專利名稱：H-2拮抗劑治療牙齦炎的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明主題涉及預防和治療齦炎和牙周軟組織炎的方法及組合物。
這里所使用的“齦炎”是指牙齦的炎癥，它常由感染引起。齦炎一般是由牙齒根部周圍的斑垢，細菌粘性沉積物，粘液、食物顆粒和其它刺激物造成的。它被認為是由牙斑中的細菌所產(chǎn)生的毒素刺激牙齦，引起牙齦感染，觸痛以及腫脹。齦炎也能由牙齦的損傷造成，一般是由于過于用力的刷牙和粗心剔牙(flossing)造成。
這里所使用的“牙周炎”是指牙周組織(支撐牙齒的組織)的炎癥。慢性牙周炎是未治療的牙齦炎的一種并發(fā)癥。如果牙齦炎被忽視，牙根部的發(fā)炎牙齦組織逐漸被損壞并在牙齦和牙齒間產(chǎn)生空穴。然后在這些空穴中牙斑集聚。牙斑中的細菌攻擊牙周組織，使它們逐漸發(fā)炎并脫離牙齒。發(fā)展一段時間，細菌最終侵蝕牙齒周圍的骨組織。然而，這里所使用的牙周炎是局限在軟組織(非骨)范圍的疾病。
組胺是全身細胞中存在的一種化學物質，它在過敏反應中和慢性炎癥期間被釋放出來。組胺是引起炎性癥狀的物質之一。它也能刺激胃和肺支氣管狹窄處(氣管)產(chǎn)酸。
組胺的作用能被抗組胺藥物減少，其中抗組胺藥已知有兩類組胺-1受體拮抗劑(H-1拮抗劑)和組胺-2受體拮抗劑(H-2拮抗劑)。H-1拮抗藥物常被用于治療許多炎癥，包括用于治療尋麻疹和其他疹子，以減輕瘙癢和紅腫，治療過敏性鼻炎，以減少噴嚏和流鼻涕，治療感冒以減少鼻分泌物，以及治療咳嗽。常用的H-1拮抗藥有氯苯吡胺，苯海拉明，二甲氨丙基吩噻嗪，terphenadine，三甲潑拉嗪和吡咯吡胺。
下列文獻公開了H-1拮抗劑在口腔護養(yǎng)產(chǎn)品中或治療各種口腔病的用途1971年4月13日公布的Kosti的美國專利3，574，859;1974年7月2日公布的Kosti的美國專利3，822，349;1974年8月27日公布的Kosti的美國專利3，832，460;1974年10月1日公布的Kosti的美國專利3，839，522;1981年3月17日公布的Goldhaber的美國專利4，256，743;1986年2月11日公布的Suzuki，Lkura，Noguchi，Lzumizawa和Kinoshita的美國專利4，569，837;1990年6月12日公布的Higashi，Kametaka，Lzumi，Morisaki和Hayashi的美國專利4，933，182;1987年10月14日公布的RchtoPharmaceuticalCompany的歐洲專利申請?zhí)朜o.0，241，179;1988年2月24日公布的ISCOFAR的歐洲專利申請?zhí)朜o.0，256，566，1990年1月10日公布的Thornfeldt和Thornfeldt的歐洲專利申請No.0，349，657;1966年10月5日公布的Kawakami的英國專利1，045，031;1974年7月9日公布的Kosti的加拿大專利950，833;Nakamoto，T.M.McCroskey和H.M.Mallek，“人牙齦炎中缺乏坑壞血酸的影響-一種新假說”，J.Theor.Bicl.，Vol.108(1984)，PP.163-171，和PernsteinerC.L.和M.M.Ash，“局部使用鹽酸去甲腎上腺素對增生性齦炎的作用”，J.Periodontol.Vol.48(1977)，PP.473-477。
一般沒有發(fā)現(xiàn)H-2拮抗劑可用于治療炎癥，而是被廣泛用作防止胃酸釋放的藥物，來促進消化性潰瘍的愈合和緩解食管炎癥狀。熟知的H-2拮抗劑藥物例子有甲腈咪胍、雷尼替丁和法莫替丁(famotidine)。
1989年5月18日公布的AktiebolagetHassle的PCT專利申請?zhí)枮閃O89/04178中公開了H-2拮抗劑治療包括由牙周病引起的骨疏松的牙骨病的用途。通過使用全身性劑量的H-2拮抗劑來達到所公開的效果。本發(fā)明的一個目的是提供一種牙齦炎和牙周軟組織炎的局部口腔治療劑。
本發(fā)明涉及預防或治療牙齦炎或牙周炎的方法，包括把含有安全劑量的一種選擇性組胺-2受體拮抗劑化合物的組合物局部給藥到口腔的牙周組織。
本發(fā)明涉及組胺-2(H-2或H2)受體拮抗劑化合物(H-2拮抗劑)的一種新用途。這里所使用的選擇性H-2拮抗劑是能夠阻斷H-2受體，但在阻斷組胺-1(H-1或H1)受體方面沒有意義的化合物。
組織胺刺激各種器官象腸和支氣管的平滑肌收縮，而這種作用能被低濃度的甲氧芐二胺一種典型的抗組胺藥所抑制。在這些甲氧芐二胺敏感的組胺反應中所涉及的藥物受體定義為H-1受體(Ash，A.S.F和H.O.Schild，Brit.J.PharmacolChemother.，Vol.27(1966)，p427，本文引用為參考文獻)。組胺也能激發(fā)胃酸的分泌(Loew，E.R.和O.Chickering，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.Vol.48(1941)，p.65，這里被引用為參考文獻)，增加心率(Trendelenburg，U.，J.Pharmacol.Vol.130(1960)，p450，這里被引用為參考文獻)，抑制鼠子宮的收縮(Dews，P.B和J.D.P.Graham，Brit.J.Pharmacol.Chemother.Vol.i(1946)p.278，這里被引用為參考文獻)，這些作用不能被甲氧芐二胺和相關藥物所拮抗。本發(fā)明包括特異性阻斷甲氧芐二胺非敏感性，非-H-1(H-2)組胺反應中的受體，而不阻斷甲氧芐二胺敏感性組胺反應中受體的化合物的用途。
選擇性H-2拮抗劑是指在標準臨床前篩選H-2拮抗功能的實驗中表現(xiàn)為H-2拮抗劑的那些化合物。那些能夠在特異性依賴H-2受體功能的篩選模型中被用作組胺介導作用的競爭性或非競爭性抑制劑，但在依賴H-1受體功能的那些篩選模型中顯著缺少組胺拮抗活性的化合物，被定義為是選擇性H-2拮抗劑。具體地說，這包括按Black，J.W.，W.A.M.Duncan，C.J.Durant，C.R.Ganellin和E.M.Parons，“組胺H-2受體的定義和拮抗作用”，Nature，Vol.236(1972年4月21日)，pp.385-390(Black)(這里被引用為對比文獻)中所描述的方法把化合物分類作為H-2拮抗劑的化合物，如果需要測定它的話，按Black所描述的用自發(fā)敲打在前房的豚鼠進行體外測定和鼠胃酸分泌的體內(nèi)測定。但相比于H-2拮抗活性來說這種化合物缺乏顯著的H-1拮抗活性，如果需要測定的話，可按照Black所述，進行豚鼠回腸收縮的體外測定或者鼠胃部肌肉收縮的體內(nèi)測定。最好是在上述H-1測定中，合理劑量水平的選擇性H-2拮抗劑不表現(xiàn)出顯著H-1活性。(常用的合理劑量水平是在上述H-2測定中所獲得90%組胺抑制作用，尤其是99%的組胺抑制作用的最低劑量水平)。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下列美國專利的化合物3，751，470;3，876，647;
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于以下歐洲專利申請的化合物7，326;
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于世界專利申請91-10，656中的化合物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下列英國專利申請的化合物1，341，590;
1，531，237;1，565，647;1，574，214;2，001，624;2，067，987;2，094，300;2，117，769;2，124，622;2，146，331;2，149，406;2，162，174;2，209，163.
