專利名稱：鼻腔給藥姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鼻腔給藥姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素(curcumin, Cur)是從姜科姜黃屬CtfTCWffia longa L.植物中提取出的一種天然酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌等多種藥理作用，可治療腦腫瘤、阿爾茨海默氏病、帕金森病等多種腦部疾病。姜黃素用于治療阿爾茨海默氏病也已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，由于姜黃素水溶解度差，口服生物利用度極低僅1%，因此，提高姜黃素的溶解度及促進(jìn)藥物 吸收、提聞對腦部疾病療效是亟待解決的問題。經(jīng)鼻腔給藥將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腦部的方法日益受到研究者的重視。在鼻腔的嗅覺區(qū)分布著嗅神經(jīng)，粘膜下的篩狀骨板上分布著篩孔，嗅神經(jīng)經(jīng)篩孔到達(dá)大腦的嗅球。藥物可經(jīng)嗅神經(jīng)通路和三叉神經(jīng)通路直接由鼻腔到達(dá)腦組織。藥物經(jīng)呼吸區(qū)豐富的毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，或經(jīng)嗅覺區(qū)的固有層進(jìn)入血液循環(huán)，然后循環(huán)跨過BBB進(jìn)入腦組織。但由于鼻腔纖毛的清除作用使得藥物在鼻腔的停留時(shí)間變短，影響藥物的吸收。結(jié)冷膠作為一種離子敏感凝膠基質(zhì)，是藥劑學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，以結(jié)冷膠基質(zhì)的馬來酸噻嗎洛爾眼用膠凝溶液已獲美國FDA批準(zhǔn)。結(jié)冷膠原位凝膠制備簡單，可與用藥部位如鼻腔或眼部的離子結(jié)合，形成粘稠性的半固體制劑，對粘膜組織親和力強(qiáng)、滯留時(shí)間長，有利于藥物的吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鼻腔給藥姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案
一種鼻腔給藥姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，是以姜黃素為原料藥，輔料采用表面活性劑、助表面活性劑、油相、結(jié)冷膠溶液，其中各組分的重量份數(shù)如下姜黃素O. 5 8份，油相4 25. 6份，表面活性劑17 46. 4份，助表面活性劑17 46. 4份，結(jié)冷膠溶液20 50份，結(jié)冷膠溶液的濃度為O. 1% I. 0%。所述表面活性劑選自=Solutol HS15 (聚乙二醇硬脂酸酯15)、Labrasol (辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)、Cremophor EL (蓖麻油聚氧乙烯35醚)、乳化劑OP (烷基酚與環(huán)氧乙燒縮合物)或Tween80 (吐溫80)。所述助表面活性劑選自1，2_丙二醇、乙醇、PEG400、Transcutol HP (二乙二醇單
乙基醚
)或 Plurol Oleique CC497 (聚甘油油酸酯)。所述油相選自油酸乙酯、蓖麻油、Capryol 90 (丙二醇單辛酸酯)、肉豆蘧酸異丙酯或Labrafil M1944 CS (油酸聚乙二醇甘油酯)。
