專利名稱：整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的藥物靶向作用的制作方法
腫瘤細(xì)胞表面上的顯著的凝集素樣式(Gabius；Onkologie 12，(1989)，175)使得通過將適宜的糖單元與細(xì)胞抑制劑連接而特異性地定址于這些腫瘤細(xì)胞上成為可能。但是，由于凝集素在其它組織、特別是肝臟中也具有類似的糖(半乳糖、乳糖、甘露糖、N-乙酰葡糖胺、巖藻糖等)特異性(Ashwell等，Annu.Rev.Biochem.46(1982)，531；Stahl等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74(1977)，1521；Hill等，J.Biol.Chem.262(1986)，7433；Jansen等，J.Biol.Chem.266(1991)，3343)，使得這一前景受到了限制。因此，如果不對該方法中使用的糖進(jìn)行特定的修飾來建立對腫瘤組織的選擇性，則必需預(yù)期到含有復(fù)合糖的活性化合物也會在肝臟和其它富含凝集素的器管中明顯地富集。
雜環(huán)胺batracylin(1)在各種胃癌模型中顯示良好的抗腫瘤作用(US-4757072)。 具有良好體外活性和更有利的溶解度特性的(1)的肽結(jié)合物(US-4180343)在動物實(shí)驗(yàn)中的耐受性比游離的batracylin要差。EP-A-0501250中描述的batracylin(1)的巖藻糖結(jié)合物非常不利地會在肝臟中強(qiáng)烈地富集。
喹諾酮-a(2)，7-[(3a-R，S，4-R，S，7a-S，R)-4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫-異吲哚-2-基]-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，除了其突出的抗菌活性外，還對各種腫瘤細(xì)胞系顯示非常好的抗腫瘤活性(EP-A-0520240，JP-4253973)。但是，它面臨著非常大的毒性問題(例如生殖毒性、骨髓毒性、體內(nèi)的高急性毒性等)。 20(S)-喜樹堿是一種五環(huán)的生物堿，由Wall等于1966年分離得到(J.Am.Chem.Soc.88，3888(1966))。其在多種體外和體內(nèi)試驗(yàn)中顯示高活性的抗腫瘤潛力。但不幸的是，這一具有前景的潛力卻在臨床研究階段因?yàn)槎拘院腿芙舛鹊膯栴}而失敗了。
通過將E環(huán)的內(nèi)酯開環(huán)并形成鈉鹽，得到了一種水溶性的化合物，它與閉環(huán)的形式存在pH依賴型的平衡。但其臨床研究也沒有獲得成功。 約20年后，人們發(fā)現(xiàn)它的生物學(xué)活性歸因于對拓?fù)洚悩?gòu)酶I的酶抑制作用。從此，對它的研究再次增加，以尋找一種耐受性更好并且體內(nèi)活性更強(qiáng)的喜樹堿衍生物。
為了改善水溶性，曾記載了A環(huán)和B環(huán)修飾的喜樹堿衍生物以及帶有可解離基團(tuán)的20-O-?；苌锏柠}(Vishnuvajjala等US4943579)。后來的前藥概念也被用于修飾的喜樹堿衍生物(Wani等WO9602546)。但是，所述的20-O-?；八幵隗w內(nèi)的半衰期非常短，會非常迅速的裂解而給出母體結(jié)構(gòu)。
WO96/31532描述了糖修飾的細(xì)胞抑制劑，其中，通過將選擇性修飾的糖與細(xì)胞抑制劑(例如batracylin、喹諾酮-a、喜樹堿)通過優(yōu)選的間隔基和連接基連接，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞抑制劑的血清穩(wěn)定性和在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的釋放以及細(xì)胞抑制劑在腫瘤組織中的特異性富集。
整聯(lián)蛋白是存在于細(xì)胞表面的雜二聚跨膜蛋白，其在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附中起重要作用。它們通過存在于這些蛋白中的RGD序列(RGD是氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的單字母代號)識別細(xì)胞外的糖蛋白例如細(xì)胞外基質(zhì)上的纖連蛋白或玻連蛋白。
通常，整聯(lián)蛋白，例如玻連蛋白受體(也稱為αvβ3受體或αvβ5受體或GpIIb/IIIa受體)，在生物學(xué)過程如細(xì)胞遷移、血管生成和細(xì)胞-基質(zhì)粘附中起重要作用，從而在這些過程是關(guān)鍵性步驟的疾病中起重要作用。可以提到的例子是癌癥、骨質(zhì)疏松、動脈硬化、再狹窄和眼炎。
αvβ3受體大量存在于生長中的內(nèi)皮細(xì)胞上并使內(nèi)皮細(xì)胞能夠粘附到細(xì)胞外基質(zhì)上。因此，αvβ3受體在血管生成、即形成新的血管中起重要作用，而血管生成是癌癥疾病中腫瘤生長和形成轉(zhuǎn)移瘤的重要先決條件。
可以證實(shí)，阻斷上述受體是治療該類型疾病的重要的起點(diǎn)。如果通過例如環(huán)肽或單克隆抗體阻斷相應(yīng)的整聯(lián)蛋白受體來抑制生長中的內(nèi)皮細(xì)胞粘附到細(xì)胞外基質(zhì)上，內(nèi)皮細(xì)胞就會死亡。因此血管生成就不會發(fā)生，從而導(dǎo)致腫瘤生長的停止或消退(參見，例如，Brooks等，Cell，79卷，1157-1164，1994)。
此外，當(dāng)腫瘤細(xì)胞的αvβ3受體被抗體阻斷時(shí)，它們的侵入特性以及形成轉(zhuǎn)移瘤的能力就會顯著降低(Brooks等，J.Clin.Invest.，96卷，1815，1995)。
WO98/10795描述了一些結(jié)合物，其中，可以加入到腫瘤中的分子與功能性單元例如細(xì)胞抑制劑或可檢測到的標(biāo)記物如放射性核素相連。其中描述的加入到腫瘤中的分子的例子是整聯(lián)蛋白拮抗劑，例如具有上述RGD序列的肽。所描述的細(xì)胞抑制劑的例子是阿霉素，其與該類型的定址腫瘤的分子連接。
在WO98/10795的化合物中，該連接是這樣進(jìn)行的，定址腫瘤的分子和功能性單元彼此直接結(jié)合并保留了其各自的性質(zhì)(參見，例如p.56，1.17至p.58，1.10和實(shí)施例6)。其結(jié)果是，這些化合物的確可以通過定址腫瘤的實(shí)體的結(jié)合(在具有αvβ3整聯(lián)蛋白拮抗作用的基團(tuán)的情況下，通過與表達(dá)在通過血管生成作用新形成的內(nèi)皮細(xì)胞上的αvβ3整聯(lián)蛋白受體結(jié)合)選擇性地在腫瘤細(xì)胞附近富集，但因?yàn)槭侵苯咏Y(jié)合，功能性單位例如細(xì)胞抑制劑不能釋放到腫瘤組織的細(xì)胞內(nèi)空間內(nèi)。
基本上，一方面可以通過結(jié)合物中定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分的作用選擇性地在腫瘤組織中富集、另一方面又含有可以從結(jié)合物釋放的細(xì)胞抑制劑的結(jié)合物，應(yīng)當(dāng)比WO98/10795中描述的結(jié)合物具有對腫瘤組織更強(qiáng)的毒性作用，因?yàn)榧?xì)胞抑制劑能夠更直接地作用于腫瘤細(xì)胞。
因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)一種結(jié)合物，該結(jié)合物含有定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分和可以從結(jié)合物釋放的細(xì)胞抑制劑，其中，結(jié)合物中定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分保留了其與αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的能力。
通過含有定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的非肽部分、細(xì)胞抑制劑和可以通過酶裂解或水解裂解而釋放出細(xì)胞抑制劑的連接單元的結(jié)合物實(shí)現(xiàn)了上述目的。含有定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽部分的結(jié)合物是特別優(yōu)選的。
正如在Anti-Cancer Drug Design 10(199 5)，1-9、特別是第1頁中所闡述的，原則上，含有藥物的結(jié)合物是復(fù)雜的、難以制備的化合物。在該文章中描述了細(xì)胞抑制劑甲氨蝶呤、寡肽間隔基和蛋白(人血清白蛋白)的結(jié)合物。但是，該文章中還指出(參見第7頁第一段)，連接單元的性質(zhì)以及該單元與毒性基團(tuán)和載體(例如抗體)的連接類型可以影響連接單元的裂解。因此，該文章教導(dǎo)了這里所存在的連接很難用于其它的結(jié)合物系統(tǒng)。具體地講，文章中沒有描述是否也能夠通過該方式將定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分與毒性基團(tuán)連接而不會使定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分因此失去其與αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的能力。
WO96/31532中公開的連接單元特定地用于將毒性基團(tuán)與寡糖基團(tuán)連接。但沒有描述是否也能夠通過該方式將定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分與毒性基團(tuán)連接而不會使定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分因此失去其與αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體結(jié)合的能力。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，連接單元可以被腫瘤相關(guān)性的酶裂解。這進(jìn)一步增加了本發(fā)明結(jié)合物的組織特異性，并因此進(jìn)一步減少了在其它組織類型中的本發(fā)明的結(jié)合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，連接單元可以被與對腫瘤組織具有選擇性的抗體偶聯(lián)從而定址于腫瘤組織的酶裂解。這也稱為ADEPT方法。這同樣進(jìn)一步增加了本發(fā)明結(jié)合物的組織特異性，并因此進(jìn)一步減少了在其它組織類型中的本發(fā)明的結(jié)合物。
特別優(yōu)選的本發(fā)明結(jié)合物是通式(I)的結(jié)合物CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-IA(I)其中CT 是指細(xì)胞毒性基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)，其可以另外帶有羥基、羧基或氨基，AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，其中Sp′是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或是含有3至8個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其選自A) 式(II)的基團(tuán) 其中R1是OH、取代或未取代的烷氧基或環(huán)烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2″是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；U 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；V 是取代或未取代的亞烷基、-NR2′CO-或-NR2′SO2-，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；A和B彼此獨(dú)立地是1，3-或1，4-橋接的、選擇性地被進(jìn)一步取代的亞苯基；W 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基；C 不存在或是 R3是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R3結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R4結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R4選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；X 是O、N或S；m 是0或1；Y 