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下列比利時專利申請中的化合物857，218;857，219;866，155;884，820;892，350;905，235;1，000，307。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下列德國專利申請的化合物3，044，566;3，341，750;3，644，246。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于法國專利申請2，515，181;2，531，703中的化合物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下列西班牙專利申請85-06610;86-05244中的化合物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于荷蘭專利申請88-02089中的化合物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于南非專利申請83-05，356中的化合物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下列日本專利申請的化合物53/005，180;
在下列專利申請中所引用的化合物已知具有H-1和/或H-2拮抗特性。如同公布于上述一系列專利申請中的化合物一樣，只有按照前面所描述的實驗方法測定具有選擇性H-2拮抗特性的化合物才是屬于本發(fā)明主題的方法和組合物。這些專利申請是美國專利號3，894，151;3，954，982;
歐洲專利申請?zhí)?4，873;83，186;148，096;176，049;320，550;321，613;426，479;437，645;英國專利申請1，341，375;1582，527;比利時專利申請849，810;日本專利申請?zhí)?9/036，674;59/225，172;59/225，186;60/004，182;60/013，768;60/202，883。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于美國專利3，950，333(1976年4月13日公布的Durant，Emmett和Ganellin的)符合上述標準的取代的硫代烷基-，氨基烷基-和氧代烷基-胍。最佳優(yōu)選的是甲腈咪胍(SKF-92334)，N-氰基-N′-甲基-N″-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4-)甲基)硫代)乙基)胍
甲腈咪胍也公開于MerckIndex，第11版(1989)，P354(登記號2279)，和Physicians′DeskReference，第46版(1992)，P2228。相對來說較好的H-2拮抗劑包括丁咪胺和甲硫咪胺。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1978年9月5日公布的Crenshaw和Luke的美國專利4，112，234符合上述標準的咪唑基甲基硫代乙基炔基胍。優(yōu)選丙炔替丁(BL-5641，BL-5641A)，N-氰基-N′-(2-(((5-甲基-1H-咪唑-4基)甲基)硫代)乙基)-N″-2-丙炔基-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1978年12月5日公布的Price，Clitherow和Bradshaw的美國專利4，128，658中符合上述標準的氨基烷基呋喃衍生物。最佳為雷尼替丁，特別是其鹽酸鹽(AH-19065)。雷尼替丁是N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-亞乙基二胺
雷尼替丁也公開于MerckIndex，第11版(1989)，P1291(入登號8126)和Physicians′-DeskReference，第46版(1992)，P1063。相關的優(yōu)選化合物包括羥甲基呋喃硝胺;呋喃硝胺檸檬酸鉍(GR-122311，GR-122311X);和AH-18801，N-氰基-N′-(2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫基)乙基)-N″-甲基-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1979年8月21日公布的Jones和Yellin的美國專利4，165，377的符合上述標準的咪唑和噻唑的胍衍生物。優(yōu)選ICIA-5165，N-(4-2-((氨基亞氨基甲基)氨基)4-噻唑基)丁基)-N′-氰基-N″-甲基-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1979年8月21日的Gilman，Wardleworth和Yellin的美國專利4，165，378符合上述標準的咪唑和噻唑的胍衍生物。優(yōu)選硫替丁(tiotidine)(ICI-125211)，N-(2-(((2-((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫基)乙基)-N′-氰基-N″-甲基-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1980年5月20日公布的Algieri和Crenshaw的美國專利4，203，909符合上述標準的N′-氰基胍的和1，1-二氨基-2-(取代)-乙烯化合物的N-炔基-N′-(CO-((5-取代的-2-呋喃基)烷基硫)烷基)-衍生物。優(yōu)選ORF-17578，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫基)乙基)-2-硝基-N′-2-丙炔基，-1-亞乙基二胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于1980年11月2日公布的Brown和Ife的美國專利4，234，588中的取代嘧啶化合物。優(yōu)選羽扇替丁(lupitidine)(SKF-93479)，2-((2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-雙氧鈾)甲基)硫基)乙基)氨基)-5-((6-甲基-3-吡啶)甲基)-4(1H)-嘧啶酮;和多尼替丁(donetidine)(SKF-3574)5-((1，2-二氫-2-氧代-4-吡啶)甲基)-2-((2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃)甲基)硫代)乙基)氨基)-4(1H)-嘧啶酮。也優(yōu)選相關化合物SKF-93828，2-((2-(5-((4-(二甲基氨基甲基)-2-吡啶)甲基)硫代)乙基)氨基-5-(2-甲基-5-吡啶)嘧啶-4-酮;和SKF-93996，SKF93828的2-(4-(4-(二甲基氨基甲基)-2-吡啶)丁基氨基)的類似物。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1981年6月30日公布的Lipinski美國專利4，276，297中符合上述標準的3-氨基-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑衍生物。優(yōu)選3-氨基-5-(2-乙基氨基)-4-吡啶基)-1，2，4-三唑。
選擇性H-2拮抗劑包括公開于1981年8月11日公布的Hirata，Yanagisawa，Ishii，Tsukamoto，Ito，Isomura和takeda的美國專利4，283，408中符合上述標準的胍基噻唑化合物。優(yōu)選法莫替丁(famotidine)(YM-1，1170，MK-208)，3-(((2-((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)-N-磺?；?丙胺亞胺酰胺(Propanimidamide)
法莫替丁也公開于MerckIndex第十一版(1989)，P617(出版號3881)，和Physicians′DeskReference第四十六版(1992)P1524中。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準分開于1981年10月6日的Shibata，Itaya，Yamakoshi，Kurata，Koizumi，Tarutani，Sakuma，和Konishi的美國專利4，293，557中的苯氧基丙氨衍生物。優(yōu)選洛克薩替丁(roxatidine)(Hoe-062，TZU-9368)，2-羥基-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-乙酰胺;和洛克薩替丁乙酸鹽(哌發(fā)替丁(pifatidine)，Hoe-760，TZU-0460)，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-乙酰胺。
