療，但只有34％的高血壓病患者血壓得到有效控制。卡托普利、氫氯噻嗪在治療高血壓疾病方面起到了一些積極作用，但在療效、副作用、順從性等諸多方面仍然不甚理想。根據(jù)已有的國內(nèi)外臨床試驗和有關研究證據(jù)，從提高降壓療效、減少并發(fā)癥、改善生命質(zhì)量的角度，如何最大程度取得治療高血壓的療效要求、更大程度地降低血壓，而做到這一點單藥治療常力不能及，或是劑量增大而易出現(xiàn)不良反應。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復方降壓制劑，療效好，副作用小，性價比高。
本發(fā)明所述的復方降壓制劑，含有美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪活性組份。
其中，活性組份的適宜重量組成配比為美托洛爾25～100份、卡托普利25～100份、氫氯噻嗪12.5～25份。
活性組份的最佳重量組成比例為美托洛爾∶卡托普利∶氫氯噻嗪＝2∶4∶1。
利用活性組份，配以適宜的輔料，按照制劑常規(guī)制備工藝，可制成片劑、顆粒劑、膠囊或丸劑等各種服用劑型。常用的輔料有淀粉、乳糖、羥丙纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等，根據(jù)不同劑型選用適宜的輔料。
美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪活性組份聯(lián)合用藥，由于藥物的治療作用具有協(xié)同或相加的作用，藥物的降壓效果明顯提高；同時由于幾種藥物共同發(fā)揮作用，可減少每種藥物的劑量，其副作用可以相互抵消或減弱，使血壓下降較為平穩(wěn)，提高了藥物安全性，同時由于采用固定配比的復方，極大地方便臨床及患者使用，提高患者的順從性，并且聯(lián)合用藥，使用價格相對較低，方便高血壓患者。
美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪三者聯(lián)合用藥還可用于治療心絞痛、心力衰竭等。治療心絞痛是通過減慢心率、擴張血管，降低血壓和收縮力，從而降低靜息和運動時的心肌耗氧。在心率減慢的同時，舒張期灌注時間延長，使心肌灌流增多，改善缺血區(qū)的供血供氧，因而可緩解心絞痛和提高運動耐受量。治療心力衰竭則通過利尿，拮抗血管緊張素-腎素-系統(tǒng)活性和交感興奮，擴張血管，降低心力衰竭患者心臟前后負荷，改善心功能。本發(fā)明復方制劑在降壓的同時，可有效拮抗高血壓病患者體內(nèi)血管緊張素-腎素-系統(tǒng)活性和交感興奮，減少心肌肥厚及心力衰竭，冠心病等并發(fā)癥。此外，該藥還可作為糖尿病患者輔助用藥控制血壓，減少糖尿病患者心腦腎臟器并發(fā)癥。
本發(fā)明制劑每天僅需服藥一次，早飯時服用，便于患者堅持，從而顯著提高病人服藥的順從性。一次服藥，持緩24小時有降壓作用，從而有效防止靶器官損害，又確保每天24小時內(nèi)降壓穩(wěn)定，并能防止人夜間較低血壓到清晨血壓突然升高而導致猝死、腦卒中和心臟病發(fā)作，以及有效地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率，防止防卒中、冠心病、心力衰竭和腎病的發(fā)生。
采用隨機分美托洛爾組(I組)、卡托普利組(II組)、氫氯噻嗪組(III組)、本發(fā)明復方降壓制劑組(IV組)四組作臨床對照試驗，觀察降壓效果見表1。
臨床應用試驗情況(1)給藥劑量美托洛爾片治療劑量每片含美托洛爾50mg，每次服2片。
卡托普利片治療劑量每片含卡托普利25mg，每次服2片。
氫氯噻嗪片治療劑量每片含氫氯噻嗪25mg，每次服2片。
美托洛爾+卡托普利+氫氯噻嗪組治療劑量每片含美托洛爾25mg，卡托普利50mg，氫氯噻嗪12.5mg，每次服1片(輕中度高血壓患者)。美托洛爾50mg，卡托普利50mg，氫氯噻嗪25mg，每次服1片(重度高血壓患者)。
(2)血壓達標指治療后血壓降低至135/85mmHg以下。
(3)降壓有效癥狀改善，治療后收縮壓比治療前降低＝20mmHg或舒張壓降低＝10mmHg；或收縮壓降低＝10mmHg同時舒張壓降低＝5mmHg。
(4)副作用是指藥物在治療劑量時，機體出現(xiàn)的與治療目的無關的不適反應，如頭痛、頭暈、臉紅、干咳、乏力、血管水腫、高血鉀等。
表1、治療比較結果表(病例數(shù)各為128例)