是直連鍵或選擇性取代的亞烷基或炔基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R6是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或者與R3、R4、Y或R5之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R6結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；或B)式(III)的基團(tuán) 其中R7是OH、取代或未取代的烷氧基或環(huán)烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R8是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基，或與R9結(jié)合形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R8結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基或是與R8結(jié)合形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R9結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CS-NR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過該它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R10′彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R10″是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R11是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基或取代或未取代的芳基，R16是氫、CN、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或鹵原子；R17是氫、CN、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或鹵原子；L是-(CH2)nNHSO2(CH2o-、-(CH2)nSO2NH(CH2)o-、-(CH2)nNH-CO(CH2)o-、-(CH2)nCONH(CH2)o-、-(CH2)nOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2O(CH2)o-、-(CH2)nCOO(CH2)o-、-(CH2)nOOC-(CH2)o-、-(CH2)nCH2CO(CH2)o-、-(CH2)nCOCH2(CH2)o-、-NHCONH-、-(CH2)nSCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2S(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO(CH2)o-、-(CH2)nSOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO2(CH2)o-或-(CH2)nSO2CH2(CH2)o-，其中n和o分別是0或1的整數(shù)并且和n+o≤1；R12是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R12結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、-NO2、-CN、-COR13′、-COOR13′，或者與R12、R14或R15之一結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X′并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；Y′ 是N或S；R14不存在、是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R14結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R15是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R15結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R15選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；或C)式(IV)的基團(tuán) 其中R18是OH、取代或未取代的烷氧基或環(huán)烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；q 是0或1；R19是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或選擇性地表示直連鍵，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；其生理可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在式(I)的結(jié)合物中，特別優(yōu)選如下結(jié)合物，其中CT 是喜樹堿或9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基結(jié)合；AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，并且可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、芐氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2″是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟腦-10-基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；U 是直連鍵，V 是選擇性取代的C1-5-亞烷基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-4-亞烷基；C 是直連鍵或 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R3結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R4結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；X 是O、N或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6
元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R4或R5之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R6結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(II)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R4表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(II)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，式(II)的基團(tuán)通過位于羧基的α-或β-位的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(II)中的其它基團(tuán)如上所定義。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在式(I)的結(jié)合物中，特別優(yōu)選如下結(jié)合物，其中CT 是喜樹堿或9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基結(jié)合；AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，并且可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、芐氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-氨基芐基、甲苯基、苯基乙基、取代的衍生物例如4-氨基芐基或其飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)類似物、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；U 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基例如-CH(C6H4-3-NH)-或-CH(C6H4-4-NH)-，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；V 是-NR20CO-或-NR20SO2-；R20是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基、苯基乙基、苯基丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基；C 是 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一，或者與R4、Y或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R3結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R4結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；X 是O或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R4之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R6結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(II)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R4表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(II)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，式(II)的基團(tuán)通過位于羧基的α-或β-位的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(II)中的其它基團(tuán)如上所定義。
根據(jù)又一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在式(I)的結(jié)合物中，特別優(yōu)選如下結(jié)合物，其中CT 是喜樹堿或9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基結(jié)合；AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，并且可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(III)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R7是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、芐氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R8是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基或與R9結(jié)合形成選擇性取代的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R8結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、
環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或與R8結(jié)合形成選擇性取代的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R9結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CSNR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過該它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R10′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基-甲基、2，4-二氯-苯基甲基、2，6-二氯苯基-甲基、3-氨基苯基、4-氨基-苯基、2-甲氧羰基苯基-甲基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基-磺?；交?-芳基磺?；交?、3-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、