洛克薩替丁乙酸鹽也公開于MerckIndex，第十一版(1989)P1316(出版號8252)。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的公開于1982年3月9日公布的Clithorow，Bradshaw，Mackinnon，Price，Martin-Smith和Judd的美國專利4，318，913中1，2，4-三唑基-3，5-二胺衍生物。優(yōu)選萊莫替丁(lamtidine)(AH-22216)1-甲基-N-5-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1H-1，2，4-三唑基-3，5-二胺。也優(yōu)選相關化合物AH-21201和AH21272。選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的3-(羥基或氨基)-4-取代氨基)-和3，4-二(取代氨基)-1，2，5-噻二唑-1-氧化物和1，1-二氧化物。公開于1983年2月15日的Crenshaw和Algieri的美國專利4，374，248中。優(yōu)選BL-6548(ORF-17910)，N-(3-(3-((4-甲基-1-哌啶基)甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺-1-氧化物;和BMY-25271，N-(2-(((5-(二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫基)乙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺-1-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的2-胍基-4-雜芳基噻唑，公開于1983年2月22日公布的LaMattina和Lipinski的美國專利4，374，843中。優(yōu)選塞爾替丁(Zaltidine)(CP-57361-01)，(4-(2-甲基-1H-咪唑基-4)-2-噻唑基)-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的N-烷基-N′-((2-(氨基烷基)-4-噻唑基甲基)硫代烷基)胍，硫脲，亞乙烯二胺和相關化合物，公開于1983年3月1日公布的Ploch的美國專利4，375，547中。優(yōu)選尼塞替丁(nizatidine)(LY-139037，ZL-101)，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1-亞乙基二胺
尼塞替丁也公開于MerkIndex第十一版(1989)，p.1052(出版號6582)，和Physicians′DeskReference第46版(1992)，P.1246。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的咪唑苯基脒，公開于1983年5月31公布的Cereda，Donetti，Soldato和Bergamaschi的美國專利4，386，099中。優(yōu)選咪苯替丁(mifentidine)(DA-4577)，N-(4-(1H-咪唑基-4)苯基)-N′-(1-甲基乙基)甲胺亞胺酰胺(methaninidamide)
咪苯替丁和它的雙氫氯鹽公開于MerckIndex第十一版(1989)，P.973(出版號6108)。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的1-(取代氨基)-2-(氨基或取代氨基)環(huán)丁烯-3，4-二酮，公開于1983年6月28日公布的Algieri和Crenshaw的美國專利4，390，701中。優(yōu)選BMY-25368(SKF-94482)，3-氨基-4-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮和其鹽酸鹽。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的3-(羥基或氨基)-4-(取代氨基)-和3，4-二(取代氨基)-1，2，5-噻二唑1-氧化物和1，1-二氧化物，公開于1983年7月19日Crenshaw和Algiere的美國專利4，394，508中。優(yōu)選BL-6341A(BMY-26539)，(4-(((2-((4-氨基-1，2，5-噻二唑-3-基)氨基)乙基)硫代)甲基)-2-噻唑基)-胍，S-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的環(huán)烷基氨基衍生物，公開于1984年1月24日公布的stemp的美國專利4，427，685中。優(yōu)選N-(2-(((5-二甲基氨甲基-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-環(huán)辛基-2-硝基-1，1′-亞乙基二胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的乙醇胍衍生物，公開于1984年5月29日公布的Large的美國專利4，451，463中。優(yōu)選ICI-162846，3-((亞氨基((2，2，2-三氟甲基)氨基)甲基)氨基)-1H-吡唑基-1-戊胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的硫代烷基酰胺的煙酸1-氧化物化合物，公開于1984年10月2日公布的Nisato和Boveri的美國專利4，474，790中。優(yōu)選的是來咪克斯替丁(ramixotidine)(CM-57755)，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-(呋喃基)甲基)硫代)乙基)-3-吡啶甲酰胺-1-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的苯并稠合雜環(huán)化合物，公開于1984年12月25日的Schiehser和Strike的美國專利4，490，527中。優(yōu)選Wy-45727，N-(2-(((5-二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-噻嗯(3，4-d)異噻唑基-3-胺1，1-二氧化物)。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的N-取代煙酰胺1-氧化物化合物，公開于1985年4月30日Nisato和Boveri的美國專利4，514，408中。優(yōu)選SR-58042，(N-(3-(3-(3-甲基)哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)-3-哌啶甲酰胺)-1-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的3-(氨基或取代氨基)-4-(取代氨基)-1，2，5-噻二唑，公開于1985年7月9日和1986年7月15日分別公布的Crenshaw和Algieri的美國專利4，528，377和4，600，779中。優(yōu)選BMY-25405N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺-氫氯化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的三唑胺衍生物，公開于1985年8月20日公布的ClitherowPrice，Bradshaw，Martin-SmithMackinnonJudd和Hayes的美國專利4，536，508中。優(yōu)選勞克替丁(loxtidine)(AH-23844)，1-甲基-5-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-1H-1，2，4-三唑-3-乙醇。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的胍基-雜環(huán)苯基-脒，公開于1985年10月22日和1987年2月24日分別公布的Bietti，Cereda，Donetti，Scldato，Giaachetti和Micheletti的美國專利4，548，944和4，645，841中。優(yōu)選DA-4634，(4-(3-(((-甲基氨基)亞甲基)氨基)苯基)-2-噻唑基)-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的2-取代4-苯基咪唑化合物的脒衍生物，公開于1987年3月10日公布的Bietti，Cereda，Donetti，Giachetti和Pagani的美國專利4，649，150中。優(yōu)選雙苯替丁(bisfentidine)(DA-5047)，N-(1-甲乙基)-N′-(4-(2-甲基-1H-咪唑基-4)苯基)-乙烷亞胺酰胺(ethanimidamide)。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的三唑胺化合物，公開于1987年6月2日的Clitherow，Bradshaw，Mackinnon，Judd，Bays，Hayes和Pearce的美國專利4，670，448中。優(yōu)選磺酰替丁(Snfotidine)(AH-25352)，1-甲基-3-((甲基磺?；?甲基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的磺胺類藥(Sulfonamidiones)公開于1988年3月1日公布的Foguet，Anglada，Castello，Sacristan和Orifiz的美國專利4，728，755中。優(yōu)選艾波羅替丁(ebrotidine)(FI-3542)，N-(((2-(((2-((氨基亞氨基甲基)氧基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亞甲基)-4-溴-苯碘酰胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的1，3，4-噻二唑衍生物，公開于1988年4月19日公布的SchickanederHeter，Wegner，Schunack，Szelenyi，Postius和Ahrens的美國專利4，738，960中。優(yōu)選HE-30-256，1-(3-(3-(哌啶子基甲基)苯氧基)丙基氨基)-5-吡啶-2-亞磺酰胺-1，3，4-噻二唑。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的亞乙烯二胺和胍-衍生物，公開于1988年4月19日的Emig，Scheffler，Thiemer和Weischer的美國專利4，738，983中。優(yōu)選D-16637，N-(2-(((5-((三環(huán)(2，2，1，0)庚基-3-基氨基)甲基-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N-甲基-2-硝基-1，1-亞乙基二胺鹽酸。