專利名稱：新穎的取代的四環(huán)系四氫呋喃衍生物的扁桃酸鹽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
及
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種式(I)之新穎的取代的四環(huán)系四氫呋喃衍生物之扁桃酸鹽 其N-氧化物與其立體化學(xué)異構(gòu)物，其中R1與R2各自獨立地為氫或C1-6烷基且R3與R4各自獨立地為氫或鹵素，以及包含本發(fā)明的扁桃酸鹽之醫(yī)藥組合物，使用本發(fā)明的扁桃酸鹽類作為醫(yī)藥品之用途，制備本發(fā)明的扁桃酸鹽類的方法與使用本發(fā)明的扁桃酸鹽類及包含本發(fā)明的扁桃酸鹽類之醫(yī)藥組合物用于治療或預(yù)防CNS疾病、心血管疾病與胃腸方面疾病的用途。
式(I)的化合物報道于WO99/19317與WO97/38991，該文獻(xiàn)還報道了式(I)化合物之酸加成鹽類，包括與其酒石酸(D與L-型)、鹽酸、氫溴酸及蘋果酸形成之鹽類，然而，現(xiàn)有技術(shù)已知的式(I)化合物之酸加成鹽，其缺點為物理化學(xué)穩(wěn)定性很差，已知的鹽類經(jīng)儲存或配制后，觀察到逐漸分解，同時雜質(zhì)的數(shù)量和數(shù)目不斷增多。顯然，此問題在苛刻的環(huán)境條件(例如光線，熱，濕度，酸性，堿性與氧氣等)更為嚴(yán)重。WO99/19317與WO97/38991中對所公開的化合物的穩(wěn)定性及如何獲得或改善其穩(wěn)定性并未提及。
出乎預(yù)料地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)上述的問題可通過使用式(I)化合物之扁桃酸鹽、其N-氧化物與其立體化學(xué)異構(gòu)物得到解決。此扁桃酸鹽對光不敏感，且在室溫、高溫及相對高濕度及在水性介質(zhì)中，遠(yuǎn)比現(xiàn)有技術(shù)中之鹽類更穩(wěn)定。
本發(fā)明的化合物一般可以下列式(II)，其N-氧化物形式及其立體異構(gòu)形式代表 其中R1與R2各自獨立地為氫或C1-6烷基且R3與R4各自獨立地為氫或鹵素。在前述定義中，C1-6烷基代表具有1至6個碳原子之直鏈與支鏈的飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基與己基。
上述定義中之鹵素是指氟，氯，溴與碘。
優(yōu)選的化合物為其中R1與R2各自獨立地為氫或甲基之化合物。
優(yōu)選的化合物為其中R3與R4各自獨立地為氫或氟之化合物。
特別優(yōu)選以下化合物，其中·R1為氫，R2為甲基，R3為氟且R4為氫(11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸鹽)；·R1為氫，R2為甲基，R3為氫且R4為氫(3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸鹽)；·R1為甲基，R2為甲基，R3為氟且R4為氫(5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸鹽)；·R1為甲基，R2為甲基，R3為氟且R4為氫(11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸鹽)；·R1為甲基，R2為甲基，R3為氫且R4為氫(3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺之扁桃酸鹽)；式(I)與(II)的化合物之N-氧化物形式是指包含的式(I)化合物中的氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。
本文內(nèi)所稱之“立體化學(xué)異構(gòu)形式”是用于定義式(I)與式(II)化合物可能具有的所有異構(gòu)形式。除非另外說明或指出，化合物的化學(xué)式代表所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式之混合物，此混合物包含具有該基本分子結(jié)構(gòu)之所有的非對映異構(gòu)物和對映異構(gòu)物，更明確地說，立體異構(gòu)形成中心可具有R-或S-構(gòu)型(configuration)；位于雙價環(huán)形(部分地)飽和基團(tuán)上的取工基可具有順式或反式構(gòu)型。
式(I)與(II)的化合物之立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然被涵蓋于本發(fā)明的范圍中。