2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基；R10″是C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R11是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或 R16是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；R17是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；L 是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-；R12是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R12結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、-NO2、-CN、-COR7′、-COOR7′或者與R12、R14或R15之一結(jié)合形成選擇性取代的4-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X′并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物；Y′ 是N或S；R14是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R14結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；
R15是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R15結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R7表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(III)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R15表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(III)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，式(III)的基團(tuán)通過位于羧基的α-或β-位的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(III)中的其它基團(tuán)如上所定義。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，優(yōu)選如下式(I)的結(jié)合物，其中，R18表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(IV)中的其它基團(tuán)如上所定義。
在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，同樣特別優(yōu)選的式(I)的結(jié)合物是如下結(jié)合物，其中，R19表示直連鍵，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，式(IV)中的其它基團(tuán)如上所定義。
本發(fā)明的式(I)化合物還可以以其鹽的形式存在?？梢蕴岬降柠}包括與有機(jī)或無機(jī)堿或酸形成的鹽。
具體地講，本發(fā)明的式(I)化合物可以以其生理可接受的鹽的形式使用。本發(fā)明的生理可接受的鹽應(yīng)理解為是指無毒的鹽，該鹽通?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明的式(I)化合物與常用于該目的的無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)制得。優(yōu)選的本發(fā)明式(I)化合物的鹽的例子是相應(yīng)的堿金屬鹽，例如鋰、鉀或鈉鹽；相應(yīng)的堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；季銨鹽，例如三乙銨鹽；乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽以及其它藥用鹽。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的單個的對映體或非對映體以及相應(yīng)的外消旋體、非對映體混合物和鹽。此外，上述化合物的所有可能的互變異構(gòu)體形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明還包括式(I)化合物的純凈的E和Z異構(gòu)體以及各種比例的E/Z混合物。非對映體混合物或E/Z混合物可以通過色譜學(xué)方法分離成單個的異構(gòu)體。外消旋體可以通過在手性相上的色譜學(xué)方法或通過拆分分離成單個的對映體。
若無另外說明，本文中的取代基具有如下含義烷基表示含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可以提到的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。
鏈烯基表示含有2至20個碳原子和一個或多個、優(yōu)選一個或兩個雙鍵的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴岬降逆溝┗睦邮窍┍?、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、辛烯基、異辛烯基。
鏈炔基表示含有2至20個碳原子和一個或多個、優(yōu)選一個或兩個叁鍵的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴岬降逆溔不睦邮且胰不?、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
酰基表示通過羰基連接的含有1至9個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。可以提到的?；睦邮且阴；⒁一驶?、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。
烷氧基表示通過氧原子連接的含有1至14個碳原子的直鏈或支鏈烴基?？梢蕴岬降耐檠趸睦邮羌籽趸⒁已趸?、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基。術(shù)語“烷氧基”和“烷基氧基”是同義詞。
烷氧基烷基表示被含有最多8個碳原子的烷氧基取代的含有最多8個碳原子的烷基。
烷氧羰基可以用下式表示 其中的烷基表示含有1至13個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可以提到的烷氧羰基的例子是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。
環(huán)烷基表示含有3至8個碳原子的環(huán)狀烴基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基?？梢蕴岬降睦邮黔h(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本文中的環(huán)烷氧基表示其烴基部分是環(huán)烷基的烷氧基。環(huán)烷基通常含有最多8個碳原子。可以提到的例子是，環(huán)丙氧基和環(huán)己氧基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”和“環(huán)烷基氧基”是同義詞。
芳基表示含6至10個碳原子的芳香族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基是苯基、芐基和萘基。
本文中的鹵素表示氟、氯、溴和碘。
本文中的雜環(huán)表示飽和、不飽和或芳香族的3至10元、例如5或6元的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子，并且在氮原子的情況下，還可以通過該氮原子連接取代基。可以提到的例子是噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和四氫吡喃基。術(shù)語“雜芳基”表示芳香族的雜環(huán)基團(tuán)。
本發(fā)明結(jié)合物的特征在于細(xì)胞毒性基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)是通過連接單元與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的非肽部分結(jié)合的。
結(jié)合物中定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的非肽部分的作用是將結(jié)合物的毒性部分帶入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)或腫瘤細(xì)胞的周圍，從而達(dá)到組織選擇性。生長中的腫瘤組織會大大刺激新血管的形成(即血管生成)以滿足其不斷增加的營養(yǎng)需求。通過血管生成作用新形成的血管與常規(guī)組織的不同之處在于所形成的內(nèi)皮細(xì)胞表面上的特異性標(biāo)志。此外，許多人類腫瘤還表達(dá)αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體(參見WO98/10795以及其中引用的參考文獻(xiàn))。因此，通過其定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的非肽部分與通過血管生成作用形成的內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上的αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的相互作用，可以將結(jié)合物選擇性地帶入到腫瘤組織內(nèi)或其周圍。
與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的肽基團(tuán)(例如WO98/10795中所公開的基團(tuán))不同，本發(fā)明的定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的非肽部分的優(yōu)越之處在于血清穩(wěn)定性增加，從而可以確保將結(jié)合物的毒性基團(tuán)運(yùn)送到腫瘤組織的量增加。
根據(jù)本發(fā)明，對αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體具有拮抗作用的非肽化合物是適宜的?？梢蕴岬降脑擃愋突衔锏睦邮侨缦抡f明書中所記載的化合物GB-A-2271567、GB-A-2292558、EP-A-0645376、EP-A-0668278、EP-A0608759、EP-A-0635492、WO94/22820、US-5340798、WO94/09029、US-5256812、EP-A-0381033、US-5084466、WO94/18981、WO94/01396、US-5272162、WO94/21602、WO94//22444、WO94/29273、WO95/18111、WO95/18619、WO95/25091、WO94/18162、US-5220050、WO9316038、US-4879313、EP-B-0352249、WO93/16697、US-5227490、EP-A-0478363、US-5229616、WO94/12181、US-5258398、WO93/11759、WO93/08181、EP-A-0537980、WO93/09133、EP-B-0530505、EP-A-0566919、EP-B-0540334、EP-A-0560730、WO93/10091、EP-A-0542363、WO93/14077、EP-B-0505868、EP-A-0614664、US-5358956、US-5334596、WO94/26745、WO94/12478、WO94/14776、WO93/00095、WO93/18058、WO93/07867、US-5239113、US-5344957、EP-A-0542708、WO94/22825、US-5250679、WO93/08174、US-5084466、EP-A-0668274、US-5264420、WO94/08962、EP-A-0529858、US-5389631、WO94/08577、EP-A-0632016、EP-A-0503548、EP-A-0512831、WO92/19595、WO93/22303、EP-A-0525629、EP-A-0604800、EP-A-0587134、EP-A-0623615、EP-A-0655439、US-5466056、WO95/14682、US-5399585、WO93/12074、EP-A-0512829、EP-A-0372486、US-5039805、EP-A-0632020、US-5494922、US-5403836、WO94/22834、WO94/21599、EP-A-0478328、WO94/17034、WO96/20192、WO96/19223、WO96/19221、WO96/19222、EP-A-0727425、EP-A-0478362、EP-A-0478363、US-5272158、US-5227490、US-5294616、US-5334596、EP-A-0645376、EP-A-0711770、US-5314902、WO94/00424、US-5523302、EP-A-0718287、DE-A-4446301、WO96/22288、WO96/29309、EP-A-0719775、EP-A-0635492、WO96/16947、US-5602155、WO96/38426、EP-A-0712844、US-5292756、WO96/37482、WO96/38416、WO96/41803、WO97/11940、WO98/00395、WO98/18461、WO94/12181、WO97/36858、WO97/36859、WO97/36860、WO97/36862、US-5639765、WO97/08145和WO97/36861。這些說明書的內(nèi)容全文引入本文作為參考。