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的4-氨甲基-吡啶-2-氧衍生物，公開于1990年3月27日和12月11日分別公布的Hirakawa，Kashiwaba，Matsumoto，Hosoda，Sekine，Isowa，Yamaura，Sekine和Nishikawa的美國專利4，912，101和4，977，267中。優(yōu)選FRG-8813，N-(4-(4-(哌啶子基甲基)吡啶基-2-基)-(Z)-2-丁烯基)-2-(糠基亞磺?；?乙酰胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的烷基酰胺衍生物，公開于1989年6月6日公布的Sekine，Hirakawa，Kashiwaba，Yamaura，Harada，Katsuma，Matsumoto，Sekine和Isowa的美國專利4，837，316中。優(yōu)選FRG-8701，N-(3-(3-(哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)-2-(糠基亞磺?；?乙酰胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的N，-N′-二重取代的胍化合物，公開于1978年11月8日公布的Durant，Ganellin和Parons的英國專利申請1，531，237中。優(yōu)選因波米丁(impromidine)。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的3，4-二氨基-1，2，5-噻二唑化合物，公開于1981年12月2日公布的Baldwin，Bolhofer，Lumma，Amato，Karaky和Welinstock的歐洲專利申請0，040，696中。優(yōu)選L-643728，4-氨基-3-(2-(5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基甲基硫代)-乙基氨基)-5-硫氧羰基(thioxycarbonyl)異塞唑-1，1-二氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的2-取代的氨基-4(1H)-嘧啶酮衍生物，公開于1986年7月2日公布的Yanagisawa，Ohta，Takagi和Takeuchi的歐洲專利申請0，186，275中。優(yōu)選HB-408。5-丁基-6-甲基-2-(3-(3-(哌啶子基甲基)苯氧基)丙基氨基)嘧啶-4(1H)-酮。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的下述文獻中的活性化合物，公開于HoffmanJ.M.，A.M.Pietruszkiewicz，C.N.Habecker，B.T.Phillips，W.A.Bolhofer，E.J.Cragoe，M.L.TorchianaW.C.Lumma和J.J.Baldwin的“組胺H-2受體抑制劑的結構要求與甲腈米胍和硫替丁相關的亞苯基類似物的活性結構研究”，J.Med.Chem.Vol.26(1983)，P.140-144。優(yōu)選L-643441，N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺1-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的公開于下述文獻的活性化合物，公開于Borchers，V.A.，H.Engler，I.Szelenyi和W.Schunack，“Synthese und H2-antihistaminische Wirkung N，N′-bismidozol-Substituierter Thioharnstoffe，Cyanoguanidine und 2-Nitro-1，1-ethendiamine”Arzneim.Fonsch.Vol 32(1982)，PP.1509-1512，優(yōu)選N-氰基-N′，N″-雙(2-((5-甲基)咪唑-4-基)甲基硫代)乙基)胍。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻中的活性化合物，公開于EIz，V.S.和W.Schunak的H2-antagonistische Akivitat Impromidin-analogerCyanoguanidine”，Arzneim-Forsch.，Vol.38(1)，No1(1988)PP.2-10。優(yōu)選N-氰基-N′-(2-(4，5，6，7-四氫苯并咪唑基-2-基)乙基-1-N″-(2-((5-甲基咪唑基-4-基)甲基)硫代)乙基)胍。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻中的活性化合物，公開于Borella，L.，J.Russell，T.J.Rimele，D.Grimes，A.Failli和G.M N.Mir，“Antisecretory and Antiuler Activities of a Potent New Histamine H2-Receptor Angagonist With an Intermediate Duration of Action”，Arzneim.Fcrsh.Vol.38(1)，No.3(1988)，pp.366-372，優(yōu)選AY-29315，4-(二甲基氨基)-N-(2-((4-((3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-1，2，5-噻二唑基-3-基)氨基)乙基)丁烷酰胺S-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Muramatsu，M.，Y.Isohe，I.Arai，H.Hirose-Kijima，C.Usuki-Ito，H.Nagai，H.Aihara和S.Otomo“新的H2-受體拮抗劑3-氨基-4-(4-(4-(1-哌啶子基甲基)-2-吡啶氧基-反-2-丁烯胺)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮鹽酸化物在胃酸分泌和潰瘍方面的作用”，Arzneim.Forsch.Vol.40(1)，No.1(1990)，PP.49-54。優(yōu)選IT-066，3-氨基-4-(4-(4-(1-哌啶子基甲基)-2-吡啶氧)-順-2-丁烯氨基)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮HCl。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Katz，L.B.，A.J.Tobia和D.A.Shriver，“ORF-17583，其它組胺H2-受體拮抗劑和Omeprazole在鼠和狗胃酸分泌狀態(tài)中的作用”，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.Vol.242(1987)，PP.437-442，優(yōu)選ORF-17583(BL-6217)，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N′-甲基-1，2，5-噻二唑-3，4-二胺1-氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻中的活性化合物，公開于Nielsen，S.T.，P.Dove，G.Palumbo，A.Sandor，C.Buonato，G.Schiehser，A.Santilli和D.Strike，“作為胃酸分泌抑制劑的兩種H2-受體拮抗劑”，F(xiàn)ed.Proc.Vol.43(1984)，文摘號4617，優(yōu)選Wy-45086，N-(3-(3-((1-哌啶基)甲基)苯氧基)丙基)-3-苯并異噻唑胺1，1-二氧化物和Wy-45253，N-(3-(3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基)丙基)-1，2-苯并異噻唑-3-胺1，1-二氧化物HCl。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Goto，Y.，M.Yamada和T.Nagata，“新的H-2拮抗劑IK-82029的抗分泌活性對鼠的組胺-2受體是特異的”，Gastroenterology.Vol.90(1986)，p.1435IK-82029
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開了下述文獻的活性化合物，公開于Tsuriya，Y.，H.Matsukawa，H.Aoki和M.Seye，“2-N-(3-(3-(1-哌啶子基甲基)-苯氧基)丙基)氨基-5-氨基-1，3，4-噻二唑(TAS)，一種新組胺H2-受體拮抗劑的藥物特性用雷尼替丁和甲腈米胍作對照”Japan J.Pharmacol.，Vol 63(suppl.)(1984)P.90p-91p。優(yōu)選TAS，N，N-(3-(3-哌啶子基甲基)苯氧基)丙基)氨基)-5-氨基-1，2，4-噻二唑。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下述文獻的活性化合物，公開于Oshita，M.，K.Morikawa，T.Aratani，H.Kato和Y.Ito，“2-(3-(3-(1-哌啶甲基)-苯氧基)丙基氨基)-4(3H)-喹唑啉酮(NO-794)，一種新組胺H2-受體拮抗劑的藥學研究”，Japan J.Pharmacol.，Vol42(1986)PP229-235。優(yōu)選NO-794，2-((3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)氨基-4(3H)-喹唑啉酮。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準公開于下述文獻的活性化合物，公開于Nishida，A.，K.Miyata，I.Yanagisawa，M.Takeda，T.Kamato，H.Ito，H.Yuki，M.Yamano，R.Tsutsumi和K.Honda，“YM-14471，一種長效組胺H2-受體拮抗劑在鼠和狗的胃酸分泌方面的作用”，Japan J.Pharmacol.Vol.55(suppl1)(1991)，文摘P497)。優(yōu)選YM-14471，2-(2-(2-二氨基亞甲基氨基)噻唑基-4基-甲基-硫代)乙基)-5-(3-二乙基氨基)丙基)-6-甲基-嘧啶-4(1H)-酮3HCl。