根據(jù)CAS-命名原則，當(dāng)在一個分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體異構(gòu)形成中心時，以R或S的描述符(descriptor)指定(基于Cahn-Ingold-Prelog次序規(guī)則)給具有最小編號的手性(chiral)中心，作為對照中心，第二個立體異構(gòu)形成中心用相關(guān)的描述符[R*，R*]標(biāo)示，其中R*永遠(yuǎn)作為對照中心且[R*，R*]代表具有同手性的中心，而[R*，S*]代表具不同手性的中心，例如，如果分子中編號最小的手性中心具有S構(gòu)型且第二個中心為R，立體描述符將被標(biāo)示成S-[R*，S*]；如果是使用“α”與“β”在具有最低環(huán)數(shù)的環(huán)系中不對稱碳原子的最優(yōu)先取代基的位置，總是被隨意地定為該環(huán)系所決定之平均平面之“α”位置，而位于環(huán)系中其他不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置，當(dāng)相對于對照原子上的最優(yōu)先取代基的位置是位于環(huán)系的平均平面之同側(cè)時，被標(biāo)示為“α”，如位于不同側(cè)時則被標(biāo)示為“β”。
有些式(I)與(II)化合物及用于制備其的中間物，并未實驗測定其絕對立體化學(xué)構(gòu)型，這類情況下，先被分離出的化合物被標(biāo)示為“A”，次分離者被標(biāo)示為“B”，并未進(jìn)一步對照其真正的立體化學(xué)構(gòu)型。然而，如果“A”和“B”具有對映異構(gòu)關(guān)系，則所稱的“A”或“B”異構(gòu)形式仍會在例如其旋光性方面有明顯的區(qū)別。本領(lǐng)域技術(shù)人員能利用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法(例如X-射線衍射法)確定出這類化合物的絕對構(gòu)型。
例如，具有立體化學(xué)描述符A-(2α，3aβ，12bα)的化合物代表具有下列兩構(gòu)型之一的純對映異構(gòu)物(a)構(gòu)型為[2R-(2α，3aβ，12bα)]，其中碳原子2為具R構(gòu)型之對照原子且-CH2-NR1R2取代基是位于平均平面的α-邊，碳原子3a具有S構(gòu)型，因為氫取代基相對于-CH2-NR1R2取代基是位于平均平面的另一邊，且碳原子12b具有R構(gòu)型，因為氫取代基相對于-CH2-NR1R2取代基位于平均平面之同一邊，或(b)構(gòu)型為[2S-(2α，3aβ，12bα)]，其中碳原子2具有S構(gòu)型，碳原子3a具有R構(gòu)型且碳原子12b具有S構(gòu)型。
類似地，具有立體化學(xué)描述符A-(2α，3aα，12bβ)的化合物代表具有下列兩構(gòu)型之一的純對映異構(gòu)物(a)構(gòu)型為[2R-(2α，3aα，12bβ)]，其中碳原子2為具R構(gòu)型的對照原子且-CH2-NR1R2取代基是位于平均平面的α-邊，碳原子3a具有R構(gòu)型，且碳原子12b具有S構(gòu)型，或(b)構(gòu)型為[2S-(2α，3aα，12bβ)]，其中碳原子2具有S構(gòu)型，碳原子3a具有S構(gòu)型且碳原子12b具有R構(gòu)型。
我們注意到，式(I)中的呋喃部分包含三個立體異構(gòu)形成碳原子分別位于位置2，3a與12b，故，式(I)包含8種不同的異構(gòu)物。最優(yōu)選的為被標(biāo)示成(2α，3aα，12bβ)之異構(gòu)物。
由于扁桃酸存在兩種異構(gòu)形式(R與S-型)，應(yīng)該明白，兩種異構(gòu)形式的鹽類，包括其任何混合物，均被涵蓋于本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是扁桃酸鹽的S-型化合物。
本發(fā)明的化合物顯示對5HT2受體的親和性，特別是對5-HT2A與5-HT2C受體[命名如D，Hoyer在M.D Ferrari編輯，BoerhaaveCommission of the University of Leiden 1994年出版的“Serotonine(5-HT)in neurologic and psychiatric disorders”中所述]。本發(fā)明化合物的血清素(sertonine)拮抗的性質(zhì)可藉其在“老鼠5-羥基色胺酸試驗”中的抑制效果得到證明，此方法描述于DrugDev.Res.，13，237-244(1988)；再者，在描述于WO99/19317中之“老鼠mCPP試驗”，與描述于Arch.Int.Pharmacodyn.，227，238-253(1977)中的“對老鼠進(jìn)行混合的阿樸嗎啡(Apomorphine)，色胺(Tryptamine)，去甲腎上腺素(Norepinephrine，ATN)試驗”中，本發(fā)明的扁桃酸鹽類顯示出令人感興趣的藥學(xué)活性。