上述對αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體具有拮抗作用的化合物必需能夠在結(jié)合物中保持其定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的特性。也就是說，當(dāng)這些化合物與毒性基團(tuán)連接時(shí)，不會因此對化合物的上述作用產(chǎn)生損害或者僅會產(chǎn)生非常小的損害。在一般情況下，與連接單元的連接可以通過分子中適于該連接的功能基來完成，例如，通過氨基、羥基或羧基功能基進(jìn)行連接。如果上述化合物沒有功能基，很容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法向分子中引入這些功能基之一而不會因此引起對αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體拮抗作用的損失。
本發(fā)明的結(jié)合物可以在其靶點(diǎn)釋放其毒性基團(tuán)，從而可以使毒性基團(tuán)穿透進(jìn)入腫瘤組織。這可以通過對連接毒性基團(tuán)和定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體之部分的單元的特定選擇來完成。為了能夠釋放毒性基團(tuán)，連接單元必需能夠在生理?xiàng)l件下裂解。也就是說，連接單元必需能夠水解或通過內(nèi)源性的酶裂解。
特別優(yōu)選連接單元能夠通過腫瘤相關(guān)酶裂解。這可以進(jìn)一步增加本發(fā)明結(jié)合物作用的組織選擇性。
促進(jìn)本發(fā)明結(jié)合物作用的組織選擇性的另一個適宜的出發(fā)點(diǎn)是所謂的ADEPT方法。在該方法中，結(jié)合物通過某些酶裂解。這些酶與抗體偶聯(lián)并與本發(fā)明的結(jié)合物一起引入到體內(nèi)，其中的抗體起特異性定址腫瘤組織的載體的作用。這可以引起結(jié)合物以及酶/抗體系統(tǒng)在腫瘤組織的選擇性地富集，從而使毒性基團(tuán)以更高的選擇性在腫瘤組織釋放并在腫瘤組織中顯示其作用。
本發(fā)明的適宜的連接單元是可以滿足至少一個上述標(biāo)準(zhǔn)并且在與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分連接時(shí)可以保持其對αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的結(jié)合作用的所有連接單元。
在本發(fā)明的結(jié)合物中，使用的毒性基團(tuán)可以是腫瘤治療中常規(guī)采用的所有細(xì)胞毒性基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，可以采用的本發(fā)明的結(jié)合物是式(I)化合物，其中，毒性基團(tuán)通過由0至4個氨基酸、優(yōu)選1至3個氨基酸、特別優(yōu)選2個氨基酸組成的連接單元連接，并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，通過由非肽間隔基組成的連接單元，與選自式(II)至(IV)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽部分連接 其中式(II)至(IV)中的基團(tuán)具有以上給出的含義。
在本發(fā)明式(I)的結(jié)合物中，所用的毒性基團(tuán)可以是腫瘤治療中常規(guī)采用的細(xì)胞抑制劑基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)。優(yōu)選喜樹堿或喜樹堿的衍生物例如9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH或分子中選擇性存在的功能基例如9-氨基喜樹堿中存在的氨基與結(jié)合物的其余部分連接。根據(jù)該優(yōu)選的實(shí)施方案，用作原料化合物的喜樹堿單元可以以20(R)或20(S)構(gòu)型存在，或以這兩種立體異構(gòu)體混合物的形式存在。優(yōu)選20(S)構(gòu)型。
在式(I)的結(jié)合物中，連接單元優(yōu)選由下式的單元組成-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-。
基團(tuán)AA1至AA4，如果存在的話，分別表示D或L構(gòu)型的氨基酸，該氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′。本文中，特別優(yōu)選它們是天然的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或脯氨酸之一。本發(fā)明的方法中所用的氨基酸可以以L或D構(gòu)型存在，或者以D和L構(gòu)型的混合物的形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“氨基酸”是指天然存在的α-氨基酸，但也包括它們的同系物、異構(gòu)體和衍生物?？梢蕴岬降漠悩?gòu)體的例子是對映體。衍生物可以是，例如，帶有保護(hù)基的氨基酸。
根據(jù)本發(fā)明，氨基酸可以通過它們的α-羧基或α-氨基功能基相互連接以及與毒性基團(tuán)或與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分連接，但也可以通過側(cè)鏈中選擇性存在的功能基例如氨基功能基連接。
當(dāng)氨基酸在側(cè)鏈中含有功能基時(shí)，這些功能基可以是未保護(hù)的或通過肽化學(xué)中常用的保護(hù)基保護(hù)。用于這些氨基酸的功能基的保護(hù)基可以是肽化學(xué)中已知的保護(hù)基，例如尿烷、烷基、酰基、酯或酰胺類型的。
本發(fā)明中的氨基保護(hù)基是肽化學(xué)中常用的氨基保護(hù)基。所述保護(hù)基優(yōu)選包括芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、鄰苯二甲?；?、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲?；?、乙?；?、丙?；?、新戊?；?、2-氯乙?；?、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙?；?、2，2，2-三氯乙?；?、苯甲?；⑵S基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；?、鄰苯二甲酰亞氨基、異戊?；蚱S氧基亞甲基、4-硝基芐基、2，4-二硝基芐基、4-硝基苯基或2-硝基苯基sulphenyl。特別優(yōu)選Fmoc基團(tuán)和Boc基團(tuán)。
在適宜的反應(yīng)步驟可以通過例如用酸或堿處理、氫解或以其它方式還原脫除保護(hù)基。
此外，氨基酸AA1至AA4可以分別帶有基團(tuán)Sp′，其中Sp′表示含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基。優(yōu)選該基團(tuán)Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基。
基團(tuán)Sp′優(yōu)選通過功能基與相應(yīng)氨基酸的側(cè)鏈結(jié)合。但是，如果毒性基團(tuán)與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分的連接是發(fā)生在氨基酸側(cè)鏈中的功能基上，則基團(tuán)Sp′也可以連接在相應(yīng)氨基酸的羧基或α-氨基功能基上。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，AA1，如果存在的話，是選自含有有空間要求或非極性側(cè)鏈的氨基酸?？梢蕴岬降睦邮歉拾彼?、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。特別優(yōu)選纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，AA2，如果存在的話，是選自含有堿性側(cè)鏈的氨基酸?？梢蕴岬降睦邮琴嚢彼?、精氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、鳥氨酸、甘氨酸、亮氨酸或二氨基丁酸。但是，也可以使用帶有非極性側(cè)鏈的氨基酸。特別優(yōu)選賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、亮氨酸和甘氨酸。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，AA3，如果存在的話，是選自含有非極性側(cè)鏈的氨基酸?？梢蕴岬降睦邮歉拾彼帷⒈彼?、纈氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和異亮氨酸。特別優(yōu)選甘氨酸、纈氨酸和亮氨酸。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，AA4，如果存在的話，是選自含有非極性側(cè)鏈的氨基酸?？梢蕴岬降睦邮潜彼?、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。特別優(yōu)選丙氨酸、纈氨酸和脯氨酸。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，間隔基單元Sp是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或含有3至8個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或是羰基或硫代羰基。特別優(yōu)選Sp是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或是羰基或硫代羰基。具體地講，優(yōu)選羰基或硫代羰基以及琥珀酸或戊二酸基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選連接單元由兩個氨基酸AA1和AA2以及間隔基單元Sp組成，對于單元AA2，可以在側(cè)鏈上用保護(hù)基或基團(tuán)Sp′進(jìn)行修飾。但是，連接單元也可以由一個、三個或四個氨基酸AA1至AA4以及間隔基單元Sp組成。在這些情況下，與毒性基團(tuán)的連接通常是通過氨基酸AA1的羧基功能基來進(jìn)行，通過間隔基單元Sp與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分的連接用定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分的氨基或羥基來進(jìn)行。
但是，當(dāng)其中的連接是通過定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分的羧基功能基來進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選使用不含間隔基單元Sp的連接單元。在該情況下，連接單元和定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分之間的連接通過氨基酸的氨基功能基來進(jìn)行。在該情況下，特別優(yōu)選由兩個氨基酸AA1和AA2組成的連接單元。
如果毒性基團(tuán)含有氨基功能基，例如9-氨基喜樹堿，與定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的部分的連接可以直接通過間隔基單元Sp來進(jìn)行，在連接單元中不含任何氨基酸AA1至AA4。在該情況下，特別優(yōu)選Sp是羰基或硫代羰基功能基，尤其是硫代羰基功能基。