由表1看出，本制劑降壓效果效果確切，為了避免卡托普利首劑低血壓反應(收縮壓低于90mmHg)和避免血壓驟降、達到穩(wěn)步緩慢降壓目的，建議在輕中度高血壓病例，尤其在高血壓前期病例中，以小劑量開始，根據(jù)需要，可以逐漸增加劑量。
輕中度高血壓患者采用本復方降壓制劑后，約有80％以上的高血壓患者的血壓能夠控制和調(diào)正到正常標準值。
本發(fā)明復方降壓制劑采用聯(lián)合用藥，療效好，副作用小，且性價比高，一天只服一次，用藥方便，提高患者服藥的順從性。本發(fā)明主要用于治療高血壓病征，也可治療心絞痛、心力衰竭，還可作為糖尿病患者輔助用藥控制血壓，減少糖尿病患者心腦腎臟器并發(fā)癥。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1本發(fā)明復方降壓膠囊配料組成為美托洛爾25g卡托普利50g氫氯噻嗪12.5g淀粉80g乳糖50g羥丙纖維素 20g硬脂酸鎂10g滑石粉 10g總計制成1000粒制備方法如下①原料處理稱取美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪原料混勻，粉碎，過100目篩，至于容器內(nèi)，備用。
②輔料處理將淀粉、滑石粉過160目篩，硬脂酸鎂過80目篩，備用。
③稱量按處方量稱取淀粉、乳糖、羥丙纖維素，置于上述原料容器內(nèi)。
④制顆粒將上述原輔料置于混合器內(nèi)，加入適量乙醇，混合均勻，過18目篩網(wǎng)，制成濕顆粒。
⑤干燥將濕顆粒置于烘箱內(nèi)，65℃干燥3小時。
⑥將顆粒過18目篩網(wǎng)整粒。
⑦混合將上述顆粒置于混合器內(nèi)，加入處方量的硬脂酸鎂及滑石粉，混合均勻。
⑧含量檢測測定半成品中美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪的含量，計算每粒膠囊內(nèi)容物裝量。
⑨膠囊充填根據(jù)理論裝量調(diào)節(jié)膠囊機的填充量，將藥物裝入1號膠囊。
⑩包裝檢驗合格后采用藥品包裝用PVC/鋁箔包裝。裝盒，檢驗合格，即得成品。
實施例2本發(fā)明復方降壓片劑配料組成為美托洛爾25g卡托普利50g氫氯噻嗪12.5g微晶纖維素 40g乳糖50g羥丙纖維素 20g硬脂酸鎂1g總計制成1000片制備方法如下①輔料處理將硬脂酸鎂過80目篩，備用。
②原料處理按處方量稱取美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪原料與微晶纖維素、乳糖、羥丙纖維素，混勻，粉碎，過100目篩，置于容器內(nèi)，備用。
③制顆粒將上述原輔料置于混合器內(nèi)，加入適量乙醇，混合均勻，過18目篩網(wǎng)，制成濕顆粒。
④干燥將濕顆粒置于烘箱內(nèi)，65℃干燥3小時。
⑤將顆粒過18目篩網(wǎng)整粒。
⑥混合將上述顆粒置于混合器內(nèi)，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。
⑦含量檢測測定半成品中美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪的含量，計算每片重量。
⑧壓片根據(jù)每片重量調(diào)節(jié)壓片機的填充量及壓力，使片劑符合標準要求，壓片。
⑨包裝檢驗合格后采用藥品包裝用PVC/鋁箔包裝。裝盒，檢驗合格，即得成品。
實施例3本發(fā)明復方降壓緩釋片配料組成美托洛爾50g卡托普利100g氫氯噻嗪25g淀粉80g乳糖80g羥丙甲纖維素20g乙基纖維素 10g硬脂酸鎂1g總計制成1000片制備方法如下①輔料處理將淀粉過160目篩，硬脂酸鎂過80目篩，備用。
②原料處理按處方量稱取美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪原料與淀粉、乳糖，混勻，粉碎，過100目篩，置于容器內(nèi)，備用。
③稱取處方量的乙基纖維素、羥丙甲纖維素，用80％乙醇溶漲24小時，備用。
④制顆粒將上述原輔料置于混合器內(nèi)，加入上述乙基纖維素、羥丙甲纖維素乙醇液，混合均勻，過20目篩網(wǎng)，制成濕顆粒。
⑤干燥將濕顆粒置于烘箱內(nèi)，65℃干燥2.5小時。
⑥將顆粒過30目篩網(wǎng)整粒。
⑦混合將上述顆粒置于混合器內(nèi)，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。
⑧含量檢測測定半成品中美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪的含量，計算每片重量。