本發(fā)明因此也涉及上述定義的本發(fā)明的扁桃酸鹽作為藥品之用途，特別是，式(II)的化合物可被用于制造藥物，供治療CNS疾病類，例如焦濾，精神病，精神分裂癥，抑郁癥，偏頭痛，睡眼障礙與濫用藥物成癮癥等。
特別是，本發(fā)明的扁桃酸鹽可作為治療劑用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮，抑郁癥與中度抑郁癥，兩極性障礙，睡眠-及性功能障礙，精神病，臨界精神病精神分裂癥，偏頭痛，病態(tài)人格或強(qiáng)迫癥，社交恐懼癥或恐慌發(fā)作，器質(zhì)性精神障礙，兒童精神障礙，攻擊性行為，老年的記憶障礙與姿勢障礙，成癮性，肥胖癥，貪食癥與類似的疾病。
特別是，本發(fā)明的扁桃酸鹽也可被用為抗焦慮藥，抗精神病藥，抗抑郁癥藥，抗偏頭痛藥與作為具有潛力克服濫用藥物的成癮性之藥劑。
本發(fā)明的扁桃酸鹽也可作為治療劑用于治療運動障礙，聯(lián)合使用本發(fā)明的扁桃酸鹽和用于治療此類疾病的典型治療劑可能有利。
本發(fā)明的扁桃酸鹽也可用于治療或預(yù)防下述疾病因外傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病等所引起之神經(jīng)系統(tǒng)的傷害；心血管疾病，例如高血壓，血栓，中風(fēng)等；與胃腸疾病，例如胃腸系統(tǒng)的運動性功能不良等。
考慮到本發(fā)明之扁桃酸鹽的上述用途，本發(fā)明也提供一種治療罹患這類疾病的溫血動物的方法，此方法包括全身性施用治療有效量的式(II)化合物、其N-氧化物或其立體異構(gòu)物，能有效治療上述的疾病，特別是治療焦慮癥，精神病，神經(jīng)分裂癥，抑郁癥，偏頭痛，睡慮障礙與濫用藥物的成癮性。
熟悉這類疾病治療的專業(yè)人員可由后面列出的試驗結(jié)果決定出有效治療的每日用量，有效的每日治療量可自約0.01毫克/千克至約10毫克/千克體重，更優(yōu)選為自約0.05毫克/千克至約1毫克/千克體重。
為給藥方便，本發(fā)明的化合物可被配制成各種藥物劑型以便給藥。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組成物，將作為活性組分的治療有效量的特定化合物，與藥學(xué)可接受的載體充分密切混合，視所要給予的制劑型式可選用各種型式的載體。這些醫(yī)藥組合物最好是適合口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或腸道外注射給藥的單位劑量型式。例如，制備口服劑型的組合物時，可應(yīng)用任何常用的藥物介質(zhì)，例如，使用水，甘油，油類，醇類等用于制備供口服之液態(tài)制劑(例如懸浮劑，濃漿劑，酏劑與溶液)；或使用固體載體(例如淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘結(jié)劑，崩解劑類等)用于制備粉劑，丸劑，膠囊劑與片劑等，由于容易給藥，片劑與膠囊劑代表最有利的口服劑量單位型式，其中顯然系使用固態(tài)藥物載體；就非經(jīng)胃腸施用的組合物而言，載體通常包括滅菌水，至少大部分是，雖然也可能包含其他組分，例如，助溶劑；可注射的溶劑類，可制備成例如其載體包含食鹽溶液，葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖的混合溶液；含有根據(jù)本發(fā)明的扁桃酸鹽之可注射的溶液可被配制成油溶液以延長作用，適合此目的的油類為，例如花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，大豆油，合成的長鏈脂肪酸之甘油酯以及它們與其它油類的混合物；也可以制備成可注射的懸浮劑此時可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等；適于經(jīng)皮給藥的組合物中載體可任選地包含穿透助劑及/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝⒖扇芜x地并合使用適當(dāng)?shù)牟粫ζつw引起任何明顯不良反應(yīng)之任何性質(zhì)的微量添加劑，此添加劑使制劑容易施用于皮膚及/或有助于制備所要的組合物。這些組合物可用各種方式給藥，例如，作成透皮貼劑，作成點施劑或作成油膏；作為式(I)化合物的酸加成鹽的扁桃酸鹽，由于比相應(yīng)的堿或酸有較高的水溶解性，故更適于供制備含水的組合物。
為了提高式(II)化合物在醫(yī)藥組合物中的溶解度及/或穩(wěn)定性，可有利地應(yīng)用α-，β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥基烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥基丙基-β-環(huán)糊精，此外，也可使用共溶劑，例如醇類，用于改善式(II)化合物在醫(yī)藥組合物中的溶解度及/或穩(wěn)定性。
