專利名稱：洗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種洗劑，該洗劑含有由通式(1)表示的三環(huán)化合物或其醫(yī)藥上允許的鹽，它是一種穩(wěn)定的具有優(yōu)良吸收性而且具有緩釋性的洗劑。該洗劑適用于炎癥性和增殖亢進(jìn)性皮膚病以及免疫學(xué)的中間皮膚病等的治療及預(yù)防。
背景技術(shù)：
已知本發(fā)明中使用的三環(huán)化合物(1)及其醫(yī)藥上允許的鹽具有優(yōu)良的免疫抑制作用以及抗菌作用等的藥理作用，可用于對(duì)臟器或組織的移植產(chǎn)生的排異反應(yīng)、移植片對(duì)宿主的反應(yīng)、各種自身的免疫性疾病以及傳染病等的治療和預(yù)防(特開(kāi)昭61-148181號(hào)、歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)第0323042號(hào)等)。
尤其是一類屬于被稱為FR900506(＝FK506物質(zhì))、FR900520、FR900523及FR900525的三環(huán)化合物(1)的化合物，是一種用鏈霉菌屬(Streptomyces)，特別是用鏈霉菌屬的ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)No.9993(保藏委托單位日本國(guó)茨城縣筑波郡谷田部町東1丁目1-3，通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院微生物工業(yè)技術(shù)研究所，保藏日1984年10月5日，寄存編號(hào)微工研條寄第927號(hào))或者鏈霉菌屬吸濕亞種ヤクシマユンシス(Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushi maensis)No.7238(保藏委托單位日本國(guó)茨城縣筑波郡谷田部町東1丁目1-3，通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術(shù)院微生物工業(yè)技術(shù)研究所，保藏日1985年1月12日，寄存編號(hào)微工研條寄第928號(hào))生產(chǎn)的物質(zhì)，特別是用下面結(jié)構(gòu)式表示的FK506物質(zhì)是一種代表性的化合物。 化學(xué)名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，上述的FK506物質(zhì)具有十分優(yōu)良的免疫抑制作用，可用于臟器移植時(shí)發(fā)生的排異反應(yīng)的治療及預(yù)防和在眼科領(lǐng)域中的疾病的治療及預(yù)防。
特開(kāi)平1-157913號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了FK506物質(zhì)的乙醇溶液對(duì)于炎癥疾患有效，以及能將FK506物質(zhì)制成洗劑、凝膠和乳膏的形態(tài)。然而其中沒(méi)有公開(kāi)具體的制劑例。
另外，在特開(kāi)平5-17481號(hào)公報(bào)中公開(kāi)了一種軟膏劑，這種軟膏劑含有三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽和一種至少能將它們?nèi)芙獾阶銐蛄康娜芙狻の沾龠M(jìn)劑以及一種軟膏基劑。
迄今為止，皮膚疾病的治療主要是使用軟膏劑等。然而，例如在頭皮上最好是使用一種在擦上后其殘留量較少的劑型，并希望根據(jù)不同部位有各種不同的劑型。
本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容本發(fā)明的發(fā)明者們對(duì)含有FK506物質(zhì)的由通式(1)表示的化合物的洗劑進(jìn)行了種種研究，結(jié)果找到了一種穩(wěn)定性和皮膚吸收性皆優(yōu)良而且具有緩釋性的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種洗劑，該洗劑由通式(1)表示的三環(huán)化合物或其醫(yī)藥上允許的鹽、溶解·吸收促進(jìn)劑、液體介質(zhì)、作為任選成分的乳化劑和/或粘稠化劑所組成，所說(shuō)通式(1)的結(jié)構(gòu)式如下圖 [式中，R1與R2，R3與R4，R5與R6分別是相互鄰接的一對(duì)，它們各自獨(dú)立地表示a)兩個(gè)鄰接的氫原子；或者b)在它們與鍵合的碳原子之間還可以再形成一個(gè)鍵；此外，R2可以是烷基；R7表示氫原子、羥基、被保護(hù)的羥基或烷氧基，或者也可以表示與R1共同構(gòu)成的羰基；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、羥基；R10表示氫原子、烷基、由1個(gè)以上的羥基取代的烷基、鏈烯基、由1個(gè)以上的羥基取代的鏈烯基、或者由羰基取代的烷基；X表示羰基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或由式-CH2O-表示的基；Y表示羰基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基；R11和R12各自獨(dú)立地表示氫原子、烷基、芳基或?qū)妆交酋；籖13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23各自獨(dú)立地表示氫原子或烷基；R20和R21各自獨(dú)立地表示羰基，或者也可以各自獨(dú)立地表示(R20a、氫原子)和(R21a、氫原子)，R20a和R21a可以各自獨(dú)立地表示羥基、烷氧基或者由式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保護(hù)的羥基，而R20a和R21a可以共同表示環(huán)氧環(huán)中的氧原子；n表示1、2或3；除了上述的定義外，Y、R10和R23加上與它們鍵合的碳原子一起可以表示由飽和或不飽和的5元環(huán)或6元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基，但該雜環(huán)基可以被從烷基、羥基、由一個(gè)以上的羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)表示的基中選擇的一個(gè)以上的基所取代。]以下說(shuō)明在本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的各種術(shù)語(yǔ)。
在上述通式(1)的各種定義中，其詳細(xì)的解釋如下。
所謂“低級(jí)”，如無(wú)特殊指明，是表示含有1～6個(gè)碳原子的基。作為“烷基”的優(yōu)選例子，可以舉出直鏈或支鏈的脂肪族烴類殘基，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等低級(jí)烷基。作為“鏈烯基”的優(yōu)選例子，可以舉出含有1個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴類殘基，例如可以舉出乙烯基、丙烯基(例如烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低級(jí)鏈烯基。作為“芳基”的優(yōu)選例子，可以舉出苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、米基、萘基等。
在“被保護(hù)的羥基”中，作為優(yōu)選的保護(hù)基?？梢耘e出，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等的低級(jí)烷硫基甲基那樣的1-(低級(jí)烷硫基)(低級(jí))烷基，其中優(yōu)選為C1～C4的烷硫基甲基，最優(yōu)選為甲硫基甲基；例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等的三(低級(jí))烷基甲硅烷基；例如甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等的低級(jí)烷基-二芳基甲硅烷基等的三取代甲硅烷基。其中優(yōu)選為三(C1～C4)烷基甲硅烷基和C1～C4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選為叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基；由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂族?；?、芳族?；胺甲寤〈傻闹艴；菢拥孽；?。
作為脂族?；?，可以舉出，例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊酰基、異戊?；?、三甲基乙?；?、己?；Ⅳ纫阴；?、羧丙?；?、羧丁酰基、羧己酰基等具有一個(gè)以上羧基那樣的適當(dāng)取代基的低級(jí)烷?；焕绛h(huán)丙氧基乙?；?、環(huán)丁氧基丙酰基、環(huán)庚氧基丁?；?、氧基乙?；?、氧基丙?；ⅹ把趸□；?、蓋氧基戊酰基、氧基己酰基等具有一個(gè)以上低級(jí)烷基那樣適當(dāng)取代基的環(huán)(低級(jí))烷氧(低級(jí))烷?；⑤ㄍ榛酋；焕玺燃谆被柞；?、羧乙基氨基甲?；?、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲?；?、羧戊基氨基甲?；?、羧己基氨基甲?；若然?低級(jí))烷基氨基甲?；?；或者例如三甲基甲硅烷基甲氧基羰乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基羰丙基氨基甲?；⑷谆坠柰榛趸识』被柞；染哂幸粋€(gè)以上三(低級(jí))烷基甲硅烷基(低級(jí))烷氧基羰基(低級(jí))烷基氨基甲酰基等那樣的羧基或被保護(hù)的羧基那樣適當(dāng)取代基的低級(jí)烷基氨基甲?