⑨壓片根據(jù)每片重量調(diào)節(jié)壓片機的填充量及適宜的壓力，使片劑符合標準要求，壓片。
⑩包裝檢驗合格后采用藥品包裝用PVC/鋁箔包裝。裝盒，檢驗合格，即得成品。
實施例4本發(fā)明復方降壓緩釋膠囊(微丸)配料組成美托洛爾50g卡托普利100g氫氯噻嗪25g微晶纖維素 50g乳糖50g羥丙甲纖維素10g乙基纖維素 5g總計制成1000粒制備方法如下①原料處理按處方量稱取美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪原料與微晶纖維素、乳糖，混勻，粉碎，過100目篩，置于容器內(nèi)，備用。
②稱取處方量的乙基纖維素、羥丙甲纖維素，用80％乙醇制成0.7％的溶液，備用。
③制微丸取上述部分原輔料制成微丸丸心，使用上述乙基纖維素、羥丙甲纖維素乙醇液包衣，制成直徑0.8-1.0mm的微丸。
④混合將上述微丸置于混合器內(nèi)，混合均勻。
⑤含量檢測測定半成品中美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪的含量，計算每粒膠囊充填重量。
⑥膠囊沖填根據(jù)每粒膠囊理論重量，調(diào)節(jié)膠囊機的填充量，用1號解囊充填。
⑦包裝檢驗合格后采用藥品包裝用PVC/鋁箔包裝。裝盒，檢驗合格，即得成品。
實施例5-8本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾30份、卡托普利50份、氫氯噻嗪15份。
制備方法分別同實施例1-4。
實施例9-12本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾50份、卡托普利40份、氫氯噻嗪20份。
制備方法分別同實施例1-4。
實施例13-16本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾100份、卡托普利60份、氫氯噻嗪15份。
制備方法分別同實施例1-4。
實施例17-20本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾80份、卡托普利50份、氫氯噻嗪13份。
制備方法分別同實施例1-4。
實施例21-24本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾60份、卡托普利70份、氫氯噻嗪18份。
制備方法分別同實施例1-4。
實施例25-28本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾50份、卡托普利50份、氫氯噻嗪16份。
制備方法分別同實施例1-4。
實施例29-32本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾60份、卡托普利60份、氫氯噻嗪20份。
制備方法分別同實施例1--4。
實施例33-36本發(fā)明復方降壓制劑的活性組份的重量組成配比為美托洛爾50份、卡托普利50份、氫氯噻嗪20份。
制備方法分別同實施例1-4。
權利要求
1.一種復方降壓制劑，其特征在于含有美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪活性組份。
2.根據(jù)權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于活性組份的重量組成配比為美托洛爾25～100份、卡托普利25～100份、氫氯噻嗪12.5～25份。
3.根據(jù)權利要求2所述的復方降壓制劑，其特征在于活性組份的重量組成比例為美托洛爾∶卡托普利∶氫氯噻嗪＝2∶4∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方降壓制劑，屬于高血壓病癥用藥，含有美托洛爾、卡托普利、氫氯噻嗪活性組份，活性組份的重量組成配比為美托洛爾25～100份、卡托普利25～100份、氫氯噻嗪12.5～25份。本發(fā)明復方降壓制劑采用聯(lián)合用藥，療效好，副作用小，且性價比高，一天只服一次，用藥方便，提高患者服藥的順從性。本發(fā)明主要用于治療高血壓病征，也可治療心絞痛、心力衰竭，還可作為糖尿病患者輔助用藥控制血壓，減少糖尿病患者心腦腎臟器并發(fā)癥。
文檔編號A61K31/138GK1864687SQ20051010444
公開日2006年11月22日 申請日期2005年10月30日 優(yōu)先權日2005年10月30日
發(fā)明者趙玉山, 胡凱 申請人:山東瑞陽制藥有限公司, 胡凱