用于提高本發(fā)明的化合物類在醫(yī)藥組合物中的溶解度的其他方便的方法公開于WO97/44014中。
更特別地，本發(fā)明的化合物可被配制于醫(yī)藥組合物中，該組合物包含治療有效量的構(gòu)成固態(tài)分散體的顆粒，其中含有(a)式(II)的化合物，與(b)一種或多種藥學(xué)可接受的水溶性聚合物。
“固態(tài)分散體”一詞代表一種包含至少兩種組分之固態(tài)(不同于液態(tài)或氣態(tài))體系，其中一種組分被或多或少均勻地分散于另外的組分中，當(dāng)這些組分的分散體使體系在化學(xué)和物理上是完全均一或同質(zhì)的或熱力學(xué)上成一相時，這樣的分散體被稱為“固溶體”，固溶體是優(yōu)選的物理體系，因為其中的組分易于被服用者的有機(jī)體生物利用。
“固體分散體”一詞也包含不如固溶體那樣均勻的分散體，這類分散體不是化學(xué)或物理完全均一的，或其包含不止相。
粒子中的水溶性聚合物是指在20℃下，當(dāng)使其溶解于水成2％的水溶液時，具有1至100mPa.s的表現(xiàn)粘度之聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HMPC。甲氧基取代度為約0.8至約2.5與羥基丙基的摩爾取代度為約0.05至約3.0之HMPC通常是水溶性的。甲氧基取代度是指纖維素分子的每個脫水葡萄糖結(jié)構(gòu)單元存在之甲基醚基的平均數(shù)目，羥丙基摩爾取代度是指己與纖維素分子的各脫水葡萄糖結(jié)構(gòu)單元反應(yīng)之氧化丙烯的平均摩爾數(shù)。
上述定義的粒子可通過先制備各組分的固體分散體，然后任選地碾磨式研磨此分散物來制得。各種用來制備固體分散體的現(xiàn)有技術(shù)包括熔體擠出、噴霧干燥與溶液-蒸發(fā)，以熔體擠出為優(yōu)選的方式。
尤其有利的是將上述的醫(yī)藥組合物配制成易于給藥和劑量均一的劑量單位形式，說明書與權(quán)利要求中的劑量單位型式是指適于作為單位劑量之物理分離的單元，各單元含有經(jīng)計算得能產(chǎn)生所要治療效果之預(yù)定數(shù)量的活性組分，與所需的藥學(xué)載體。這類劑量單位型式的例子為片劑(包括劃痕的或包衣的片劑)，膠囊劑，丸劑，粉末包劑，糯米紙囊劑，注射的溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙等劑，與其分隔的多重劑。
式(II)的扁桃酸鹽的制法，通常為將游離堿形式的式(I)化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇?，任選地加熱此混合物，加入足量的扁桃酸，冷卻反應(yīng)混合物并收集結(jié)晶物質(zhì)。這樣得到的相應(yīng)鹽可再于適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行重結(jié)晶純化。
此處用于制備扁桃酸鹽與再結(jié)晶的適當(dāng)?shù)娜軇槿魏慰扇芙馐?I)的化合物之低級鏈烷醇或酮類溶劑，包括帶有1至6個碳原子之伯醇、仲醇和叔醇與相應(yīng)的酮類，適當(dāng)?shù)牡图壨榇既軇╊惏状迹掖迹?-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，1，1-二甲基-乙醇，環(huán)己醇等。兩種或多種上述的溶劑之混合物以及所述溶劑的溶液或其與水的混合物也可有效地用于制備本發(fā)明的扁桃酸鹽類。具體地說，水可占所述溶液之至多達(dá)約25％至35％體積。最好是所用的溶劑為低級醇，特別是2-丙醇。
本發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)WO99/19317與WO97/38991中所述方法制備，那些方法公開于本文中作為參考。
通常，式(I)的化合物可使用其W為一種適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵素)之式(IV)的中間物將式(III)的中間物進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制得，在中間物(III)與(IV)中，R1至R4的定義同于式(I)化合物中之定義。此N-烷基化反應(yīng)可方便地于反應(yīng)-惰性的溶劑內(nèi)(例如甲醇，四氫呋喃，甲基異丁基酮，N，N-二甲基甲醛胺或二甲亞砜)中，任選地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，攪拌與提升溫度(例如在回流溫度下)可增加反應(yīng)的速率；或者，此N-烷基化反應(yīng)可使用Monkovic等人所述的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)進(jìn)行，該方法包含使用加壓的反應(yīng)容器。