H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Ueda，I.，K.Ishii，K.Shinozaki，M.Seiki，H.Arai和M.Hatanaka，“作為抗?jié)儎┑腘-[3-｛3-(1-哌啶甲基)苯氧基｝丙基]-2-(2-羥基-乙基硫代)乙酰胺和相關化合物的合成及藥物特性，I”，Chem，Pharm.BullVol.38(11)(1990)，P.3035-3041，優(yōu)選N-(3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)-2-(2-羥乙基硫代)乙酰胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Dialog File 3128，藥物主題同數(shù)據(jù)庫登記號00015689，3/21/91，PJB出版有限公司，Richmond，Surrey，UK，優(yōu)選Z-300。選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Nelson，S.T.，“Wy-45，662的H2-受體拮抗劑和胃酸抗分泌劑特性”Agents and Actions，Vol.19(314)(1986)，PP158-163Wy-45662，N-(3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)異噻唑-3-胺1，1-二氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開于下述文獻的活性化合物，公開于Michael，J.D.，Coombes，S.J.Cousins，D.B.Norvis，T.J.Rising，B.C.Ross和A.Steward，“合成4-烷基-1，2，4，6-噻三嗪1，1-二氧化物衍生物新的有效組胺H-2拮抗劑”190thACS(chicago).，1985，MEDI33。優(yōu)選土泛替丁(tuvatidine)(HUK-978)，(4-(((2-((5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4，6-噻三嗪-3-基)氨基)乙基)硫代)甲基)-2-噻唑基)胍S，S-二氧化物。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準并公開了下述文獻的N-(3-(3-(1-哌啶基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)-異噻唑基-3-胺-1，1-二氧化物，公開于Santill，A.A，A.C.Scotese，R.L.Morris，G.A.Schiehser，D.M.Teller，S.T.Nielsen和D.P.Strike，“H2-受體拮抗劑N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]噻吩并[3，4-d]異噻唑基-3胺-1，1-二氧化物和相關衍生物的合成和胃酸抗分泌特性”J.Med.Chem.，Vol.31(1988)，pp.1479-1486。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述要求的FCE-23067，2-胍基-5-(N-異丙基氨基甲?；?-4，5，6，7-四氫噻唑(5，4-C)吡啶。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述要求的CRC-1970，N-氰基-N′-甲基-N″-(2-(((4-甲基-5-噁唑基)甲基)硫代)乙基)-胍。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述要求的RGW-2568(WHR-2568)，N-5-(3-((2，3-二氫-1-(1-哌啶基)-1H-茚-4-基)氧代)丙基)甲基-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺。
選擇性H-2拮抗劑包括符合上述標準的下列化合物5，6-取代的4-嘧啶酮化合物，公開于Spengler，J.P.，K.Wegner和W.Schunack，“H2-抗組胺藥。20。含有一個4-嘧啶酮基團的H2-受體拮抗劑的結構-活性關系”Agents and Actions，Vol 14，No.3/4(1984)，PP.566-568;3-和2-吲哚衍生物，公開于Tecle，H.，L.Robichaud和C.F.Schwender.“潛在的組胺H2-受體阻斷劑.3-和2-吲哚衍生物作為甲腈米胍互變異構形式的固定類似物”J.Med.Chem Vol.24(1981)，PP.1095-1097;芐基組胺化合物，公開于Emmett，J.C.，G.J.Durant，C.R.Ganellin.A.M.Roe和J.L.Turner，“潛在的組胺H2-受體拮抗劑.4.芐基組胺”，J.Med.Chem.Vol.25(1982)，PP.1168-1174;(咪唑基苯基)胍，咪唑基芐脒和(咪唑基苯基)甲脒化合物，公開于Donetti，A.，E.Cereda，E.Bellora，A.Gallazzi，C.Bazzano，P.Vanoni，P.Del Soldato，R.Micheletti，F(xiàn).Pagani和A.Giachetti，“(咪唑苯基)甲脒.強組胺H2-受體拮抗劑的一種結構新類型”，J.Med.Chem.Vol.27(1984)，PP.380-386;N-氰基和N-氨基甲?；哐苌?，公開于Yanagisawa，I.，Y.Hirata和Y.Ishii，“組胺H2受體拮抗劑.1.N-氰基和N-氨基甲酰脒衍生物的合成和其生物活性”，J.Med.Chem.Vol.27(1984)，pp.849-857;聯(lián)芳基吡啶基化合物，公開于Lipinski，C.A.，J.L.LaMattina和L.A.Hohnke，“聯(lián)芳基吡啶基競爭性組胺H2受體拮抗劑中的假對稱和生物等排性”，J.Med.Chem.Vol.28(1985)，pp.1628-1636;甲腈咪胍類似物，公開于Young，R.C.，G.J.Durant，J.C.Emmett，C.R.Ganellin，M.J.Graham，R.C.Mitchell，H.D.Prain和M.L.Roantree，“涉及甲腈咪胍類似物的H2受體組胺拮抗劑活性的偶極矩”，J.Med.Chem.，Vol.29(1986)，pp44-49;聯(lián)芳基咪唑基和三唑基化合物，公開于Lipinski，C.A.，J.L.LaMattina和P.J.Oates，“聯(lián)芳基咪唑基和三唑基競爭性組胺H2受體拮抗劑的生物等排原型設計”J.Med.Chem.，Vol.29(1986)，pp.23154-2163;甲腈咪胍的兩性離子類似物，公開于Young，R.C.，C.R.Ganellin，M.J.Graham，R.C.Mitchell，M.L.Roantree和Z.Tashma，“作為H2受體拮抗劑的甲腈咪胍兩性離子類似物”J.Med.Chem.Vol.30(1987)pp.1150-1156;N-取代的噻吩并(3，4-d)異噻唑基-3-胺1，1-二氧化物和類似物，公開于Santilli，A.A.，A.C.Scotese，R.L.Morris，G.A.Schiehser，D.M.Teller，S.T.Nielsen和D.P.Strike，“H2-受體拮抗劑N-(3-(3-(1-哌啶甲基)苯氧基)丙基)噻吩并(3，4-d)異噻唑-3-胺1，1-二氧化物和相關衍生物的合成和胃酸抗分泌特性”，J.Med.Chem.Vol.31(1988)pp.1479-1486;嘧啶和還原嘧啶類似物，公開于EI-Badry，O.M.和E.E.Knaus，“吡啶和還原吡啶類似物作為組胺H2-受體拮抗劑”，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，Vol20，No.5(1985)，pp.403-407;“雷尼替丁的吡啶類似物嘧啶和還原嘧啶類似物作為組胺H2-受體拮抗劑”，Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，Vol20，No.5(1985)，pp.409-413;二氨基呋喃化合物，公開于Sorba，G.，R.Calvino，A.Defilippi，A.Gasco和M.Orsetti，“潛在的H2-受體拮抗劑，二氨基呋喃，一種新的‘脲等價’基團”，Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther.，Vol.20，No.6(1985)，pp.571-574;含有5(6)-取代的苯并咪唑基團的雷尼替丁類似物，公開于Sorba，G.，A.Garrone，A.Serafino，A.Gasco和M.Orestti，“潛在的組胺H2-受體拮抗劑含2-氨基-5(6)-取代的-苯并咪唑基團的雷尼替丁類似物”，Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther.，Vol.21，No.5(1986)，pp.391-395;甲腈咪胍和雙咪硫胍同族物，公開于Sterk，G.J.，H.Van Der Goot，和H.Timmerman，“組胺化合物研究Ⅵ，甲腈咪胍和雙咪硫胍同族物的合成和結構-活性關系”，Eur.J.Med.Chem.Vol.22，(1987)，pp.427-432;甲腈咪胍的吡啶和還原性吡啶類似物，公開于El-Badry，O.M.