定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分可以是，例如式(II)的基團(tuán) 其中，式(II)中的基團(tuán)具有以上定義的含義。
在以下的描述中，二價(jià)的取代基是指它們的左端與式(II)中的相應(yīng)取代基左側(cè)所示的基團(tuán)相連接，其右端與式(II)中的相應(yīng)取代基右側(cè)所示的基團(tuán)相連接。例如，如果式(II)中的基團(tuán)V等于-NR20SO2-，則氮原子與基團(tuán)U連接，硫原子與基團(tuán)A連接。以下實(shí)施方案進(jìn)一步涉及未連接狀態(tài)的式(II)的基團(tuán)。式(II)的基團(tuán)與毒性基團(tuán)通過連接單元的連接可以通過末端羧基、末端氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基或通過式(II)基團(tuán)側(cè)鏈中的功能基、即通過基團(tuán)R2或基團(tuán)U或V上的取代基來進(jìn)行，從而在連接狀態(tài)中，末端羧基或末端氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基被轉(zhuǎn)化成了相應(yīng)的橋接單元。
本發(fā)明式(II)基團(tuán)的特征在于，其含有聯(lián)苯基核作為主要的結(jié)構(gòu)單元，該結(jié)構(gòu)單元帶有末端羧基的基團(tuán)和在主鏈中含有至少一個氮原子的基團(tuán)相連，所述氮原子是選擇性地加入到環(huán)系中的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基的組成部分。除上述基團(tuán)外，聯(lián)苯基核還可以帶有其它取代基。
如果式(II)的基團(tuán)不是通過末端羧基單元連接，則該末端羧基單元可以以游離羧酸或酯的形式存在。當(dāng)末端羧基單元被酯化時(shí)，可以通過常規(guī)方法得到的所有的羧酸酯，例如相應(yīng)的烷基酯、環(huán)烷基酯、芳基酯及其雜環(huán)類似物，均可用于本發(fā)明，優(yōu)選烷基酯、環(huán)烷基酯和芳基酯，并且醇基團(tuán)還可以帶有其它取代基。特別優(yōu)選C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環(huán)丙酯、環(huán)丙基甲酯、環(huán)丁酯、環(huán)戊酯、環(huán)己酯或芳基酯例如苯酯、芐酯或甲苯酯。
但是，優(yōu)選本發(fā)明式(II)的基團(tuán)以其中末端羧基單元以游離羧酸的形式使用。
末端羧基單元通過亞烷基鏈與聯(lián)苯基核相連，所述亞烷基鏈可以帶有其它取代基。在一定限度內(nèi)，可以通過末端羧基單元和存在于與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子之間的距離來控制本發(fā)明式(II)的基團(tuán)對整聯(lián)蛋白受體、特別是αvβ3受體的生物學(xué)活性，當(dāng)相應(yīng)基團(tuán)的主鏈中含有一個以上的氮原子時(shí)，靠近聯(lián)苯基核的苯環(huán)B的氮原子是決定性的。除聯(lián)苯基核外，優(yōu)選這兩個結(jié)構(gòu)單元之間的主鏈中存在不超過6個原子。但是，更優(yōu)選在式(II)的基團(tuán)中，除了末端羧基單元和存在于與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子之間主鏈中的聯(lián)苯基核外，還存在不到6個原子。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選其中上述氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子直接與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B結(jié)合并且末端羧基單元與聯(lián)苯基核的苯環(huán)A被主鏈中的2至4個原子間隔開的式(II)的基團(tuán)。
將末端羧基與聯(lián)苯基核的苯環(huán)A相連的亞烷基鏈還可以在形成亞烷基鏈的任何碳原子上帶有其它取代基。這些取代基可以選自氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2，其中R2′可以是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，R2″可以是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)。烷基優(yōu)選是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基。環(huán)烷基優(yōu)選是C3-7-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。芳基優(yōu)選是苯基、芐基或甲苯基。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶。鏈烯基可以是末端或中間的E-或Z-烯烴單元。上述基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁唑、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如、萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
在將末端羧基與聯(lián)苯基核的苯環(huán)A相連的亞烷基鏈中選擇性存在的取代基優(yōu)選是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2，其中R2′可以是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，R2″可以是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選R2′選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物，而R2″優(yōu)選選自C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟腦-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?-氨基苯基、4-氨基苯基、3-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是其中在將末端羧基與聯(lián)苯基核的苯環(huán)A相連的亞烷基鏈中存在酰胺、脲、磺酰胺或氨基甲酸酯基團(tuán)的那些。優(yōu)選酰胺、脲、磺酰胺或氨基甲酸酯基團(tuán)存在于末端羧基的α-或β-位。但是，在末端羧基的羧基碳和磺酰胺或氨基甲酸酯單元的氮原子之間還可以有兩個以上的碳原子。根據(jù)本發(fā)明，磺酰胺基團(tuán)，如果存在的話，特別優(yōu)選在硫原子上帶有基團(tuán)R2″，其中R2″選自苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、樟腦-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?、3-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基。氨基甲酸酯基團(tuán)，如果存在的話，特別優(yōu)選帶有基團(tuán)R2″作為醇的部分，其中R2″選自苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物，特別優(yōu)選芐基、3-氨基芐基或4-氨基芐基。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，本發(fā)明涉及式(II)的基團(tuán)，其中，末端羧基通過亞烷基磺酰胺單元或亞烷基酰胺單元與聯(lián)苯基核的苯環(huán)A結(jié)合，即，在亞烷基鏈和聯(lián)苯基核的苯環(huán)A之間插入-NRSO2-或-NR-CO基團(tuán)，聯(lián)苯基核的苯環(huán)A與磺酰胺單元的硫原子或酰胺單元的羧基碳原子結(jié)合。在該情況下，末端羧基和磺酰胺或酰胺單元之間的亞烷基鏈可以選擇性地帶有以上詳細(xì)描述的取代基，其中，優(yōu)選C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、苯乙基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
根據(jù)該實(shí)施方案，特別優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是其中連接末端羧基和橋接的磺酰胺或酰胺單元的亞烷基鏈在末端羧基單元的α-或β-位帶有選擇性取代的苯基或芐基例如β-3-氨基苯基、β-4-氨基苯基或α-4-氨基芐基的那些。
在該實(shí)施方案的式(II)的基團(tuán)中(其中，在相應(yīng)的亞烷基鏈和聯(lián)苯基核的苯環(huán)A之間插入了磺酰胺或酰胺單元)，末端羧基和橋接的磺酰胺或酰胺單元之間的亞烷基鏈優(yōu)選在其主鏈中含有不超過2個碳原子，以便(如上所述)除了聯(lián)苯基核外，優(yōu)選在末端羧基和與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中與苯環(huán)B相鄰的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子之間存在不超過5個原子。
橋接磺酰胺或酰胺單元的氮原子可以選擇性被選自下列的基團(tuán)取代氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物例如苯基乙基、苯基丙基或苯氧基乙基。
聯(lián)苯基核是本發(fā)明式(II)基團(tuán)的中心結(jié)構(gòu)單元。在未連接的狀態(tài)，它將苯環(huán)A上的含有末端羧基的基團(tuán)與苯環(huán)B上的在其主鏈中含有至少一個氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團(tuán)橋接。優(yōu)選它不帶有其它取代基。但是，這兩個苯環(huán)可以分別帶有其它取代基。優(yōu)選苯環(huán)A(即，與含有末端羧基的基團(tuán)連接的環(huán))帶有一個或多個另外的烷氧基，優(yōu)選C1-6-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，特別優(yōu)選一個或多個甲氧基；苯環(huán)B(即，與在其主鏈中含有至少一個氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團(tuán)結(jié)合的環(huán))優(yōu)選帶有一個或多個烷基，優(yōu)選C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，特別優(yōu)選一個或多個甲基。在該情況下，苯環(huán)A和B可以彼此獨(dú)立地帶有一個或多個上述的其它取代基。
兩個苯環(huán)之間以及兩個苯環(huán)與含有末端羧基的基團(tuán)和在其主鏈中含有至少一個氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團(tuán)之間可以1，3-或1，4-連接，即，含有末端羧基的基團(tuán)和苯環(huán)B可以在苯環(huán)A上彼此處于間位或?qū)ξ?，同時(shí)，苯環(huán)A和在其主鏈中含有至少一個氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團(tuán)可以在苯環(huán)B上彼此處于間位或?qū)ξ?，上述取代方式的各種組合對于本發(fā)明式(II)基團(tuán)的聯(lián)苯基核均是可能的。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是其中的聯(lián)苯基核是由以上定義的對位取代的苯環(huán)A和對位取代的苯環(huán)B、對位取代的苯環(huán)A和間位取代的苯環(huán)B、間位取代的苯環(huán)A和對位取代的苯環(huán)B或間位取代的苯環(huán)A和間位取代的苯環(huán)B組成的那些。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是其中的聯(lián)苯基核是由以上定義的對位取代的苯環(huán)A和間位取代的苯環(huán)B組成的那些。