式(I)的化合物也可依照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行互相轉(zhuǎn)換。
此外，式(I)的化合物可利用本領(lǐng)域已知的將三價的氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物之方法轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的N-氧化物形式，此N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^式(I)起始物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包含，例如，過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉，過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包含過氧酸類，例如過氧化苯甲酸或經(jīng)鹵素取代的過氧化苯甲酸，例如3-氯過氧化苯甲酸，過氧化鏈烷酸類，例如過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例如叔丁基氫過氧化物；適當(dāng)?shù)娜軇╊悶?，例如，水，低級烷醇類，例如乙醇等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化的烴類，例如二氯甲烷，及這類溶劑之混合物。
式(I)的化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法制得，非對映異構(gòu)物可通過物理的方法分離，例如使用選擇性結(jié)晶法與層析技術(shù)，例如反流分布法，液相層析法等。
以上述的方法制得的式(I)化合物通常為對映體之外消旋混合物，可利用本領(lǐng)域已知的以下拆分方法將其彼此分開。具有足夠堿性或酸性的外消旋式(I)化合物可通過分別與適當(dāng)?shù)氖中运峒斑m當(dāng)?shù)氖中詨A反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式，接著將此非對映異構(gòu)鹽分開，例如，用選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶法，再以堿或酸將其中的對映體釋出。另種分開式(I)化合物的對映體之方法包括使用手性固定相進(jìn)行液相層析；純的立體化學(xué)異構(gòu)物也可由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锏南鄳?yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生形成，只要反應(yīng)是以立體專一性的方式發(fā)生。如果需要特定的立體異構(gòu)物時，此化合物最好是以立體專一性的制備方法合成，這些方法將有利地應(yīng)用對映異構(gòu)純態(tài)的起始材料進(jìn)行。
前面提到的中間物，或可買得到或可依照本領(lǐng)域已知的方法制得，例如，式(III)的中間物可依照Monkovic等人所述的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)進(jìn)行。
下列實施例被用來說明而非限制本發(fā)明的范圍。
實驗A.中間化合物的制備a)將LiAlH4(0.0686摩爾)滴入懸浮于四氫呋喃(75毫升)之AlCl3(0.0718摩爾)懸浮液中，在氮氣氛下置于冰浴上冷卻，在0℃下將混合物攪拌十分鐘，滴入溶解于四氫呋喃(75毫升)之2-氟-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-(0.0653摩爾，系依照DE3,644,462中所述方法制備)溶液，將所得反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髮⒎磻?yīng)混合物攪拌并回流2小時，混合物被置于冰浴上冷卻，加入水與二氯甲烷，有機(jī)層經(jīng)飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，蒸發(fā)除去溶劑，收得13.16克(96％)的2-氟-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯(中間物1)。