，E.E.Knaus和J.H.McNeill，“甲腈咪胍的吡啶和還原性吡啶類似物作為組胺H2-受體拮抗劑”，Euro.J.Med.Chem.Vol.22，(1987)，pp.579-582;N′-取代的硫脲，氰胍和二硫代草酰胺化合物，公開于Barzen，R.和W.Schunack，“Synthese und H2-Antihistaminische WirkungN，N′-Substituierter Thioharnstoffe Cyanoguanidine und Dithiooxamide”，Arch.Pharm.(Weinheim)，Vol.314(1981)，pp.617-662，乙烯酮N，N-乙縮醛化合物，公開于Barezn，R.和W.Schunack，“Keten-N，N-Acetele Mit H2-Antihistaminischer Wirkung”，Vol.315(1982)，pp.680-684;胍基噻唑化合物，公開于Trumm，V.K.-A.和W.Schunack“Guanidinothiazole Mit H2-Antihistaminischer Wirkung”，Arzneim-Forsch/drug Res.，Vol.33(1)No.2(1983)pp.188-190，和Spengler，V.J.-P.和W.Schunack“Razemische Guanidinothiazde Mit H2-Antihistaminischer Wirkung”，Arzneim-Forsch./Drug Res.，Vol.33(1)，No.3(1983)PP.377-380;N，N′-雙雜芳基取代的氰基胍和2-硝基-1，1-亞乙烯二胺化合物，公開于Borchers，V.A.，S.Postius，I.Szelenyi和W.Schunack，“Synthese and H2-Antihistaminische Wirkung N，N′-Bisheteroaryl-Substituierter Cyanoguanidine und 2-Nitro-1，1-Ethendiamine”，Arzneim-Forsch/Drug Res，Vol.34(Ⅱ)，No.7(1984)，pp.751-754。
所有的上述公開H-2拮抗劑和測試H-2和H-1拮抗劑的方法的專利和其他文獻在這里都引用作參考文獻。
組合物本發(fā)明主題的一方面是含有一種安全有效劑量，一般為大約0.001%到大約20%，較好為大約0.01%到大約15%，更好的為大約0.1%到大約10%，最好為大約1%到大約5%的一種H-2拮抗劑和一種藥學上可接受的局部口腔用載體的組合物。
能被測定PH的本發(fā)明主題組合物的PH值較好為大約2到大約11，更好的為4至10，最佳為5到9。
這里所用的“安全有效劑量”是指一種物質在正常醫(yī)學判斷范圍內(nèi)的用量，其高用量是以提供一種顯著性陽性改進治療狀態(tài)，其低用量是以避免嚴重的副作用(以一種合理的收益/風險比率表示)。這種物質的安全有效劑量將隨被治療的特殊疾病狀況，疾病的嚴重程度，治療的期限，伴隨治療的性質和類似因素而變化。
這里所用的“局部口腔用載體”指的是一種H-2拮抗劑的載體，它導致一種組合物對口腔局部給藥，在其中持續(xù)一段時間，然后大量吐出不吞咽。這種組合物包括牙膏，牙凝膠，牙粉，漱口液，噴口液，預防膏，牙科治療液，口用凝膠，口香糖，存放在牙周袋的控制釋放藥物供給體系，和諸如此類的劑型。
局部口用載體組分是適合于給人或低級動物的口腔給藥，并且互相相容和與其它組分，特別是本發(fā)明主題的口用組合物所用的H-2拮抗劑相容。這里所用的術語“相容”是指用一種沒有相互反應(這種反應大都能降低常用條件下口用組合物的功效)的方法能杷本組合物的組分與另一種相混合。因而優(yōu)選的局部口服載體可以為下列劑型提供所需的特性牙膏，牙凝膠，牙粉，漱口液，預防膏，牙科治療液，口用凝膠口香糖，齦下纖維和諸如此類等。本發(fā)明主題的局部口用載體包含熟練操作人員熟知的通常適用于組合物的組分。這類組分包括，但并不限定為，防齲劑，抗斑劑，抗牙垢劑，抗炎劑，牙科的磨擦劑，表面活性劑，香味劑，甜味劑，粘合劑，濕潤劑，增稠劑，緩沖劑，防腐劑，著色劑和色料，乙醇和水。
水是本發(fā)明組合物局部口用載體的任選組分。在制備商業(yè)上適用的組合物中所用的水最好是低離子含量和無有機雜質的。水含量較好占本發(fā)明主題組合物的2%左右到99%左右，最好為20%左右到95%左右。當是牙膏形式時，該組合物較好含有2%左右到45%左右，最好有30%左右到40%左右的水。漱口液較好有45%左右到95%左右，最好有75%左右到90%左右的水。
在本發(fā)明主題的組合物局部口用載體中所用的牙科磨擦劑包括許多不同物質。所選的物質必須相容于組合物的成分并不過分磨擦牙質。合適的磨擦劑包括，如，含凝膠和沉淀物的硅石，可溶性多金屬磷酸鹽，水合氧化鋁和樹脂磨擦物。
本發(fā)明主題所用的優(yōu)選磨擦劑一類是特殊的熱固聚合性樹脂，如美國專利3，070，510(1962年12月25日公布的(Cooley和Grabensteffer的)中所描述的。合適的樹脂包括，如，三聚氰膠，酚醛塑料，尿素，三聚氰胺-脲，三聚氰胺-甲醛，脲-甲醛，三聚氰胺-脲-甲醛，交聯(lián)的環(huán)氧化物和交聯(lián)聚酯。
在本發(fā)明主題的組合物中也常優(yōu)選硅石牙科磨擦劑，硅石磨擦劑磨光物質的顆粒平均大小范圍一般在0.1左右到30左右微米之間，優(yōu)選5左右和15左右微米之間。磨擦劑能是沉淀的硅石或硅膠如硅干凝膠，如1970年3月2日公布的Pader和Wiesner的美國專利3，538，230，和1975年1月21日公布的DiGuilio的美國專利3，862，307中所描述的。優(yōu)選W.R.Grace和Co.，Davison Chcmical Division銷售的商標名稱為Syloid
的硅干凝膠。優(yōu)選的沉淀硅石物質是由J.M.Huber Corporation銷售的商標名稱Zeodent
的那些物質，特別是具有Zeodent 119
名稱的硅石。這些硅石磨擦劑在1982年7月29日公布的Wason的美國專利4，340，583中被描述。
可使用磨擦劑混合物。上述所有相關于牙科磨擦劑的專利在這里都被引用為參考文獻。本發(fā)明主題的牙粉組合物中磨擦劑的總量最好在10%左右到70%左右的重量百分比范圍內(nèi);牙膏最好含10%左右到50%左右重量百分比的磨擦劑。本發(fā)明主題的溶液，口噴液，漱口液和口用凝膠組合物一般不含磨擦劑。
為了使它們更加可口，本發(fā)明主題的組合物局部口用載體中也優(yōu)先選用香味劑，一般香味劑包括薄荷醇，冬綠油，薄荷油，留蘭香油，檫樹油和丁香油。如果含有的話，一般本發(fā)明主題組合物中所含香味劑劑量在0.04%左右到2%左右重量百分比之間。
為使組合物更加可口，在本發(fā)明主題組合物的局部口用載體中也優(yōu)選甜味劑。一般甜味劑包括糖，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖和左旋糖，糖精鹽，thaumatin，L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸，D-色氨酸，二氫查爾酮，雙氧噁唑嗪和環(huán)己氨磺酸鹽，優(yōu)選環(huán)己氨磺酸鈉和糖精鈉。如果含有的話，一般在本發(fā)明主題組合物中所包括的甜味劑用量為0.01%左右到5%左右(按重量計)。
本發(fā)明主題組合物的局部口用另一任選組分是濕潤劑。濕潤劑起防止牙膏組合物在空氣中暴露變硬和使組合物對口腔有一種濕潤感的作用。特定濕潤劑也能給本發(fā)明組合物帶來理想的甜味。以純潤濕劑為準，一般濕潤劑占組合物重量的0%到70%左右，最好為2%左右到55%左右。用于本發(fā)明主題組合物中的合適濕潤劑包括可食用的多羥基醇如甘油，山梨醇，木糖醇，聚乙二醇和丙二醇，優(yōu)選山梨醇和甘油。
緩沖劑是本發(fā)明主題組合物局部口用載體中的另一種任選組分。緩沖劑起維持組合物的PH值在較好范圍內(nèi)的作用。緩沖劑一般含0%到10%左右，最好0.2%左右到5%左右，這里按組合物的重量計。用于本發(fā)明主題組合物的合適緩沖劑包括可溶性磷酸鹽。
本發(fā)明主題組合物的局部口用載體中的其它任選組分是防腐劑。防腐劑防止組合物中微生物生長。合適防腐劑包括羥苯甲酸甲酯，尼泊全丙酯，苯甲酸酯，和乙醇。如果防腐劑是乙醇，它一般占組合物的0%到35%左右，最好為5%左右到15%左右。其它防腐劑一般含有0%至5%左右，最好0.1%左右到2%左右，按組合物的重量計。
粘合劑和增稠劑也可以用于本發(fā)明主題組合物的局部口用載體中。特別是牙膏組合物中。優(yōu)選的粘合劑和增稠劑包括，如，角叉菜膠(如，愛爾蘭蘚，一種微量角叉膠ViscarinTP-5)，纖維素衍生物(如，羥乙基纖維素，羥甲基纖維素鈉，羧甲基羥丙基纖維素鈉)，羧乙烯基聚合物(Carbomer)，天然凝膠(如刺梧桐膠，阿拉伯膠，黃蓍膠)多糖凝膠(如黃原膠)，烘制硅石和膠體狀硅酸鋁鎂。如果含有的話，這些粘合劑和增稠劑一般占本發(fā)明主題組合物的0.1%左右到5%左右。
本發(fā)明主題組合物也可以含有一種表面活性劑。合適的表面活性劑是在組合物PH值范圍內(nèi)相當穩(wěn)定并較好地產(chǎn)泡的那些。用作起泡劑的表面活性劑可以是肥皂，和陰離子，非離子，陽離子，兩性離子和兩性有機合成去垢劑，以及其可相容的混合物。這些類型的表面活性劑在1976年5月25日公布的Agricola，Briner，Granger和Widder的美國專利3，959，458中(這里被引用為參考文獻)被詳細描述。這類表面活性劑一般按0%到10%左右，最好0.2%左右到5%左右的水平存在于本發(fā)明主題的組合物中。表面活性劑也被用作增溶劑在溶液中來幫助維持微溶的組分溶解，如一些香味劑，為此目的的合適表面活性劑包括多乙氧基醚和poloxamers。