除了聯(lián)苯基核以及含有末端羧基的基團(tuán)外，未連接狀態(tài)的本發(fā)明式(II)基團(tuán)還包含在其主鏈中含有至少一個氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團(tuán)作為第三結(jié)構(gòu)單元。該氮原子可以與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B直接連接或通過亞烷基鏈連接。該亞烷基鏈優(yōu)選在主鏈中含有最多4個碳原子，其中，基于上述考慮，除了末端羧基和與苯環(huán)B相鄰的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子之間的聯(lián)苯基核外，應(yīng)含有不超過6個原子?；蛘撸瑏喭榛溈梢詭в衅渌x自下列的取代基氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基；雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
對于存在于與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中的、與苯環(huán)B相鄰的氮原子，如果式(II)基團(tuán)的連接不是通過該氮原子進(jìn)行的，則該氮原子可以是選擇性取代的氨基的組成部分，或者直接與-C＝O單元、-CONR2單元、-C＝S單元、-CSNR2單元、-C＝NR單元或-CNRNR2單元相鄰，從而構(gòu)成酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基的組成部分。
當(dāng)存在于與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中的、與苯環(huán)B相鄰的氮原子是氨基的組成部分時(shí)，其可以是未取代的或者可以帶有一個或兩個取代基，即，可以是伯、仲或叔氨基的組成部分。這些取代基可以彼此獨(dú)立地、或者同時(shí)是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或者可以彼此連接，從而與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環(huán)環(huán)系。在該情況下，優(yōu)選的取代基選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。特別優(yōu)選的取代基是例如氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 當(dāng)與苯環(huán)B相鄰的氮原子上的兩個取代基相互連接從而與氮原子形成雜環(huán)系統(tǒng)時(shí)，該形成的雜環(huán)系統(tǒng)可以選自，例如，如下非排他的列表 其中，所示的環(huán)系可以帶有一個或多個選自下列的基團(tuán)氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、苯乙基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
在以上所示的環(huán)系中，優(yōu)選4至6元的環(huán)系。
如上所述，與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中的、與苯環(huán)B相鄰的氮原子還可以是如下優(yōu)選的功能基單元之一的組成部分 其中，以上所列的并不是所有可能的結(jié)構(gòu)單元的窮舉。
根據(jù)本發(fā)明，除了上述優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元外，還包括其中一個或多個4至6元環(huán)系與雜環(huán)稠合的它們的類似物，例如上述結(jié)構(gòu)單元的相應(yīng)的苯并稠合的類似物。
在以上所示的結(jié)構(gòu)單元中，R3、R4和R6可以分別是氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或是在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，并且可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。特別優(yōu)選的取代基是例如氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基團(tuán)(a1)至(a28)之一。
在上述結(jié)構(gòu)單元中，R4和R6還可以相互連接并且與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)環(huán)系?？梢蕴岬降脑撾s環(huán)環(huán)系的例子是 其中，以上列舉并不是窮舉性的，并且由R4和R6組合形成的環(huán)系可以帶有一個或多個選自下列的取代基氫、C1-4-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。在由R4和R6組合形成的環(huán)系中，優(yōu)選4至6元的環(huán)系。
此外，在上述結(jié)構(gòu)單元中，R5可以是-NO2、-CN、-COR5′或-COOR5′，其中R5可以是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，優(yōu)選C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基或其取代的衍生物。
此外，在上述結(jié)構(gòu)單元中，Y可以不存在或者可以是在其主鏈中含有1至5個碳原子的亞烷基或炔烴單元。根據(jù)本發(fā)明，如果Y存在的話，其優(yōu)選含有由一個碳原子組成的主鏈。Y還可以帶有一個或多個選自下列的基團(tuán)氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是如下基團(tuán)，其中，如果與結(jié)合物其余部分的連接不是通過與苯環(huán)B連接的基團(tuán)主鏈中與苯環(huán)B相鄰的氮原子進(jìn)行的，則該氮原子是脲或硫脲單元的組成部分。在該情況下，特別優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是其中的脲或硫脲單元直接與聯(lián)苯基核的苯環(huán)B相連的那些。
定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分還可以是式(III)的基團(tuán) 其中，式(III)中的基團(tuán)具有以上定義的含義。
在以下的描述中，二價(jià)的取代基是指它們的左端與式(III)中的相應(yīng)取代基左側(cè)所示的基團(tuán)相連接，其右端與式(III)中的相應(yīng)取代基右側(cè)所示的基團(tuán)相連接。例如，如果式(III)中的基團(tuán)L等于-(CH2)mNHSO2(CH2)n-，則氮原子通過基團(tuán)(CH2)m與式(III)中的基團(tuán)L左側(cè)的亞苯基相連。以下詳細(xì)描述進(jìn)一步涉及未連接狀態(tài)的式(III)的基團(tuán)。式(III)的基團(tuán)與毒性基團(tuán)通過連接單元的連接可以通過末端羧基、末端氨基、脲基、硫脲基、胍基或基團(tuán)NR12CX′R13S-或通過式(III)基團(tuán)側(cè)鏈中的功能基、即通過末端羧基β位的氨基或連接在其上的取代基來進(jìn)行，從而在連接狀態(tài)中，末端羧基和末端氨基、脲基、硫脲基、胍基或基團(tuán)NR12CX′R13S-被轉(zhuǎn)化成了相應(yīng)的橋接單元。
本發(fā)明式(III)基團(tuán)的特征在于，其含有通過連接基L連接的兩個苯基單元作為主要的結(jié)構(gòu)單元，其中的一個亞苯基含有從β-氨基酸衍生的基團(tuán)，而另一個亞苯基含有選擇性地加入到環(huán)系中的氨基、脲基、硫脲基或胍基。除上述基團(tuán)外，通過連接基L連接的亞苯基單元還可以帶有其它取代基。
如果與結(jié)合物的基團(tuán)的連接不是通過從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的末端羧基單元來進(jìn)行，則該末端羧基單元可以以游離羧酸或酯的形式存在。當(dāng)末端羧基單元被酯化時(shí)，可以通過常規(guī)方法得到的所有的羧酸酯，例如相應(yīng)的烷基酯、環(huán)烷基酯、芳基酯及其雜環(huán)類似物，均可用于本發(fā)明，優(yōu)選烷基酯、環(huán)烷基酯和芳基酯，并且醇基團(tuán)還可以帶有其它取代基。特別優(yōu)選C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環(huán)丙酯、環(huán)丙基甲酯、環(huán)丁酯、環(huán)戊酯、環(huán)己酯或芳基酯例如苯酯、芐酯或甲苯酯。
優(yōu)選本發(fā)明式(III)的基團(tuán)以其中的末端羧基單元是游離羧酸的形式使用。
與兩個中心亞苯基單元之一相連并且從β-氨基酸衍生的基團(tuán)還可以在羧基的α位帶有一個或兩個其它的取代基。這些取代基可以選自氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基。烷基優(yōu)選是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基。環(huán)烷基優(yōu)選是C3-7-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。芳基優(yōu)選是苯基、芐基或甲苯基。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶。鏈烯基可以是末端或中間的E-或Z-烯烴單元。烷氧基優(yōu)選是C1-6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或芐氧基。上述基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁唑、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如、萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
此外，在末端羧基α位的兩個取代基(如果存在的話)還可以相互連接，從而與從β-氨基酸衍生的基團(tuán)的α-碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系。該環(huán)系可以選擇性地帶有其它取代基和/或含有其它雜原子。根據(jù)本發(fā)明，上述環(huán)系，如果存在的話，優(yōu)選是3至6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氧六環(huán)、二氫噻吩、四氫噻吩或其取代的衍生物。
在本發(fā)明的基團(tuán)中，如果與結(jié)合物其余部分的連接不是通過從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的氨基進(jìn)行的話，則該氨基可以被基團(tuán)-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CSNR10′2之一取代，其中R10′可以是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，R10″可以是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)。其中，烷基優(yōu)選是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)烷基優(yōu)選是C3-7-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，芳基優(yōu)選是例如苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物例如-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基。
根據(jù)本發(fā)明，從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的氨基特別優(yōu)選被基團(tuán)-SO2R10′、-COOR10″、-CONR10′2或-COR10′取代，其中R10′和R10″如上所定義。具體地講，優(yōu)選其中從β-氨基酸衍生的基團(tuán)在羧基單元的α位沒有取代基并且該基團(tuán)中所包含的氨基被-SO2R10′、-CONR10′2或-COR10′取代的式(III)的基團(tuán)，其中的R10′如上所定義。