b)將間氯過苯甲酸(0.0501摩爾溶解于三氯甲烷(40毫升)，將此有機(jī)溶液干燥，過濾，并將過濾滴入至中間物1(0.0417摩爾)和1，4-苯二醇(0.26克)在三氯甲烷(70毫升)中的溶液內(nèi)，在60℃下攪拌；在60℃下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時后，在冰浴上冷卻，以10％的碳酸鈉水溶液與鹽水洗滌，干燥，過濾，將濾液濃縮，收得10.42克的3-氟-6，10b-二氫-1aH-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]環(huán)氧乙烷(中間物2)。
c)將溴-2-丙烯基-鎂(0.0542摩爾在氮氣氛下滴入至溶解于四氫呋喃(120毫升)之中間物2(0.04956摩爾)的溶液中，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后攪拌回流2小時，將反應(yīng)混合物置于冰浴上冷卻，以20％HN4Cl溶液中止反應(yīng)后，以乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)層，干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，用HPLC于硅膠上將殘留物純化并分成兩種區(qū)域異構(gòu)物洗脫液己烷/乙酸乙酯9/1)，收集兩級純分并蒸發(fā)除去其溶劑，收得4.79克(36％)的(±)-反式8-氟-10，11-二氫-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間物3)與2.52克(19％)的(反式)-2-氟-10，11-二氫-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間物4)。
d)將三溴化吡啶鎓(0.0175摩爾)分批加入至溶解于三氯甲烷(80毫升)的中間物3(0.0175摩爾)溶液中，置于冰浴上冷卻，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一小時，加入水，再攪拌5分鐘，分出有機(jī)層，經(jīng)水洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，殘留物以短柱層析法經(jīng)硅膠純化(洗脫液己烷/二氯甲烷4∶1，隨后1∶1)，收集純級分，蒸發(fā)除去溶劑，收得5.02克(83％)的(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃(中間物5)。
依照類似的方法可制得(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-5-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃(中間物6)。
(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3a，12bβ)]-2-(溴甲基)-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃(中間物7)與(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃(中間物8)。
e)將中間物5(0.073摩爾)，二甲胺氣體(170克)與CaO(26克)在THF(400毫升)中的混合物在125℃的加壓釜中加熱16小時(反應(yīng)×2)，以飽和的碳酸氫鈉水溶液將混合物洗滌后，以二氯甲烷萃取，將分離的有機(jī)層干燥，過濾并蒸發(fā)除去溶劑，殘留物溶于乙醚，以HCl/2-丙醇(pH＜4)將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(1∶1)，將溶劑蒸發(fā)除去，殘留物攪拌入沸騰的2-丙酮內(nèi)，過濾并予以干燥，收量20.5克的(±)-[(2α，3aβ，12bα)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物9)。
f)將母液中的溶劑蒸發(fā)，殘留物經(jīng)高效液相層析于RP-18上進(jìn)行純化洗脫液為(在水中的0.5％乙酸銨)/甲醇/CH3CN梯度洗脫液)，收集純級分，將溶劑蒸發(fā)除去，收量0.400克的(±)-[(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物10)。
