專利名稱：含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，更詳細(xì)地涉及一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其使用奇異果甜蛋白來(lái)緩解鹽酸氮卓斯汀的苦味和刺激，使滴鼻感(召 |吾)得到改善。
背景技術(shù)：
糠酸莫米松作為治療過敏性鼻炎的類固醇藥物，已知其具有優(yōu)異的持續(xù)緩解癥狀的效果，鹽酸氮卓斯汀作為短效的抗組胺劑，已知其具有優(yōu)異的立刻改善癥狀的能力。因此，將這兩種藥物作為組合制劑進(jìn)行給藥的情況下，可望在立刻改善癥狀的同時(shí)，在長(zhǎng)期的過敏性鼻炎治療中表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。國(guó)際專利公開第W097/01337號(hào)中公開有一種噴鼻劑(nasal spray)或滴鼻劑(nasal drop)制劑,其中含有氮卓斯汀或其鹽；倍氯米松、氟尼縮松、去炎松、地塞米松及布地奈德。此外，在國(guó)際專利公開第W02003/105856號(hào)中公開有一種適合于鼻或眼球給藥的藥學(xué)制劑(例如，鼻腔噴霧)，其中含有氮卓斯汀或其鹽、糠酸莫米松等類固醇。同時(shí)，已知鹽酸氮卓斯汀具有強(qiáng)烈的苦味，這種苦味太強(qiáng)，即使稀釋成I X IO6倍，也殘留有使人不愉快的味道(美國(guó)專利第5，164，194)。這種鹽酸氮卓斯汀的苦味，在對(duì)鼻腔內(nèi)給藥之后，傳遞至咽部，從而引起不適的味道和刺激。美國(guó)專利第6，576，677號(hào)中使用了聚乙烯吡咯烷酮和/或共聚維酮，以掩蓋鹽酸氮卓斯汀的苦味。此外，國(guó)際專利公開第W02006/058022號(hào)中公開了一種含有鹽酸氮卓斯汀和糠酸莫米松的藥物組合物，所述藥物組合物含有三氯蔗糖作為苦味掩蔽劑。

發(fā)明內(nèi)容
要解決的技術(shù)問題本發(fā)明提供一種含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，所述鼻內(nèi)給藥用藥物組合物使用從天然物質(zhì)-卡特莫夫果(Thaumatococcus daniellii Benth)中提取的奇異果甜蛋白來(lái)緩解鹽酸氮卓斯汀的苦味和刺激，使滴鼻感得到改善。即，本發(fā)明的目的在于，提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，所述藥物組合物含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀，所述藥物組合物使用奇異果甜蛋白作為苦味和刺激緩解劑。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，所述藥物組合物含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀，所述藥物組合物還含有作為苦味和刺激緩解劑的奇異果甜蛋白。本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物中，上述奇異果甜蛋白的含量可以為0.1
0.5w/v%o在本發(fā)明的一個(gè)具體例中，提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其將0.01 l.0w/￥%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇異果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的增稠劑、0.2 0.6w/v%的緩沖劑、0.0Ol 0.lw/v%的表面活性劑、5.0 10.0w/v%的等滲劑、0.01 1.0w/v%的穩(wěn)定劑及0.002 0.05w/v%的防腐劑含在水性介質(zhì)中。在最優(yōu)選的具體例中，提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其由以下成分組成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.14w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.25w/v%的奇異果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、0.2w/v%的檸檬酸、0.28w/v%的檸檬酸鈉、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、2.1w/v%的甘油、6.6w/v%的山梨醇、0.1w/v%的依地酸鈉、0.02w/v%的苯扎氯銨、余量為水。根據(jù)本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，優(yōu)選能夠以鼻腔噴霧形式給藥。有益效果本發(fā)明表明奇異果甜蛋白能夠有效地緩解鹽酸氮卓斯汀的苦味及刺激，向鼻腔內(nèi)給藥時(shí)具有優(yōu)異的滴鼻感。因此，使用奇異果甜蛋白作為苦味及刺激緩解劑，將糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀制成制劑，向鼻腔給藥的情況下，可以提高患者的服藥依從性(drugcompliance)。而且,本發(fā)明的與奇異果甜蛋白一起制成制劑的含有糠酸莫米松和鹽酸氮卓斯汀的鼻內(nèi)給藥用制劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，所述藥物組合物含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀，其還含有作為苦味和刺激緩解劑的奇異果甜蛋白。上述“奇異果甜蛋白”是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，其是將西非植物-卡特莫夫果的種子用水提取后精制得到，所述蛋白質(zhì)復(fù)合物為5種奇異果甜蛋白蛋白質(zhì)的混合物，所述5種奇異果甜蛋白分別為1、I1、II1、a及b。