；取?br> 作為芳族?；?，可以舉出，例如苯甲?；?、甲苯甲酰基、二甲苯甲?；?、萘甲?；?、硝基苯甲?；?、二硝基苯甲?；?、硝基萘甲?；染哂幸粋€(gè)以上硝基那樣適當(dāng)取代基的芳族?；?；例如苯磺?；?、甲苯磺?；?、二甲苯磺?；?、萘磺?；?、氟苯磺酰基、氯苯磺?；?、溴苯磺酰基、碘苯磺?；染哂幸粋€(gè)以上鹵原子那樣適當(dāng)取代基的芳烴磺?；取?br> 作為被芳族基取代的脂族?；?，可以舉出，例如苯乙酰基、苯丙?；⒈蕉□；?、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙?；染哂幸粋€(gè)以上低級(jí)烷氧基和三個(gè)鹵原子(低級(jí))烷基那樣適當(dāng)取代基的芳基(低級(jí))烷?；取?br> 在上述的?；?，作為優(yōu)選的?；?，可以舉出具有羧基的C1～C4烷?；?、在環(huán)烷基部分具有2個(gè)(C1～C4)烷基的環(huán)(C5～C6)烷氧基(C1～C4)烷酰基、樟腦磺?；?、羧基(C1～C4)烷基氨基甲?；?、三(C1～C4)烷基甲硅烷基(C1～C4)烷氧基羰基(C1～C4)烷基氨基甲?；?、具有1個(gè)或2個(gè)硝基的苯甲?；?、具有鹵原子的苯磺?；⒕哂蠧1～C4烷氧基和三鹵原子(C1～C4)烷基的苯基(C1～C4)烷?；?，其中，作為最優(yōu)選的?；梢耘e出乙酰基、羧丙酰基、氧基乙酰基、樟腦磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲?；⒍趸郊柞；?、碘苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?br> 作為“由5元或6元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基”的優(yōu)選例子，可以舉出吡咯基、四氫呋喃基等。
作為三環(huán)化合物(1)的醫(yī)藥上允許的鹽是指無(wú)毒的并且允許作為醫(yī)藥使用的鹽，作為這類慣用的鹽，可以舉出，例如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，銨鹽，例如三乙銨鹽、N-芐基-N-甲銨鹽等的銨鹽那樣的與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽。
在三環(huán)化合物(1)中，存在由于構(gòu)象或不對(duì)稱碳原子和雙鍵所引起的光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體那樣的一對(duì)以上的立體異構(gòu)體，然而所有這些構(gòu)象或異構(gòu)體均被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為屬于三環(huán)化合物(1)的最優(yōu)選的化合物，可以舉出FK506物質(zhì)。作為其他的優(yōu)選化合物，可以舉出如下化合物1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，17，21，27-五甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-烯丙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-烯丙基-12-[2-[4-[(一)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰氧基]-3-甲氧基環(huán)己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮、17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，1 6-四酮以及17-乙基-1，14，20-三羥基-12-[2-(3，4-二羥基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽在洗劑中的用量為0.01～10％(W/W)，優(yōu)選為0.01～5％(W/W)。
在本發(fā)明中使用的所謂洗劑，是指一種其有效成分[三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽]溶解于或微細(xì)均勻地分散于液體介質(zhì)中的制劑，是一種外用的制劑。
在本發(fā)明中使用的所謂液體介質(zhì)，是指水、低級(jí)醇、二醇類、甘油或它們的混合物等。其中，優(yōu)選的是水或低級(jí)醇或它們的混合物。此處，作為低級(jí)醇，可以使用那些不會(huì)引起三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽分解，而且完全不刺激皮膚的低級(jí)醇，例如可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇等，其中優(yōu)選為乙醇。另外，作為二醇類，可以舉出乙二醇、丙二醇、丁二醇或它們的單低級(jí)醚類等。另外，作為液體介質(zhì)，可以使用其中的1種或2種以上的混合物。作為液體介質(zhì)的使用量，對(duì)于每1重量份的三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽，適用5重量份～10000重量份的液體介質(zhì)。