g)利用手性柱層析法，經(jīng)Chira1pak AD(洗脫液己烷/2-丙醇97/3)將中間物10(0.00128摩爾)分離成其對映體，收集兩個純級分并將其中的溶劑蒸發(fā)，收量0.201克的A-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物11)與0.170克的B-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物12)。
依照類似于實例10的方法也可制得下列中間物(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物13)，(±)-[(2α，3aα，12bβ)-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物14)與(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物15)。
h)使用甲胺(氣體)代替N，N-二甲胺(氣體)，以類似的方法可制備中間物13，14與15之單甲基相等物，制得(±)-[(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物16)，(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5-氟-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物17)，(±)-[(2α，3aα，12bβ)-5，11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物18)與(±)-[(2α，3aα，12bβ)-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺(中間物19)。
B.扁桃酸鹽的制備化合物1將0.00025摩爾的中間物16之B-對映體與0.00025摩爾的S-扁桃酸溶解于4毫升的2-丙醇，然后讓其結(jié)晶，將沉淀濾出并予以干燥(真空下，50℃)，收量0.096克的扁桃酸鹽(化合物1)。將5毫克的化合物1置于1毫升的2-丙醇(包含3滴的乙醇)中，使其重結(jié)晶，以得到適合X-射線分析的樣品。
用類似的方法可制備得中間物12，13，14，15，17，18與19之B-對映體的扁桃酸鹽。
穩(wěn)定性試驗下述的鹽類被試驗B-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-甲胺之酒石酸鹽、二甲苯酰酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽與扁桃酸鹽(化合物1)。測試這些鹽類的水吸附/脫附行為、其晶體穩(wěn)定性與其化學(xué)穩(wěn)定性。
a.水的吸附與脫附在25℃和各種不同的相對濕度條件下，對各種鹽在±10mg的數(shù)量同研究對水之吸附與脫附，記錄重量隨相對濕度的變化，將結(jié)果顯示於

圖1。在整個濕度范圍內(nèi)，扁桃酸鹽對濕氣攝入是穩(wěn)定的。丙二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，與(+)二甲苯酰酒石酸鹽不太穩(wěn)定，但重量隨相對濕度的變化很小。檸檬酸鹽是吸濕的且在高相對濕度下會液化。
b.晶體穩(wěn)定性在室溫(RT)及5％或75％相對濕度(RH)及25℃/60％相對濕度下將化合物儲存二星期后研究鹽的晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。樣品用熱重量分析法(TGA)，差示掃描量熱法(DSC)與紅外光譜(IR)進(jìn)行分析。
試驗結(jié)果列于表1。
表1晶體穩(wěn)定性之試驗結(jié)果

*未進(jìn)行測定～Ref與參考物完全相同在不同的相對濕度下儲存期間，酒石酸鹽，扁桃酸鹽與(+)二甲苯酰酒石酸鹽未觀察到有變化，儲存前后其IR光譜與DSC曲線維持相同，這表明該產(chǎn)物是晶體穩(wěn)定的。檸檬酸鹽是無定形的且在RT/75％RH的條件下液化。
c.化學(xué)穩(wěn)定性在化學(xué)穩(wěn)定性試驗程序中，鹽類在不同條件下儲存2，4與8星期，這些條件為40℃/75％RH，50℃，日光下，RT/5％RH，RT/75％RH，25℃/60％RH與人工光線下。扁桃酸鹽與二甲苯酰酒石酸鹽還在0.3daICH光線下儲存8小時。儲存后用HPLC與目視檢查分析這些化合物。
這些試驗的結(jié)果列于表2。
表2化學(xué)穩(wěn)定性的結(jié)果


不同型式的化學(xué)穩(wěn)定性研究得到下述的觀察結(jié)果酒石酸鹽顯示對40℃/70％RH與光線敏感，因其在40℃/70％RH及于兩種光線條件下儲存之后，雜質(zhì)的總量增加。在所研究的所有條件下，檸檬酸鹽均顯示降解。
(+)二甲苯酰酒石酸鹽顯示對溫度與光線敏感，因其在50℃及于兩種光線條件下儲存之后，雜質(zhì)的總量增加。在所研究的所有條件下，扁桃酸鹽均具化學(xué)安定性。