其中，奇異果甜蛋白I和II為主要奇異果甜蛋白。奇異果甜蛋白I和II具有幾乎 相同的氨基酸序列。奇異果甜蛋白收錄于食品添加劑法典中，主要在冰淇淋和清涼飲料等中用作甜味劑及香味劑。已知奇異果甜蛋白為對(duì)抗類病毒病原體(viroid pathogens)的攻擊而生成的蛋白質(zhì),并且奇異果甜蛋白蛋白質(zhì)類對(duì)真菌引起的菌絲生長(zhǎng)及孢子形成表現(xiàn)出抑制活性。本發(fā)明表明奇異果甜蛋白通過有效緩解鹽酸氮卓斯汀的苦味及刺激，向鼻腔內(nèi)給藥時(shí)，表現(xiàn)出優(yōu)異的滴鼻感。在本發(fā)明的藥物組合物中，以組合物總?cè)萘坑?jì)，上述奇異果甜蛋白的含量可以為0.1 0.5w/v%，優(yōu)選為0.2 0.4w/v%，更優(yōu)選為約0.25w/v%。在根據(jù)本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物中，以組合物總?cè)萘坑?jì)，作為主成分含有的糠酸莫米松可以為0.01 1.0w/v%,優(yōu)選為0.05 0.5w/v%，更優(yōu)選為約0.05w/v%。此夕卜，以總?cè)萘坑?jì)，作為主成分含有的鹽酸氮卓斯汀組合物可以為0.05 w/v%，優(yōu)選為0.1 0.5w/v%,更優(yōu)選為約 0.14w/v%o本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物可以含有鼻內(nèi)給藥用制劑通常所使用的增稠劑、緩沖劑、表面活性劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等添加劑。作為上述增稠劑可以使用微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物(例如，微晶纖維素 RC591(Avicel RC591)、微晶纖維素 RC581(Avicel RC581)、微晶纖維素 RC61 KAvicelCL611)等)。雖然上述增稠劑的使用量根據(jù)所選擇的增稠劑的種類而有所不同，但以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以使用1.0 5.0w/v%，優(yōu)選為1.0 4.0w/v%，更優(yōu)選為約2.0w/v%。 上述緩沖劑可以將酸及其鹽組合使用，例如可以使用檸檬酸及檸檬酸鈉。上述緩沖劑的使用量隨緩沖劑的種類、緩沖容量等而有所不同，但以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以使用0.2 0.6w/v%，優(yōu)選為0.3 0.5w/v%。在一個(gè)具體例中，以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以將約
0.2w/v%的檸檬酸(或其水合物)及0.28w/v%的檸檬酸鈉(或其水合物)進(jìn)行組合使用。上述表面活性劑起到以下作用，其有助于難溶性藥物糠酸莫米松的懸浮，例如可以使用聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(例如，聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)。雖然上述表面活性劑的使用量根據(jù)表面活性劑的種類而有所不同，但以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以使用0.001 0.lw/v%，優(yōu)選為0.005 0.05w/v%，更優(yōu)選為約0.01w/v%。上述等滲劑可以使用甘油或山梨醇，或者組合使用甘油和山梨醇。在使用上述山梨醇等糖類的情況下，可以賦予額外的甜味特性，因此可以更優(yōu)選使用。上述等滲劑的使用量根據(jù)其種類而有所不同，但以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以使用5.0 10.0w/v%，優(yōu)選為6.0
9.0w/v%。在一個(gè)具體例中，以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以將約2.1w/v%的甘油和6.6w/v%的山梨醇(例如，D-山梨醇)進(jìn)行組合使用。作為上述穩(wěn)定劑，可以使用依地酸鈉或其水合物，以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以使用
0.01 1.0w/v%,優(yōu)選 為約0.lw/vo此外,上述防腐劑可以使用苯扎氯銨等通常使用的防腐齊U，以組合物總?cè)萘坑?jì)，可以使用0.002 0.05w/v%，優(yōu)選為約0.02w/v。在本發(fā)明的一個(gè)具體例中提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其將0.01 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇異果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的增稠劑、0.2 0.6w/v%的緩沖劑、0.001 0.lw/v%的表面活性劑、5.0 10.0w/v%的等滲劑、0.01 1.0w/v%的穩(wěn)定劑及0.002 0.05w/v%的防腐劑包含在水性介質(zhì)(例如,純凈水等)中。在本發(fā)明的另一具體例中提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其將0.01 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇異果甜蛋白、1.0