在本發(fā)明中使用的所謂溶解·吸收促進(jìn)劑，優(yōu)選是能將三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽至少溶解到0.01％(W/W)以上濃度的物質(zhì)，并且是指那些作為洗劑進(jìn)行制劑化后能促進(jìn)皮膚吸收三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽的物質(zhì)。換言之，是那些能將溶解能和吸收能賦予三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽的物質(zhì)。另外，在本發(fā)明中，在能溶解或能吸收這兩種性能中只具有一種性能的物質(zhì)也被包含在溶解·吸收促進(jìn)劑的范圍內(nèi)。
對(duì)能夠滿足上述兩個(gè)條件的試劑進(jìn)行了種種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為溶解·吸收促進(jìn)劑，可以舉出，例如鏈烷二酸二烷基酯類的鏈烷二酸酯類(己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、庚二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯等)以及高級(jí)鏈烷酸烷基酯類(肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯等)等。在這些酯類中，優(yōu)選為己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯以及肉豆蔻酸異丙酯。
至于在本發(fā)明中所用的溶解·吸收促進(jìn)劑的使用量，對(duì)于每1重量份的三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽，適用5重量份～5000重量份，優(yōu)選為10重量份～1000重量份。另外，作為溶解·吸收促進(jìn)劑在洗劑中的含量，優(yōu)選為1～30％(W/W)。在本發(fā)明中，溶解·吸收促進(jìn)劑可以使用1種或2種以上的混合物。
作為在本發(fā)明中使用的乳化劑，可以使用那些能將一般不溶性的醫(yī)藥品微細(xì)均勻地分散于水性溶液中并且對(duì)人體無(wú)害的乳化劑，優(yōu)選使用那些在醫(yī)藥上允許的天然乳化劑或合成乳化劑。
作為天然乳化劑，可以使用來(lái)源于動(dòng)物或植物的各種乳化劑，可以舉出，例如蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或者它們的加水物、硬脂酰膽堿、硬脂酰絲氨酸、鞘髓磷脂、阿拉伯樹(shù)膠、明膠等。另外，作為合成乳化劑，可以使用陽(yáng)離子型、陰離子型、非離子型等的表面活性劑，其中優(yōu)選非離子型表面活性劑。作為這些表面活性劑中具有代表性的例子，從長(zhǎng)期貯存性的觀點(diǎn)考慮，可以舉出蓖麻油類的表面活性劑，特別優(yōu)選HCO(聚氧乙烯硬化蓖麻油)類，其中最優(yōu)選的為HCO-60、HCO-50、HCO-40等。除了上述的表面活性劑外，還可以使用聚山梨酸酯80等的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯衍生物、甘油單辛酸酯等的甘油脂肪酸酯衍生物、聚氧乙烯40單硬脂酸酯等的聚乙烯脂肪酸酯衍生物、中鏈脂肪酸單(或二)甘油酯類[例如辛酸二甘油酯、辛酸單甘油酯、己酸二甘油酯等碳原子數(shù)為6～12的脂肪酸單(或二)甘油酯類]、聚氧乙烯化油酸甘油酯等聚氧乙烯化甘油酯等。
另外，上述的乳化劑是指作為第一次乳化劑使用的乳化劑，而根據(jù)需要使用輔助乳化劑也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。作為輔助乳化劑，可以使用通常作為輔助乳化劑使用而且對(duì)人體無(wú)害的乳化劑，作為代表性的例子，可以舉出膽甾醇、瓊脂、氫氧化鎂、甲基纖維素、果膠等。這些第一次乳化劑及輔助乳化劑，可以使用其中的一種或兩種以上的混合物。
在本發(fā)明的洗劑中乳化劑的添加量，只要能將使用量的溶解·吸收促進(jìn)劑乳化即可，較具體地說(shuō)，對(duì)于每1重量份的三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽，乳化劑的適宜添加量為0.1重量份～10重量份，優(yōu)選為0.5重量份～5重量份。
在本發(fā)明的洗劑中還含有能使粘度上升的粘稠化劑。作為在本發(fā)明中使用的粘稠化劑，可以使用在該領(lǐng)域中使用的，通常能賦予液體一種粘性而且對(duì)人體無(wú)害的粘稠化劑，例如可以舉出羧基聚亞甲基(カルボキシポリメチレン)。