在抗牙垢劑與H-2拮抗劑相容情況下，本發(fā)明主題組合物也可以包括一種或多種抗牙垢劑。用于本發(fā)明主題組合物中的抗牙垢劑包括，但并不限定為，焦磷酸鹽或多磷酸鹽如1986年5月20日公布的Parran和Sakkab的美國專利4，590，066中所描述的那些，和聚丙烯酸酯和其它多羧酸鹽，如1969年2月25日公布的Shedlovsky的美國專利3，429，963和1981年12月8日公布的Chang的美國專利4，304，766;以及1987年4月28日公布的Benedict和Sunberg的美國專利4，661，341中所公開的那些;聚環(huán)氧琥珀酸酯如公開于1989年7月11日公布的Benedict，Bush和Sunberg的美國專利4，846，650中的那些;乙二胺四乙酸如1937年2月15日登記的英國專利490，384中所公開的，次氮基三乙酸和相關化合物如1972年7月18日公開的Widder和Briner的美國專利3，678，154所公開的;多膦酸鹽如1973年6月5日公布的Francis的美國專利3，737，533，1976年10月26日公布的Ploger，Schmidt-Dunker和Gloxhuber的美國專利3，988，443和1989年10月31日公布的Degenhardt和Kozikonski的美國專利4，877，603中所公開的。以上所有專利在此都被引用為參考文獻。優(yōu)選抗牙垢劑包括焦磷酸鉀和鈉;三磷酸鈉，二膦酸酯，如乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸酯，1-氮雜環(huán)庚烷基-1，1-二膦酸酯，和直鏈烷基二膦酸酯;直鏈羧酸;和枸櫞酸鋅鈉。如果存在的話，抗牙垢劑一般占本發(fā)明主題組合物的0.2%左右到13%左右，最好為0.4%左右到6%左右。
本發(fā)明主題化合物也可以含有防齲劑。最好的防齲劑是含有水溶性氟離子。氟離子一般也能幫助穩(wěn)定口腔中的焦磷酸鹽(通常是一種抗牙垢劑)因而提高了由組合物中所包括的任一可溶性焦磷酸鹽所帶來的有益效果。這類氟離子源的數(shù)目是很多的并且包括在1970年10月20日公布的Briner和Widder的美國專利3，535，421(這里被引用為參考文獻)中所公開的那些。優(yōu)選的氟離子源物質包括氟化鈉，氟化鉀，二氟亞錫，和一氟代磷酸鈉和其混和物。氟化鈉是最好的氟源。如果含有的話，在本發(fā)明主題口用組合物中氟離子源用量最好足以提供給組合物0.005%左右到0.35%左右，優(yōu)選0.05%左右到0.3%左右的氟離子。
在抗菌抗斑劑與H-2拮抗劑相容條件下，也可任選抗菌抗斑劑存在于本發(fā)明主題的口用組合物中。這類試劑包括，但并不限定為，二氯苯氧氯酚5-氯-2-(2，4-二氯苯氧)-苯酚，如MerckIndax第十一版(1989)pp.1529(登記號9573)，美國專利3，506，720，和1988年1月7日公布的BeechamGroup，PLC的歐洲專利申請0，251，591中所描述的;洗必太(MerckIndax，2090號);雙胍啶(MerckIndax222號);氨己嘧啶(MerckIndax4624號);血根堿(MerckIndax，8320號);氯芐烷銨(MerckIndax，1066號);水楊酰苯胺(MerckIndax，8299號);度滅芬(MerckIndax，3411號);氯化十六烷基吡啶(CPC)(MerckIndax，2024號);氯化三癸基吡啶(TPC)，N-三癸基-4-乙基吡啶氯化物(TDEPC);癸雙辛胺啶;delmopinol，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物;nicin制劑;鋅/亞錫離子劑，抗菌素如羥氨芐-克拉維酸復合片，羥氨芐青霉素，四環(huán)素，去氧土霉素，二甲胺四環(huán)素，和甲硝噠嗪，以及過氧化物，如過氧化鈉，過氧化氫，和magnesiummonoperphalate及其類似物如美國專利4，670，252所描述的;和上述抗菌抗斑劑的類似物及其鹽。如果含有的話，抗菌抗斑劑常含有0.1%左右到5%左右，按本發(fā)明主題組合物重量計。
在抗炎劑與H-2拮抗劑相容條件下，抗炎劑也可以存在于本發(fā)明主題的口用組合物中。這類試劑包括，但并不限定為，非甾體類抗炎劑如優(yōu)洛芬，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，甲氧萘丙酸，消炎痛，阿司匹林，優(yōu)洛芬，吡氧噻嗪和甲氯滅酸。如果含有的話，這種抗炎劑常含有0.001%左右到5%左右，按本發(fā)明主題組合物的重量計。
在與H-2拮抗劑相容情況下，本發(fā)明主題口用組合物也能含有營養(yǎng)素。這類試劑包括葉酸鹽，retinoids(維生素A)，維生素C，維生素E和鋅。如果含有的話，這種營養(yǎng)素常含有0.001%左右到10%左右，按本發(fā)明主題的組合物重量計。
本發(fā)明主題的組合物優(yōu)選形式是潔牙劑，如牙膏，牙膠和牙粉。這種牙膏和牙膠的組分一般包括一種或多種的牙科磨擦劑(從10%左右到50%左右)，表面活性劑(從0.5%左右到10%左右)，增稠劑(從0.1%左右到5%左右)，濕潤劑(從10%左右到55%左右)，香味劑(從0.04%左右到2%左右)，甜味劑(從0.1%左右到3%左右)，著色劑(從0.01%左右到0.5%左右)和水(從2%左右到45%左右)。這種牙膏也包括一種或多種防齲劑(從0.05%左右到0.3%左右如氟離子)，抗牙垢劑(0.1%左右到13%左右)和抗菌抗斑劑(從0.1%左右到5%左右)。當然，牙粉所含的基本上都是非液態(tài)組分。
優(yōu)選潔牙組合物包含有從0.1%左右到10%左右，較好的為0.5%左右到5%左右。更好的為0.8%左右到3%左右，再好的為1%左右到2.5%左右，最好的為1%左右到15%左右，最佳為1.5%到2%左右的H-2拮抗劑和潔牙劑載體。
本發(fā)明主題組合物其它優(yōu)選形式為漱口液，和噴口液。這種漱口液和噴口液的組分一般包括一種或多種水(從45%左右到95%左右)，乙醇(從0%到25%左右)濕潤劑(從0%到50%左右)，表面活性劑(從0.01%左右到7%左右)，香味劑(從0.04%左右到2%左右)，甜味劑(從0.1%左右到3%左右)和著色劑(0.001%左右到0.5%左右)。這種漱口液和噴口液也可以包括一種或多種防齲劑(從0.05%左右到0.3%左右，如氟離子)，抗牙垢劑(從0.1%左右到3%左右)和抗菌抗斑劑(從0.1%左右到5%左右)。
優(yōu)選漱口液和噴口液組合物含有0.01%左右到1%左右，較好為0.05%左右到0.5%左右，更好為0.08%左右到0.3%左右，最好為0.1%左右到0.25%左右，最佳為0.1%左右到0.15%左右，也可以0.15左右到0.2%左右的H-2拮抗劑和漱口液或噴口液的載體。
本發(fā)明主題的組合物其它優(yōu)選形式是牙用溶液。這種牙用溶液組分一般包括一種或多種水(從90%左右到99%左右)，防腐劑(從0.01%左右到0.5%左右)，增稠劑(從0%到5%左右)，香味劑(從0.04%左右到2%左右)，甜味劑(從0.1%左右到3%左右)和表面活性劑(從0%左右到5%左右)。
優(yōu)選牙用溶液組合物含有0.01%左右到1%左右，較好的從0.05%左右到0.5%左右，更好為0.08%左右到0.3%左右，最好的從0.1%左右到0.25%左右，最佳為0.1%到0.15%左右，也可以是0.15%到0.2%左右的H-2拮抗劑和牙用溶液載體。
口用凝膠組合物一般包括一種或多種水(0%到99%左右)，濕潤劑如甘油(0%到99%左右)，增稠劑(0.1%左右到5%左右)，香味劑(0.04%左右到2%左右)和甜味劑(0.01%左右到0.5%左右)。
優(yōu)選的口用凝膠組合物含有0.1%左右到10%左右，較好的為0.5%左右到5%左右，更好為0.8%左右到3%左右，更好的為1%左右到2.5%左右，也可以為1%到1.5%左右，最佳為1.5%左右到2%左右的H-2拮抗劑和口用凝膠載體。
口香糖組合物一般包括一種或多種凝膠基質(50%左右到99%左右)，香味劑(0.04%左右到2%左右)和甜味劑(0.01%左右到20%左右)。
優(yōu)選的口香糖組合物含有0.1%到10%左右，較好的為0.5%左右到5%左右，還可以為0.8%到3%左右，更好為1%左右到2.5%左右，最好的為1%左右到1.5%左右，也可以為1.5%到2%左右的H-2拮抗劑和口香糖載體。
本發(fā)明主題組合物的其它優(yōu)選形式為放置于牙齦袋中的控制釋放藥物運載體系。這種體系包括，但并不限定為，纖維素的空心纖維，公開于1979年11月27日公布的Goodson的美國專利4，175，326;乙基纖維素膜，公開于1986年2月4日的Loesche的美國專利4，568，535;可吸收的油灰類物質，公開于1986年2月4日的Kronenthal，Mattei和Levy的美國專利4，568，536;可生物降解的微球體和基質，公開于1987年8月11日公布的Jernberg的美國專利4，685，883;微粒或微膠囊混懸液，公開于1988年10月25日公布的Baker的美國專利4，780，320;和聚合物工具，公開于1985年5月8日出版的Goodson歐洲專利申請0，140，766;這些專利在這里均被引用為參考文獻。這種控釋運載體系一般包括固體基質，常為聚合物質，載有一種或多種活性劑，把H-2拮抗劑包裹在基質中。一般，活性劑隨時間從固體物質中滲透進牙周袋里。
優(yōu)選的控釋藥物運載體系包含0.001%左右到50%左右，較好的為0.01%左右到25%左右，更好的為0.1%到15%左右，最好為1%到10%左右的H-2拮抗劑和控制釋放的載體。
使用方法本發(fā)明主題的另一個方面包括給需要預防或治療的那些患者進行預防或治療齦炎和軟組織范圍的牙周炎的方法。優(yōu)選方法是給口腔粘膜組織，特別是牙齦粘膜局部使用含有有效安全用量的H-2拮抗劑。這種組合物在前面已被描述。治療齦炎或軟組織范圍的牙周炎優(yōu)選方法是給患病牙粘膜局部使用安全有效用量的H-2拮抗劑。
盡管選擇性H-2拮抗劑通常不被認為是抗炎劑，局部使用H-2拮抗劑治療齦炎和軟組織范圍的牙周炎意外地減輕了由這些疾病引起的炎癥。
盡管本發(fā)明主題方法并沒有被限定到一個特殊作用機理，但可以認為在預防和治療齦炎和軟組織范圍的牙周炎中H-2拮抗劑的活性包括下列機理多形核(PMN)白細胞的局部聚集和抗體的產(chǎn)生對獲得保護性宿主組織抵抗菌斑及其產(chǎn)物的反應是重要的。這種保護對阻止齦炎和牙周炎的發(fā)展是重要的。而且，組胺既對PMN白細胞功能又對外來抗原的抗體反應發(fā)展有抑制作用。組胺的這些抑制作用是借助H-2受體傳遞的。因而，由于齦炎和局部抗原-抗體的結合，組胺的局部釋放抑制了局部PMN白細胞功能和/或抗體反應。由于對牙齦組織局部使用H-2拮抗劑緩解了這些作用。同樣給牙齦組織局部使用H-2拮抗劑也導致重建活化局部宿主組織的反應和阻止齦炎和牙周炎的發(fā)展。