5.0w/v%的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、0.2 0.6w/v%的檸檬酸及檸檬酸鈉的混合物、0.001 0.1w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、5.0 10.0w/v%的甘油及山梨醇的混合物、0.01 1.0w/v%的依地酸鈉及0.002 0.05w/v%的苯扎氯銨包含在水性介質(zhì)(例如,純凈水等)中。在本發(fā)明的更優(yōu)選的具體例中提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其由以下成分組成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.14w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.25w/v%的奇異果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、0.2w/v%的檸檬酸、0.28w/v%的檸檬酸鈉、
0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、2.1￥八％的甘油、6.6w/v%的山梨醇、0.1￥八％的依地酸鈉、0.02w/v%的苯扎氯銨、余量為水。本發(fā)明的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物優(yōu)選可以以鼻腔噴霧(nasal spray)形式給藥，因此優(yōu)選可以以鼻腔噴霧形式制成制劑。下面，通過實(shí)施例更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例只是為了例示本發(fā)明，本發(fā)明并不限定于此。實(shí)施例1及2.鼻腔噴霧用懸浮液用下述表I所不的組成及含量制備鼻腔噴霧用懸浮液。表I的含量表不w/v%。在無(wú)菌純凈水中添加微晶纖維素RC591和甘油，并用高速乳化機(jī)分散(混合物I)。在其它容器中添加無(wú)菌純凈水，并加入鹽酸氮卓斯汀、苯扎氯銨、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、依地酸鈉水合物、D-山梨醇及奇異果甜蛋白，進(jìn)行攪拌溶解(混合物II)。在其它容器中加入無(wú)菌純凈水后，添加糠酸莫米松和聚山梨醇酯80后，進(jìn)行分散(混合物III)。將混合物I和混合物II混合攪拌后，再與混合物III混合攪拌。在得到的混合物中添加無(wú)菌純凈水,調(diào)整最終體積。表I
權(quán)利要求
1.一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀，其特征在于，其還含有作為苦味和刺激緩解劑的奇異果甜蛋白。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其特征在于，所述奇異果甜蛋白的含量為0.1 0.5w/v%o
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其將0.0l 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇異果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的增稠劑、0.2 0.6w/v%的緩沖劑、0.001 0.lw/v%的表面活性劑、5.0 10.0w/v%的等滲齊[J、0.01 1.0w/v%的穩(wěn)定劑及0.002 0.05w/v%的防腐劑包含在水性介質(zhì)中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物,其將0.01 1.0w/v%的糠酸莫米松、0.05 1.0w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.1 0.5w/v%的奇異果甜蛋白、1.0 5.0w/v%的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、0.2 0.6w/v%的檸檬酸及檸檬酸鈉的混合物、0.001 0.1w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、5.0 10.0w/v%的甘油及山梨醇的混合物、0.01 1.0w/v%的依地酸鈉及0.002 0.05w/v%的苯扎氯銨包含在水性介質(zhì)中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其由以下成分組成:0.05w/v%的糠酸莫米松、0.14w/v%的鹽酸氮卓斯汀、0.25w/v%的奇異果甜蛋白、2.0w/v%的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物、0.2w/v%的檸檬酸、0.28w/v%的檸檬酸鈉、0.01w/v%的聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、2.1w/v%的甘油、6.6w/v%的山梨醇、0.1w/v%的依地酸鈉、0.02w/v%的苯扎氯銨、余量為水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，其特征在于，以鼻腔噴霧(nasal spray)形式·制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鼻內(nèi)給藥用藥物組合物，所述藥物組合物含有糠酸莫米松及鹽酸氮卓斯汀，所述藥物組合物還含有作為苦味和刺激緩解劑的奇異果甜蛋白。
文檔編號(hào)A61K31/55GK103237550SQ201180057457
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2011年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者李尚容, 李槿赫, 崔柄善, 柳宗鉉, 樸辰夏, 吳美真 申請(qǐng)人:韓林制藥株式會(huì)社