在本發(fā)明中，粘稠化劑是在希望獲得粘性高的洗劑的情況時(shí)使用。在本發(fā)明的洗劑中粘稠化劑的含量可根據(jù)使用洗劑所需的粘度來(lái)選擇，但一般以0.01～5％(W/W)為適宜。
在本發(fā)明中，作為液態(tài)介質(zhì)，尤其是在使用水、低級(jí)醇，或水和低級(jí)醇的混合物的情況下，特別能提高皮膚對(duì)三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽的吸收性。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、溶解·吸收促進(jìn)劑和液態(tài)介質(zhì)組成。其中更優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、溶解·吸收促進(jìn)劑和低級(jí)醇組成。而且，其中最優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、作為溶解·吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯或癸二酸二乙酯和作為低級(jí)醇的乙醇組成。
其他優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、溶解·吸收促進(jìn)劑、液態(tài)介質(zhì)和乳化劑組成。其中最優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、作為溶解·吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯或癸二酸二乙酯、作為液態(tài)介質(zhì)的水、低級(jí)醇、水和低級(jí)醇的混合液(特別是水和乙醇的混合液)或水和低級(jí)醇和甘油的混合液(特別是水和乙醇和甘油的混合液)、以及作為乳化劑的HCO-60、HCO-50或HCO-40(特別是HCO-60)組成。
還有另一種優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、溶解·吸收促進(jìn)劑、液態(tài)介質(zhì)、乳化劑和粘稠化劑組成。其中特別優(yōu)選的洗劑由三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽、作為溶解·吸收促進(jìn)劑的肉豆蔻酸異丙酯或癸二酸二乙酯、作為液態(tài)介質(zhì)的水和低級(jí)醇的混合液(特別是水和乙醇的混合液)、作為乳化劑的HCO-60、HCO-50或HCO-40(特別是HCO-60)以及作為粘稠化劑的羧甲基聚亞甲基組成。
本發(fā)明的洗劑，當(dāng)使用水性介質(zhì)(特別是水)作為液態(tài)介質(zhì)時(shí)，最好是將三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽和溶解·吸收促進(jìn)劑等在其他液體介質(zhì)(低級(jí)醇、甘油或二醇類等)中進(jìn)行制劑化，使用時(shí)再將其與水性介質(zhì)(特別是水)混合。在此情況下，最好是首先將乳化劑或粘稠化劑溶解在任一種液態(tài)介質(zhì)中。另外，在不使用水性介質(zhì)(特別是水)作為液態(tài)介質(zhì)的情況下，可以將其作為一種液體制劑來(lái)保存。
本發(fā)明的洗劑可以含有用于使三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽在水溶液中穩(wěn)定的穩(wěn)定劑。在使用這類穩(wěn)定劑的情況下，在使用時(shí)不必通過(guò)振動(dòng)來(lái)使三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽及溶解·吸收促進(jìn)劑等與水性介質(zhì)(特別是水)混合，而是可以將其作為一種液體制劑來(lái)保存。
另外，本發(fā)明的洗劑，還可根據(jù)需要含有香料、著色料、防腐劑、高級(jí)鏈烯酸(例如油酸等)那樣的吸收促進(jìn)劑等、用于洗劑中的其他添加物和其他對(duì)皮膚病有效的藥劑。
本發(fā)明的洗劑可用來(lái)擦于皮膚患部，每日擦1～4次。
另外，當(dāng)本發(fā)明的洗劑在低粘性的情況時(shí)，可將其裝入噴射式的容器中，適用于直接噴射到皮膚的患部。