本發(fā)明主題的優(yōu)選方法包括將本發(fā)明主題組合物與口腔患有齦炎或牙周炎的軟組織接觸至少15秒。較好20秒左右到10分鐘左右，最好30秒左右到60秒左右。本方法常包括在這種接觸后將大多組合物的吐出，最好隨后清洗，如用水。這種接觸頻率較好是每周一次左右到每天四次左右，更好的為每周三次左右到每天三次左右，最好每天一次左右到每天二次左右。這種治療期間常用范圍是一天左右到一生。
提供下列實施例用來詳細說明本發(fā)明主題的組合物和方法。并不限定本發(fā)明主題的范圍。
實施例1和2用常規(guī)方法混合下列成分制備本發(fā)明主題的牙膏和牙膠組合物例子。
成分實施例1實施例2(wt%)(wt%)山梨醇41.4435.00糖精鈉0.460.20FD和C蘭(1%溶液)-0.05沉淀硅石20.0025.00氟化鈉0.240.24香精1.001.50純化水足量足量烷基硫酸鈉4.001.20磷酸三鈉1.45-磷酸二氫鈉0.59-聚羧乙烯9400.300.25黃原膠0.480.65二氧化鈦0.53-甲腈咪胍2.00-咪苯替丁-0.50
實施例3和4用常規(guī)方法混合下列組分制備本發(fā)明主題牙膏組合物例子。
組分實施例3實施例4(wt%)(wt%)山梨醇37.2037.20甘油19.0019.00聚乙二醇6003.003.00糖精鈉0.170.17沉淀硅石20.0020.00氟化鈉0.240.24香精0.900.90純化水足量足量烷基硫酸鈉1.001.00磷酸二氫鈉-水合物5.005.00烘制硅石2.002.00羧甲基纖維素0.300.30二氧化鈦0.500.50法莫替丁2.50-尼塞替丁-4.00
實施例5和6用常規(guī)方法混合下列組分制得本發(fā)明主題的牙膏和牙膠組合物實例組分實施例5實施例6(wt%)(wt%)山梨醇17.2317.23硅23.4123.41烷基硫酸鈉4.004.00黃原膠0.600.60二氧化鈦0.50-聚羧乙烯0.200.20甘油9.009.00氟化鈉0.240.24焦磷酸四鉀6.386.38焦磷酸鈉2.102.10焦磷酸四鈉2.052.05聚乙二醇6003.003.00薄荷油0.80-留蘭香油-1.00糖精鈉0.460.46FD和C蘭(1%溶液)0.050.05甲腈咪胍-1.00雷尼替丁2.00-
實施例7和8用常規(guī)方法混合下列組分制備本發(fā)明主題的漱口液組合物實例。
組分實施例7實施例8(wt%)(wt%)氯化十六烷基吡啶鎓0.0450.045度米芬0.0050.005純化水足量足量乙醇(標準變性No.40)16.258.50甘油10.007.50Poloxamer4070.200.20氫氧化鈉0.0030.003苯甲酸鈉0.050.54苯甲酸0.0050.003吐溫800.030.12FD和C綠(1%溶液)0.040.12FD和C蘭(1%溶液)0.003-FD和C黃(1%溶液)-0.001糖精0.060.08薄荷油0.14-留蘭香油-0.12甲腈咪胍0.30-雷尼替丁-0.20
實施例9和10用常規(guī)方法混合下列組分制備本發(fā)明主題的漱口液組合物實例。
組分實施例9實施例10(wt%)(wt%)法莫替丁0.05-洛克薩替丁乙酸鹽-1.0(roxatidinAcetate)乙醇12.0015.00甘油10.0012.00磷酸氫二鈉七水合物0.070.48糖精鈉0.080.08磷酸二氫鈉一水合物2.031.82多乙氧基醚0.330.33FD和C蘭(1%溶液)0.020.02香精0.150.15純化水足量足量實施例11混合下列組分制備本發(fā)明主題的牙用溶液實例。
組分實施例11(wt%)水足量雷尼替丁1.00香精0.10多乙氧基醚0.25尼泊金甲酯0.20尼泊金丙酯0.10實施例12混合下列組分制備本發(fā)明主題的口用凝膠組合物實例。
組分實施例12(wt%)羥乙基纖維素2.50純化水足量氟化鈉0.09糖精鈉0.05FD和G綠No.3(1%溶液)0.01雷尼替丁1.00
實施例13放置于牙周袋中控釋聚合物組合物實例如下組分實施例13(wt%)乙基纖維素，N22型90(Hercules，Inc.)咪苯替丁10把乙基纖維素溶于氯仿然后加入咪苯替丁。把所得混合物鋪在塑料板上。氯仿蒸發(fā)完后，從板上取下剩余的膜并切成小片。
實施例14混合下列組分制備放置在牙周袋的油灰類控釋組合物實例。
組分實例14(wt%)硬脂酸鈣40葡聚糖29蓖麻油28尼塞替丁3雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明主題的特殊實施例，本領域熟練技術人員對本發(fā)明主題所做的沒有超出本發(fā)明構思和范圍的各種變化和改進也將是顯而易見的。在所附的權利要求中覆蓋了本發(fā)明主題范圍內(nèi)的所有實施例。
權利要求
1.一種牙膏或牙膠組合物，其特征在于它含有(a)安全有效用量的一種選擇性H-2拮抗劑；和(b)牙膏或牙膠載體，含有牙用磨擦劑，表面活性劑，濕潤劑，香味或甜味劑和水。
2.權利要求的組合物，其中選擇性H-2拮抗劑是選自于下列一組甲腈咪胍，丙炔替丁，雷尼替丁，ICIA-5165，硫替丁，ORF-17578，羽扇替丁，多尼替丁，法莫替丁，洛克薩替丁，哌發(fā)替丁，萊莫替丁，BL-6548，BMY-25271，塞爾替丁，尼塞替丁，咪苯替丁，BMY-52368，SKF-94482，BL-6341A，ICI-162846，米咪克斯替丁，Wy-45727，SR-58042，BMY-25405，勞克替丁，DA-4634，雙苯替丁，磺替丁，艾波羅替丁，HE-30-256，D-16637，F(xiàn)RG-8813，F(xiàn)RG-8701，因波米丁，L-643728和HB-408中。
3.權利要求3的組合物，其中選擇性H-2拮抗劑選自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁，洛克薩替丁，尼塞替丁和咪苯替丁。
4.權利要求3的組合物，其中選擇性H-2拮抗劑選自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁和尼塞替丁。
5.權利要求3的組合物，其中選擇性H-2拮抗劑是甲腈咪胍。
6.權利要求3的組合物，其中選擇性H-2拮抗劑是雷尼替丁。
7.權利要求1或2的組合物，其中組合物還含有安全有效用量的氟化物防齲劑。
8.權利要求1或4的組合物，其中的組合物還含有安全有效用量的焦磷酸鹽抗牙垢劑。
9.權利要求4的組合物，其中的組合物還包括安全有效用量的一種焦磷酸鹽抗牙垢劑和一種氟化物防齲劑。
10.權利要求1的組合物，其中的組合物還包含安全有效用量抗菌抗斑劑。
11.權利要求1的組合物，其中的組合物還包含安全有效用量的一種抗炎劑，選自于Ketorolac，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，甲氧萘丙酸，消炎痛，阿司匹林，優(yōu)洛芬，吡氧噻嗪和甲氯滅酸。
12.權利要求1或4的組合物，其中的組合物含有0.1%左右到10%左右的選擇性H-2拮抗劑。
13.一種漱口液或噴口液組合物，其特征在于它含有(a)安全和有效用量的一種選擇性H-2拮抗劑;和(b)一種漱口液或噴口液載體，含有乙醇，濕潤劑，表面活性劑，香味或甜味劑和水。
14.權利要求13的組合物，其中選擇性H-2拮抗劑選自于甲腈咪胍，丙炔替丁，雷尼替丁，ICIA-5165，硫替丁，ORF-17578，羽扇替丁，多尼替丁，法莫替丁，洛克薩替丁，哌發(fā)替丁，萊莫替丁，BL-6548，BMY-25271，塞爾替丁，尼塞替丁，咪苯替丁，BMY-52368，SKF-94482，BL-6341A，ICI-162846，來咪克斯替丁，Wy-45727，SR-58042，BMY-25405，勞克替丁，DA-4634，雙苯替丁，磺替丁，艾波羅替丁，HE-30-256，D-16637，F(xiàn)RG-8813，F(xiàn)RG-8701，因波米丁，L-643728和HB-408中。
15.權利要求14的組合物，其中的選擇性H-2拮抗劑選自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁，洛克薩替丁，尼塞替丁和咪苯替丁。
16.權利要求14的組合物，其中的選擇性H-2拮抗劑選自于甲腈咪胍，雷尼替丁，法莫替丁和尼塞替丁。
17.權利要求14的組合物，其中的選擇性H-2拮抗劑是甲腈咪胍。
18.權利要求14的組合物，其中的選擇性H-2拮抗劑是雷尼替丁。
19.權利要求13或24的組合物，其中的組合物還含有安全有效用量的一種氟化物防齲劑。
20.權利要求13或24的組合物，其中的組合物還含有安全有效用量的一種抗菌抗斑劑。
21.權利要求13或24的組合物，其中的組合物還含有安全有效用量的一種抗炎劑，選自于由Ketorolac，氟聯(lián)苯丙酸，布洛芬，甲氧萘丙酸，消炎痛，阿司匹林，優(yōu)洛芬，吡氧噻嗪和甲氯滅酸組成的小組中。
22.權利要求13或16組合物，其中的組合物含有0.01%左右到1%左右的選擇性H-2拮抗劑。
23.權利要求13或16的組合物，其中的組合物含有0.1%左右到0.2%左右的選擇性H-2拮抗劑。
24.一種牙粉組合物，其特征在于它包含(a)安全有效用量的一種選擇性H-2拮抗劑;和(b)含有牙用磨擦劑和香味或甜味劑的潔牙劑載體。
25.一種溶液組合物，其特征在于它含有(a)安全有效用量的選擇性H-2拮抗劑;和(b)含水、防腐劑和香味或甜味劑的溶液載體。
26.一種放置于牙周袋的控釋組合物，其特征在于它含有(a)安全有效用量的選擇性H-2拮抗劑;和(b)含有包裹H-2拮抗劑基質的載體，借此H-2拮抗劑能從基質中擴散出來。
全文摘要
本發(fā)明涉及預防或治療牙齦炎或牙周炎的方法，包括給口腔牙齦組織局部使用含有安全的效用量的選擇性組胺-2受體拮抗劑化合物的組合物和使用其口腔護養(yǎng)組合物。
文檔編號A61K31/425GK1082400SQ9310569
公開日1994年2月23日 申請日期1993年4月15日 優(yōu)先權日1992年4月15日
發(fā)明者R·E·辛格, J·P·伊貝爾 申請人:普羅格特-甘布爾公司