所述結(jié)冷膠溶液質(zhì)量濃度在O. 1% I. 0%之間。 所述鼻腔給藥制劑為溶液劑。所述姜黃素微乳離子敏感原位凝膠鼻用制劑，是通過以下方法制備得到的首先將油相、表面活性劑、助表面活性劑用電磁攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，然后加入姜黃素，充分?jǐn)嚢枞芙?，再滴加入結(jié)冷膠溶液，繼續(xù)攪拌即得到姜黃素微乳離子敏感原位凝膠鼻用制劑。 本發(fā)明中，針對姜黃素在水中的溶解度只有l(wèi)lng/ml，故將其制備成微乳制劑，來提高藥物的溶解度。為了避免血腦屏障對藥物進(jìn)入腦部的屏障作用，使姜黃素更多進(jìn)入腦組織來發(fā)揮治療腦部疾病的作用，故將其作為鼻用制劑。本發(fā)明制備的制劑中，姜黃素的藥物含量可達(dá)到40 80mg/ml，顯著提高了姜黃素的溶解度。此微乳離子敏感原位凝膠劑的粒徑小于lOOnm，用于鼻腔給藥有利于促進(jìn)藥物在鼻粘膜的吸收。本發(fā)明的微乳離子敏感原位凝膠鼻腔給藥后，藥物可經(jīng)鼻-腦直接通路和全身循環(huán)通路兩條路徑到達(dá)腦靶向部位，使得姜黃素在腦組織發(fā)揮治療作用。


圖I :姜黃素微乳離子敏感原位凝膠的透射電鏡圖(120，OOOX )。
具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進(jìn)行限定。
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例I:
稱取 Capryol 90 O. 7g, Cremophor EL 4. O g, Transcuol HP 2. 5g,電磁攬祥均勻后，加入姜黃素600mg，攪拌均勻后，滴加入含O. 3%結(jié)冷膠溶液3g，繼續(xù)攪拌即得。實(shí)施例2:
稱取 Capryol 90 O. 8g, Solutol HS15, 5. O g, Transcuol HP 2. 5g,電磁攬祥均勻后，滴加入O. 5%結(jié)冷膠溶液3g，加入姜黃素450mg，攪拌均勻后即得。實(shí)施例3:
稱取 Capryol 90 O. 5g, Solutol HS 15 3. 5 g, Transcuol HP 2. 2g,電磁攬祥均勻后，加入姜黃素500mg，攪拌均勻后，滴加入O. 3%結(jié)冷膠溶液3. 5g，繼續(xù)攪拌即得。實(shí)施例4
稱取 Capryol 90 O. 6g, Solutol HS 15 3. 5g, Transcuol HP 3. 5g,電磁攬祥均勻后，力口入姜黃素400mg，攪拌均勻后，滴加入O. 3%結(jié)冷膠溶液4g，繼續(xù)攪拌即得。取上述微乳凝膠液適量，蒸餾水適當(dāng)稀釋，用透射電鏡專用銅網(wǎng)蘸取上述溶液，2%磷鎢酸進(jìn)行負(fù)染，然后置于透射電子顯微鏡下進(jìn)行觀察，結(jié)果如圖I所示，制劑粒子呈球形或類球形，粒徑在30 IOOnm范圍內(nèi)，分散性良好。試驗(yàn)例I :按照實(shí)施例4制備姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，進(jìn)行大鼠藥動(dòng)學(xué)研究
注射劑的制備取姜黃素原料適量，加入N，N-二甲基乙酰胺、PEG400和5%葡萄糖注射液(15%: 40%: 45%)的混合溶劑，混合均勻O. 22 μ m過濾除菌備用。取10只健康Wistar雄性大鼠分為兩組，每組5只。給藥前禁食12h，可自由飲水。實(shí)驗(yàn)前，鼻腔給藥組將大鼠麻醉，注射組不麻醉。鼻腔給藥的大鼠置于含有乙醚的容器中，使其呼入乙醚麻醉。待大鼠麻醉后，用微量注射器鼻腔給藥；注射組尾靜脈注射給藥。然后分別在不同時(shí)間點(diǎn)(O. 083,0. 25,0. 5,0. 75、1、1· 5、2、3、5、8、12h)，鎖骨下靜脈竇采血置于含有肝素的EP管中，4000rm離心15min，取血漿于_20°C冰箱保存待測。大鼠血漿樣品進(jìn)行乙酸乙酯與甲醇混合液提取，甲醇復(fù)溶處理，HPLC進(jìn)行藥物含量測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑鼻腔給藥的絕對生物利用度達(dá)到55. 82%，而姜黃素大鼠口服的絕對生物利用度僅有4. 13%左右，明顯改善了藥物的吸收，提 高了姜黃素的生物利用度。試驗(yàn)例2 :按照實(shí)施例4制備姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，進(jìn)行大鼠藥腦組織分布研究