另外，本發(fā)明的洗劑也可以使用下列專利文獻(xiàn)中記載的化合物或環(huán)孢子菌素A那樣的環(huán)孢子菌素類或雷帕霉素那樣的雷帕霉素類來(lái)代替三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽，所說(shuō)的專利文獻(xiàn)如下歐洲專利申請(qǐng)A-353678號(hào)、特愿平2-74330號(hào)、PCT/GB90/01262號(hào)、歐洲專利申請(qǐng)A-413532號(hào)、PCT/JP91/00314號(hào)、英國(guó)專利申請(qǐng)9012963.6號(hào)、同上9014136.7號(hào)、同上9014681.2號(hào)、同上9014880.0號(hào)、同上9014881.8號(hào)、同上9015098.8號(hào)、同上9016115.9號(hào)、同上9016693.5號(hào)、歐洲專利申請(qǐng)A-323865號(hào)、同上A-349061號(hào)、同上A-358508號(hào)、同上A-364031號(hào)、同上A-364032號(hào)、同上A-378317號(hào)、同上A-378320號(hào)、同上A-378321號(hào)、同上A-388153號(hào)、同上A-396399號(hào)、同上A-396400號(hào)、同上A-399579號(hào)、同上A-403242號(hào)、同上A-428365號(hào)、同上A-356399號(hào)、英國(guó)專利2225576號(hào)、歐洲專利申請(qǐng)A-402931號(hào)、同上A-427680號(hào)、同上A-445975號(hào)、同上A-455427號(hào)、同上A-463690號(hào)、同上A-464895號(hào)、同上A-466365號(hào)、同上A-478235號(hào)、同上A-480623號(hào)、同上A-509753號(hào)、同上A-515071號(hào)、同上A-520554號(hào)、同上A-526934號(hào)、同上A-530888號(hào)、同上A-532089號(hào)、同上A-532088號(hào)、WO92/06992號(hào)、同上92/20688號(hào)、同上93/04679號(hào)、同上93/05059號(hào)、同上93/04680號(hào)、美國(guó)專利5149701號(hào)、德國(guó)專利申請(qǐng)A-4021404號(hào)、同上A-4028664號(hào)、同上A-4028665號(hào)、同上A-4028666號(hào)、同上A-4028667號(hào)、同上A-4028675號(hào)、同上A-4028676號(hào)、同上A-4028677號(hào)、同上A-4028678號(hào)以及同上A-4039587號(hào)。
根據(jù)以下實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。實(shí)施例1使用FK506物質(zhì)作為三環(huán)化合物(1)，使用IPM-100(日光ケミカル社制的純度99.5％的肉豆蔻酸異丙酯)作為溶解·吸收促進(jìn)劑以及使用乙醇作為液態(tài)介質(zhì)。
在室溫下向100mg的FK506物質(zhì)中添加1ml的IPM-100及4ml的乙醇以使其溶解，從而調(diào)制成含有2％FK506物質(zhì)的洗液。實(shí)施例2使用己二酸二異丙酯代替IPM-100來(lái)作為溶解·吸收促進(jìn)劑，按照與實(shí)施例1同樣的方法調(diào)制成含有2％FK506物質(zhì)的洗劑。實(shí)施例3使用癸二酸二乙酯代替IPM-100來(lái)作為溶解·吸收促進(jìn)劑，按照與實(shí)施例1同樣的方法調(diào)制成含有2％FK506物質(zhì)的洗劑。實(shí)施例4使用FK506物質(zhì)作為三環(huán)化合物(1)，使用癸二酸二乙酯作為溶解·吸收促進(jìn)劑，使用水和乙醇的混合液作為液態(tài)介質(zhì)，使用HCO-60作為乳化劑，使用羧基聚亞甲基作為粘稠化劑，按照下列方法調(diào)制成含有0.5％FK506物質(zhì)的洗劑。
首先，將0.5ml的FK506物質(zhì)的10％乙醇溶液與0.05g的HCO-60在室溫下攪拌混合，然后向其中加入癸二酸二乙酯至其總量為2.5g，進(jìn)行調(diào)制(將該溶液作為(A)液)。另外，向0.5g的2％羧基聚亞甲基水中加入蒸餾水至總量為7.5g，進(jìn)行調(diào)制(將該溶液作為(B)液)。將A液和B液混合，從而調(diào)制成含有0.5％FK506物質(zhì)的洗劑。實(shí)施例5使用肉豆蔻酸異丙酯代替癸二酸二乙酯來(lái)作為溶解·吸收促進(jìn)，按照與實(shí)施例4同樣的方法調(diào)制成含有0.5％FK506物質(zhì)的洗劑。實(shí)施例6使用己二酸二異丙酯代替癸二酸二乙酯來(lái)作為溶解·吸收促進(jìn)，按照與實(shí)施例4同樣的方法調(diào)制成含有0.5％FK506物質(zhì)的洗劑。實(shí)施例7使用環(huán)孢子菌素A來(lái)代替三環(huán)化合物(1)，按照與實(shí)施例1～6的方法調(diào)制成含有環(huán)孢子菌素A的各種洗劑。實(shí)施例8使用雷帕霉素來(lái)代替三環(huán)化合物(1)，按照與實(shí)施例1～6的方法調(diào)制成含有雷帕霉素的各種洗劑。
下面描述用本發(fā)明的洗劑進(jìn)行的經(jīng)皮吸收試驗(yàn)。試驗(yàn)1(在自然條件下的皮膚吸收試驗(yàn))使用實(shí)施例中制得的洗劑進(jìn)行自然條件下的皮膚吸收試驗(yàn)。使用乙醇溶液作為對(duì)照。