除上述基團(tuán)之一外，β位氨基的氮原子還可以帶有選自下列的取代基氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，或者相互連接從而與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的取代基可以選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。在β-氨基氮原子上的另外的取代基特別優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 從β-氨基酸衍生的基團(tuán)與通過連接基L連接的兩個中心亞苯基單元之一連接，該亞苯基單元在此指定為亞苯基單元A。除了從β-氨基酸衍生的基團(tuán)和連接基L外，亞苯基單元A優(yōu)選不帶有其它的取代基，但可以含有一個或多個選自氫、CN、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或鹵原子的基團(tuán)。烷基優(yōu)選C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基。環(huán)烷基優(yōu)選C3-7-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。烷氧基優(yōu)選C1-6-烷氧基，例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，鹵原子優(yōu)選F、Cl、Br或I。
關(guān)于連接基L和從β-氨基酸衍生的基團(tuán)或氨基、胍、脲或硫脲單元，兩個中心亞苯基單元可以是1，3-或1，4-連接的，即，從β-氨基酸衍生的基團(tuán)和連接基L可以在亞苯基單元A上彼此處于間位或?qū)ξ唬瑫r(shí)，亞苯基單元B上的連接基L和氨基、胍、脲或硫脲單元可以彼此處于間位或?qū)ξ?，對于本發(fā)明式(III)基團(tuán)中的中心A-連接基L-亞苯基B單元，上述取代方式的各種組合均是可能的。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選其中的中心亞苯基A-連接基L-亞苯基B單元是由以上定義的對位取代的亞苯基單元A和對位取代的亞苯基單元B、對位取代的亞苯基單元A和間位取代的亞苯基單元B、間位取代的亞苯基單元A和對位取代的亞苯基單元B或間位取代的亞苯基單元A和間位取代的亞苯基單元B組成的式(III)的基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選其中的中心亞苯基A-連接基L-亞苯基B單元是由以上定義的間位取代的亞苯基單元A和間位取代的亞苯基單元B組成的式(III)的基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，連接基L選自-(CH2)mNHSO2(CH2)n-、-(CH2)mSO2NH(CH2)n-、-(CH2)mNHCO(CH2)n-、-(CH2)mCONH(CH2)n-、-(CH2)mOCH2(CH2)n-、-(CH2)mCH2O(CH2)n-、-(CH2)mCOO(CH2)n-、-(CH2)mOOC(CH2)n-、-(CH2)mCH2CO(CH2)n-、-(CH2)COCH2(CH2)n-、-NHCONH-、-(CH2)mSCH2(CH2)n-、-(CH2)mCH2S(CH2)n-、-(CH2)mCH2SO(CH2)n-、-(CH2)mSOCH2(CH2)n、-(CH2)mCH2SO2(CH2)n或-(CH2)mSO2CH2(CH2)n-，其中m和n分別是0或1的整數(shù)并且m+n≤1。
根據(jù)本發(fā)明，連接基L優(yōu)選是-NHS2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NH-COCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-COO-、-CH2COO-、-COOCH2-、-OOC-、-OOCCH2-、-CH2OOC-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2CH2CO-、-COCH2CH2-、-CH2COCH2-、-NHCONH-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2SCH2、-SCH2CH2-、CH2CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-CH2SOCH2-、-SOCH2CH2-、-CH2CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2S2-、-CH2SO2CH2-、-CH2CH2-SO2-或-SO2CH2CH2-。特別優(yōu)選的連接基L是-NHS2-、-CH2NHS2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-。
中心亞苯基單元B帶有一個基團(tuán)作為取代基，如果與結(jié)合物的基團(tuán)的連接不是通過該基團(tuán)進(jìn)行的話，則該基團(tuán)選自R12CX′R13S-、氨基、胍、脲或硫脲單元。該基團(tuán)NR12CX′R13S-、氨基、胍、脲或硫脲單元可以是開鏈的或者是環(huán)系的組成部分。各單元的氮原子(其可以選擇性地存在并僅通過單鍵連接)可以帶有另外的取代基R12、R14和R15。這些取代基可以彼此獨(dú)立地或者同時(shí)是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，或者可以相互連接，從而與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的取代基選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。特別優(yōu)選的取代基是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基團(tuán)(a1)至(a28)之一。如果式(III)的基團(tuán)與結(jié)合物其余部分的連接是通過該基團(tuán)進(jìn)行的，則基團(tuán)R15表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)與結(jié)合物其余部分之間的相應(yīng)連接通過該直連鍵來進(jìn)行。
如果式(III)中的p表示0，則兩個基團(tuán)R14和R15或兩個基團(tuán)R12和R15可以相互連接，從而與氮原子一起形成雜環(huán)環(huán)系，所述雜環(huán)環(huán)系可以選自例如如下非窮舉性的列表 其中，所示的環(huán)系可以帶有一個或多個選自下列的基團(tuán)氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
在以上所示的環(huán)系中，優(yōu)選4至6元的環(huán)系。
如上所述，基團(tuán)NR12CX′R13S-、氨基、脲、硫脲或胍單元可以是開鏈的或者可以加入到環(huán)系中，從而是如下優(yōu)選的功能基單元之一的組成部分 其中，以上列表并不是所有可能的結(jié)構(gòu)單元的窮舉。
根據(jù)本發(fā)明，除了上述優(yōu)選的結(jié)構(gòu)單元外，其類似物還包括其中一個或多個4至6元環(huán)系與雜環(huán)稠合，例如以上結(jié)構(gòu)單元的相應(yīng)的苯并稠合的類似物。
在以上所示的結(jié)構(gòu)單元中，R12、R14和R15如上所定義。
此外，在上述結(jié)構(gòu)單元中，R13可以不存在、是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基，例如C1-6-烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基或C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-NO2、-CN、-COR13′或-COOR13′，其中R13′可以是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，優(yōu)選是C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選如下式(III)的基團(tuán)，其中，從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的氨基帶有基團(tuán)-SO2R10′，其中R10′優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?、2-芳基磺?；交?、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亞苯基單元上的基團(tuán)是開鏈或環(huán)狀的胍單元，特別優(yōu)選環(huán)狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
此外，根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選如下式(III)的基團(tuán)，其中，從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的氨基帶有基團(tuán)-SO2R10′或-COOR10″，其中R10′或R10″優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-或-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-，亞苯基單元上的基團(tuán)是開鏈或環(huán)狀的胍單元，特別優(yōu)選環(huán)狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
此外，根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選如下式(III)的基團(tuán)，其中，從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的氨基帶有基團(tuán)-COR10′，其中R10′優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亞苯基單元上的基團(tuán)是開鏈或環(huán)狀的胍單元，特別優(yōu)選環(huán)狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
此外，根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選如下式(III)的基團(tuán)，其中，從β-氨基酸衍生的基團(tuán)中所包含的氨基帶有基團(tuán)-COR10′，其中R10′優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亞苯基單元上的基團(tuán)是開鏈或環(huán)狀的胍單元，特別優(yōu)選環(huán)狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分還可以是式(IV)的基團(tuán) 其中，式(IV)中的基團(tuán)具有以上定義的含義。
如果與結(jié)合物其余部分的連接不是通過末端羧基單元來進(jìn)行，則該末端羧基單元可以以游離羧酸或酯的形式存在。當(dāng)末端羧基單元被酯化時(shí)，可以通過常規(guī)方法得到的所有的羧酸酯，例如相應(yīng)的烷基酯、環(huán)烷基酯、芳基酯及其雜環(huán)類似物，均可用于本發(fā)明，優(yōu)選烷基酯、環(huán)烷基酯和芳基酯，并且醇基團(tuán)還可以帶有其它取代基。特別優(yōu)選C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環(huán)丙酯、環(huán)丙基甲酯、環(huán)丁酯、環(huán)戊酯、環(huán)己酯或芳基酯例如苯酯、芐酯或甲苯酯。
優(yōu)選本發(fā)明式(IV)的基團(tuán)以其中的末端羧基單元是游離羧酸的形式使用。
本發(fā)明的式(IV)的基團(tuán)可以含有末端胍或氨基單元。其中的基團(tuán)R19可以是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)。其中的取代基優(yōu)選選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、芳基例如苯基、芐基或甲苯基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，這些基團(tuán)還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、鹵素、羥基、醚基團(tuán)、硫化物基團(tuán)、硫醇基團(tuán)、氰基、異腈基團(tuán)、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亞砜基團(tuán)或砜基團(tuán)所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環(huán)與上述的環(huán)狀基團(tuán)稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。特別優(yōu)選的取代基是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基團(tuán)(a1)至(a28)之一。如果式(IV)的基團(tuán)與結(jié)合物其余部分的連接是通過該基團(tuán)進(jìn)行的，則基團(tuán)R17表示直連鍵，式(IV)的基團(tuán)與結(jié)合物其余部分之間的相應(yīng)連接通過該直連鍵來進(jìn)行。