取30只健康Wistar雄性大鼠分為兩組,每組15只。給藥前禁食12h，可自由飲用水。實(shí)驗(yàn)前，鼻腔給藥組將大鼠麻醉，注射組不麻醉。鼻腔給藥的大鼠置于含有乙醚的容器中，使其呼入乙醚麻醉。待大鼠麻醉后，將原位凝膠制劑滴入鼻腔；注射組尾靜脈注射給藥。然后分別在不同時(shí)間點(diǎn)(O. 083、0. 5、l、3、5h)，鎖骨下靜脈竇采血置于含有肝素的EP管中，4000rpm離心15min，取血漿于_20°C冰箱保存待測。同時(shí)立即打開大鼠顱腔，取出腦組織，生理鹽水漂洗，濾紙吸干水分，精密稱重，置于-20°C冰箱待測。大鼠血漿樣品和鼠腦組織樣品分別進(jìn)行樣品處理，HPLC進(jìn)行藥物含量測定。結(jié)果相同劑量下，姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑鼻腔給藥到達(dá)腦部的AUC為568 mg/L*h，注射劑注射給藥的AUC為183 mg/L*h，該原位凝膠制劑鼻腔給藥是注射劑注射給藥AUC 的 3倍，腦靶向指數(shù)([AUCbrain /AUCblood] Ln. / [ AUCbrain /AUCblJ Lv.)為 6. 17，表明顯著提高了姜黃素進(jìn)入腦部的藥量，有益于腦部疾病的治療。
權(quán)利要求
1.一種姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，其特征在于以姜黃素為原料藥，輔料包括油相、表面活性劑、助表面活性劑和結(jié)冷膠溶液，各組分的重量份數(shù)如下姜黃素O. 5 8份，油相4 25. 6份，表面活性劑17 46. 4份，助表面活性劑17 46. 4份，結(jié)冷膠溶液20 50份，結(jié)冷膠溶液的質(zhì)量濃度為O. 1% I. 0%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，其特征在于所述制劑的粒徑在20 IOOnm范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，其特征在于所述油相選自油酸乙酯、蓖麻油、Capryol 90、 肉豆蘧酸異丙酯或Labrafil M1944 CS。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，其特征在于所述表面活性劑選自 Transcutol HS15> LabrasoI > Cremophor EL、乳化劑 OP 或 Tween80。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，其特征在于所述助表面活性劑選自 1，2-丙二醇、乙醇、PEG400、Transcutol HP 或 Plurol Oleique CC497。
6.權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑的制備方法，其特征在于首先將油相、表面活性劑、助表面活性劑用電磁攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，然后加入姜黃素，充分?jǐn)嚢枞芙?，再滴加入結(jié)冷膠溶液，繼續(xù)攪拌即得到姜黃素微乳離子敏感原位凝膠鼻用制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鼻腔給藥姜黃素微乳離子敏感原位凝膠制劑，是以姜黃素為原料藥，采用表面活性劑、助表面活性劑、油相、結(jié)冷膠溶液，其中各組分的重量份數(shù)如下姜黃素0.5～8份，油相4～25.6份，表面活性劑17～46.4份，助表面活性劑17～46.4份，結(jié)冷膠溶液20～50份，結(jié)冷膠溶液的質(zhì)量濃度為0.1%～1.0%。制備方法首先將油相、表面活性劑、助表面活性劑用電磁攪拌、渦旋振蕩或者超聲方式混勻，然后加入姜黃素，充分?jǐn)嚢枞芙?，再滴加入結(jié)冷膠溶液，繼續(xù)攪拌即得到姜黃素微乳離子敏感原位凝膠鼻用制劑。本發(fā)明的微乳離子敏感原位凝膠鼻腔給藥后，藥物可經(jīng)鼻-腦直接通路和全身循環(huán)通路兩條路徑到達(dá)腦靶向部位，使得姜黃素在腦組織發(fā)揮治療作用。
文檔編號(hào)A61K31/12GK102641237SQ20121014941
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月15日
發(fā)明者張 林, 王爽, 翟光喜 申請人:山東大學(xué)