使用5只雄性7周齡SD系大鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物，以各種洗劑進(jìn)行試驗(yàn)，在投藥前24小時(shí)進(jìn)行除毛。首先，在固定臺(tái)上將大鼠的腹部朝上地進(jìn)行固定，用理發(fā)推子(スピ—テイク制，2mm)進(jìn)行除毛，將除毛霜(東京田辺制藥廠制，埃巴霜)涂擦到可隱藏毛的，約1～3mm的厚度。這時(shí)，盡可能地涂擦到毛的根部以使除毛霜牢固地粘著。涂擦后，放置15～20分鐘。放置后用蒸餾水浸濕的脫脂棉將涂擦的皮膚表面弄濕，用溫水輕輕地流洗。然后用清潔的脫脂棉等擦拭掉大鼠身上的水，最后將大鼠從固定臺(tái)上取下，自由放置到第二天。
除毛后24小時(shí)，將已除毛的大鼠固定于固定臺(tái)上，向大鼠的腹部施加一個(gè)2.5cm×4cm(10cm2)的框。此時(shí)，框要避開(kāi)有傷的部分，傷勢(shì)嚴(yán)重的大鼠不用。
然后，用工ッペンドルフ吸液管將實(shí)施例中調(diào)制好的洗劑25～100μl均勻地涂擦到施加的框內(nèi)。
投藥前，在乙醚麻醉下向大鼠的大腿動(dòng)脈施行插管法處理，在投藥后的1、3、5、8和24小時(shí)后各采集0.25ml血液。
使用過(guò)氧化物酶作為酶，以酶免疫測(cè)定法(例如在特開(kāi)平1-92659號(hào)公報(bào)中記載的方法)來(lái)測(cè)定上述采集的血液中的FK506物質(zhì)的全血濃度。
求出各洗劑的經(jīng)皮吸收參數(shù)，所獲結(jié)果示于表1中。在表1中，CCmax表示最高血中濃度，Tmax表示涂擦后達(dá)到最高血中濃度的時(shí)間，AVC0～24表示涂擦后0～24小時(shí)內(nèi)血中濃度與時(shí)間關(guān)系曲線下的面積。
表1經(jīng)皮吸收的參數(shù)(0.5mg/25μl/10cm2/軀體，n＝5，平均±S.E.)CmaxTmaxAVC0～24(ng/ml)(hr)(ng·hr/ml)僅用乙醇 n.d. — —(對(duì)照)實(shí)施例1 18.932 17.6312.483±0.972±3.9 ±19.676實(shí)施例3 6.786 8.0 114.167±0.865±0.0 ±14.731實(shí)施例5 28.974 24.0413.313±3.831±0.0 ±59.002從表1中可以看出，本發(fā)明的洗劑的吸收性優(yōu)良而且具有緩釋性。
本發(fā)明的洗劑是穩(wěn)定的，其吸收性優(yōu)良并且顯示出緩釋性。另外，本發(fā)明的洗劑對(duì)皮膚幾乎沒(méi)有刺激性。
本發(fā)明的洗劑，由于三環(huán)化合物(1)的藥理作用，對(duì)于炎癥性和增殖亢進(jìn)性皮膚病以及免疫學(xué)的中間皮膚疾病[例如干癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和濕疹性皮炎、脂漏性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、水皰性類天皰瘡、表皮性水皰癥、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸性白血球增加癥、紅斑性狼瘡、圓形脫毛癥等；男性型脫毛癥或老人性脫毛癥；皮膚肌炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、變應(yīng)性過(guò)敏癥、皮膚T細(xì)胞淋巴腫、痤瘡(acne)以及其他各種自身免疫疾病(如慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、硬皮癥等)]具有治療和/或預(yù)防作用。
權(quán)利要求
1.一種洗劑，該洗劑由通式(1)表示的三環(huán)化合物或其醫(yī)藥上允許的鹽、溶解·吸收促進(jìn)劑、液體介質(zhì)、作為任選成分的乳化劑和/或粘稠化劑所組成，所說(shuō)通式(1)的結(jié)構(gòu)式如下圖 [式中，R1與R2，R3與R4，R5與R6分別是相互鄰接的一對(duì)，它們各自獨(dú)立地表示a)兩個(gè)鄰接的氫原子；或者b)在它們與鍵合的碳原子之間還可以再形成一個(gè)鍵；此外，R2可以是烷基；R7表示氫原子、羥基、被保護(hù)的羥基或烷氧基，或者也可以表示與R1共同構(gòu)成的羰基；R8和R9各自獨(dú)立地表示氫原子、羥基；R10表示氫原子、烷基、由1個(gè)以上的羥基取代的烷基、鏈烯基、由1個(gè)以上的羥基取代的鏈烯基、或者由羰基取代的烷基；X表示羰基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或由式-CH2O-表示的基；Y表示羰基、(氫原子、羥基)、(氫原子、氫原子)、或由式N-NR11R12或N-OR13表示的基；R11和R12各自獨(dú)立地表示氫原子、烷基、芳基或?qū)妆交酋；