簡言之，酒石酸鹽顯示良好的吸附脫附性質(zhì)，晶體也穩(wěn)定但對較高的濕度與光線敏感。檸檬酸鹽是吸濕的且在吸附與脫附試驗期間在較高的相對濕度下會液化。檸檬酸鹽為無定形且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在所有儲存條件下均敏感于降解。(+)二甲苯酰酒石酸鹽，顯示良好的吸附脫會性質(zhì)，晶體穩(wěn)定但對溫度與光線敏感。另一方面，扁桃酸鹽顯示良好的吸附/脫附性質(zhì)且晶體性與化學(xué)性穩(wěn)定。
還發(fā)現(xiàn)，鹽的穩(wěn)定性會隨其純度增加而增加，此外，現(xiàn)有技術(shù)之鹽類很難制得高純度的產(chǎn)品，而扁桃酸鹽?？芍瞥删哂懈呒兌龋?，要選用具有充分穩(wěn)定性之鹽類時，扁桃酸鹽是較好的選擇。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物的扁桃酸鹽， 其N-氧化物形式與其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1與R2各自獨立地為氫或C1-6烷基，R3與R4各自獨立地為氫或鹵素，C1-6烷基代表具有1至6個碳原子之直鏈與支鏈的飽和烴基且鹵素代表氟，氯，溴與碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求第1項的扁桃酸鹽，其特征為其中R1與R2各自獨立地為氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求第1至2項中任一項的扁桃酸鹽，其特征為其中R3與R4各自獨立地為氫或氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求第1項的扁桃酸鹽，其特征為其中化合物為下列化合物之扁桃酸鹽11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺；3，3a，8，12b-四氫-N-甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺；5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺；11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺或3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2甲胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求第1至4項中任一項的扁桃酸鹽，其特征為式(I)的化合物是(2α，3aα，12bβ)異構(gòu)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求第1至5項中任一項的扁桃酸鹽，其特征為扁桃酸鹽具S-構(gòu)型。
7.根據(jù)權(quán)利要求第1至6項中任一項的扁桃酸鹽作為藥品之用途。
8.權(quán)利要求第1至7項中任一項的化合物在制造用來治療焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁癥，偏頭痛，睡眠障礙與濫用藥物成癮癥等之藥品方面的應(yīng)用。
9.一種藥物組合物，其中包含藥學(xué)可接受的載體與作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1至7項中任一項之扁桃酸鹽。
10.一種制備權(quán)利要求第1至7項中任一項的扁桃酸鹽的方法，其特征為將式(I)的化合物之游離堿溶解于適當(dāng)?shù)娜軇扇芜x地加熱該混合物，加入足量的扁桃酸，冷卻反應(yīng)物并收集結(jié)晶的物質(zhì)，可任選地于適當(dāng)?shù)娜軇﹥?nèi)重結(jié)晶以進(jìn)一步純化該扁桃酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)是一種式(I)之新穎的取代的四環(huán)系四氫呋喃衍生物之扁桃酸鹽，其中N－氧化物形式與其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其中R
文檔編號A61P25/20GK1582282SQ02821918
公開日2005年2月16日 申請日期2002年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者B·P·A·M·J·梅代爾, S·C·M·斯托克布羅克斯, Y·G·勒伊謝爾特, J·J·M·威廉斯, J·E·E·韋爾茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司