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23各自獨(dú)立地表示氫原子或烷基；R20和R21各自獨(dú)立地表示羰基，或者也可以各自獨(dú)立地表示(R20a、氫原子)和(R21a、氫原子)，R20a和R21a可以各自獨(dú)立地表示羥基、烷氧基或者由式OCH2OCH2CH2OCH3表示的基，或者R21a表示被保護(hù)的羥基，進(jìn)而R20a和R21a可以共同表示環(huán)氧環(huán)中的氧原子；n表示1、2或3；除了上述的定義外，Y、R10和R23加上與它們鍵合的碳原子一起可以表示由飽和或不飽和的5元環(huán)或6元環(huán)構(gòu)成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的雜環(huán)基，但該雜環(huán)基可以被從烷基、羥基、由一個(gè)以上的羥基取代的烷基、烷氧基、芐基和式-CH2Se(C6H5)表示的基中選擇的一個(gè)以上的基所取代]。
2.如權(quán)利要求1中所述的洗劑，其中的三環(huán)化合物(1)或其醫(yī)藥上允許的鹽的含量是該洗劑的0.01～10％(W/W)。
3.如權(quán)利要求1或2中所述的洗劑，其中三環(huán)化合物(1)中，R3與R4，R5與R6分別是相互鄰接的一對(duì)，在它們與鍵合的碳原子之間還可以再形成一個(gè)鍵；R8和R23獨(dú)立地為氫原子；R9為羥基；R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基；X為(氫原子與氫原子)或羰基；Y表示羰基；R14、R15、R16、R17、R18、R19及R22分別為甲基；R20和R21獨(dú)立地為(R20a、氫原子)或(R21a、氫原子)，(但是R20a與R21a分別為羥基或烷氧基，或者R21a為被保護(hù)的羥基)；n為1或2。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的洗劑，在所述的三環(huán)化合物(1)中，R7為氫原子、羥基或被保護(hù)的羥基；X為羰基；R20a為甲氧基；R21a為羥基或被保護(hù)的羥基。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的洗劑，其中的三環(huán)化合物(1)是17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或者是17-乙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-23，10，16-四酮。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的洗劑，其中的溶解·吸收促進(jìn)劑是鏈烷二酸酯類或高級(jí)烷酸烷基酯類。
7.如權(quán)利要求6中所述的洗劑，其中的溶解·吸收促進(jìn)劑是肉豆蔻酸異丙基或癸二酸二乙酯。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的洗劑，其中的溶解·吸收促進(jìn)劑的含量是該洗劑的1～30％(W/W)。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的洗劑，其中的液態(tài)介質(zhì)是水、低級(jí)醇、甘油、二醇類或它們的混合物。
10.如權(quán)利要求9中所述的洗劑，其中的液態(tài)介質(zhì)是低級(jí)醇。
11.如權(quán)利要求10中所述的洗劑，其中的低級(jí)醇為乙醇。
12.如權(quán)利要求9中所述的洗劑，其中的液態(tài)介質(zhì)為乙醇與水的混合物。
13.如權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的洗劑，其中的乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂或者它們的加水物、硬脂酰膽堿、硬脂酰絲氨酸、鞘髓磷脂、阿拉伯樹(shù)膠或明膠那樣的天然乳化劑，或者是陽(yáng)離子型、陰離子型或非離子型表面活性劑那樣的合成乳化劑。
14.如權(quán)利要求13中所述的洗劑，其中的乳化劑為聚氧乙烯硬化蓖麻油類的表面活性劑。
15.如權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的洗劑，其中的粘稠化劑為羧基聚亞甲基。
全文摘要
一種洗劑，它含有由17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0
文檔編號(hào)A61K31/407GK1124925SQ94192387
公開(kāi)日1996年6月19日 申請(qǐng)日期1994年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月8日
發(fā)明者加賀山彰, 谷本幸代, 村田三郎, 秦武久 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社