權(quán)利要求1的新的結(jié)合物可以通過將毒性基團(tuán)與連接單元連接然后與定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分連接來制備。但是，也可以首先將定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分與連接單元連接然后再將毒性基團(tuán)與連接單元連接。
本發(fā)明結(jié)合物各單元的結(jié)合優(yōu)選通過可以彼此反應(yīng)的功能基來進(jìn)行，從而可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行連接。例如，可將羧基功能基與氨基功能基反應(yīng)形成酰胺鍵。也可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法在準(zhǔn)備連接的兩個基團(tuán)之一、即毒性基團(tuán)或定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分上分步合成連接單元，然后將已經(jīng)完成的連接單元與仍需要連接的單元連接。
本發(fā)明具體涉及制備式(I)的結(jié)合物的方法，該方法包括[A]將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的、帶有游離或選擇性活化的羧基功能基的化合物，在堿的存在下與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應(yīng)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求5中給出的含義，或[B]將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的、帶有游離伯或仲氨基功能基的化合物，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯反應(yīng)，如需要，在堿的存在下反應(yīng)，然后與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應(yīng)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求5中給出的含義，
然后，如果適當(dāng)?shù)脑?，脫除保護(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽；或[C] 將含有游離的伯或仲氨基的細(xì)胞毒性化合物或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物CT，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯在堿的存在下反應(yīng)，然后與選自式(II)、(III)和(IV)化合物的、含有游離伯或仲氨基功能基的化合物反應(yīng)，然后，如果適當(dāng)?shù)脑挘摮Ｗo(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽；或[D] 將選自式(II)、(III)和(IV)的、含有游離伯或仲氨基功能基的化合物，在堿的存在下與含有游離的或選擇性活化的羧基功能基的式(Ia)化合物反應(yīng)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求5中給出的含義，然后，如果適當(dāng)?shù)脑?，脫除保護(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，該制備方法的所有步驟均在固相上進(jìn)行。
在本發(fā)明制備方法的方法[A]中，將選自式(II)、(III)或(IV)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分通過其游離的羧基功能基與毒性基團(tuán)-連接單元結(jié)合物(Ia)的氨基功能基連接而形成酰胺鍵。該反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分的羧基功能基活化然后與化合物(Ia)在有機(jī)溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)。
為了活化羧基，可以使用肽化學(xué)中已知的偶聯(lián)劑，例如Jakubke/JeschkeitAminos_uren，Peptide，Proteine[氨基酸、肽、蛋白質(zhì)]；Verlag Chemie 1982或Tetrahedr.Lett.34，6705(1993)中記載的那些?？梢蕴岬降睦邮荖-羧酸酐、酰氯或混合酸酐；與碳二亞胺的加合物例如N，N′-二乙基-、N，N′-二異丙基-或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲基-氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、N-環(huán)己基-N′-(2-嗎啉代-乙基)-碳二亞胺N-甲基-對甲苯磺酸鹽；羰基化合物例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽；?；被衔锢?-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉或丙膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑基氧基-三-(二甲基-氨基)-鏻六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺酯。還建議使用Leuchs酸酐形式的酸成分。
上述本發(fā)明制備方法的方法[A]可以在各種壓力和溫度條件下(例如在0.5至2巴、優(yōu)選在常壓下，或-30℃至+100℃、優(yōu)選-10℃至+80℃下)、在適宜的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、低級醇、乙腈、二氧六環(huán)、水或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。通常，反應(yīng)優(yōu)選在DMF、二氯甲烷、THF、二氧六環(huán)/水或THF/二氯甲烷中、在室溫或用冰冷卻下以及常壓下進(jìn)行。
可以在本發(fā)明制備方法的方法[A]中使用的堿是，例如三乙胺、乙基-二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于該類步驟的堿，例如Hunig′s堿。
在本發(fā)明制備方法的方法[B]中，將選自式(II)、(III)和(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分通過其游離的氨基功能基首先與碳酸衍生物反應(yīng)形成相應(yīng)的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯，然后將其與毒性基團(tuán)-連接單元結(jié)合物(Ia)的氨基功能基連接形成結(jié)合物(I)。
選自式(II)、(III)或(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分通過其游離的氨基功能基與碳酸衍生物的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版，Wiley，p.370)。根據(jù)本發(fā)明，該反應(yīng)優(yōu)選用光氣或光氣的替代物例如氯甲酸三氯甲酯、硫光氣或氯甲酸酯在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六環(huán)和水(1∶1)的混合物或四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)(1∶1)的混合物中、在室溫或冷卻下、優(yōu)選在室溫下攪拌約10分鐘至約3小時(shí)來完成，如需要，可在堿的存在下進(jìn)行。
隨后將形成的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯與毒性基團(tuán)-連接單元結(jié)合物(Ia)的氨基功能基反應(yīng)形成相應(yīng)的硫脲或脲鍵的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.802 ff.)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將氨基甲酸酯或硫氰酸酯或異硫氰酸酯與化合物(Ia)的氨基功能基在室溫下、在堿的存在下、在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌約1至5小時(shí)、優(yōu)選約2至3小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
可用于本發(fā)明制備方法的方法[B]的堿是，例如，三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于該類步驟的堿，例如Hunig′s堿。
在本發(fā)明制備方法的方法[C]中，將細(xì)胞毒性化合物或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物CT的氨基功能基首先與碳酸衍生物反應(yīng)形成相應(yīng)的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯，然后將其與選自式(II)、(III)和(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分的氨基功能基反應(yīng)形成結(jié)合物(I)。
細(xì)胞毒性化合物或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物CT的氨基功能基與碳酸衍生物的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根據(jù)本發(fā)明，與光氣或光氣替代物例如氯甲酸三氯甲酯、硫光氣或氯甲酸酯的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六環(huán)和水(1∶1)的混合物或四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)(1∶1)的混合物中、在室溫或冷卻下、優(yōu)選在室溫下攪拌約10分鐘至約3小時(shí)來完成，如需要，可在堿的存在下進(jìn)行。
隨后將形成的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯與選自式(II)、(III)和(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分的氨基功能基反應(yīng)形成相應(yīng)的硫脲或脲鍵的反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.802 ff.)。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將氨基甲酸酯或硫氰酸酯或異硫氰酸酯與選自式(II)、(III)和(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分的氨基功能基在室溫下、在堿的存在下、在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌約1至5小時(shí)、優(yōu)選約2至3小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
可用于本發(fā)明制備方法的方法[C]的堿是，例如，三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于該類步驟的堿，例如Hunig′s堿。
在本發(fā)明制備方法的方法[D]中，將選自式(II)、(III)和(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分通過其游離的氨基功能基與毒性基團(tuán)-連接單元結(jié)合物(Ia)的羧基功能基反應(yīng)形成酰胺鍵。該反應(yīng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將化合物(Ia)的羧基功能基活化然后將其與選自式(II)、(III)和(IV)基團(tuán)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分在有機(jī)溶劑中、在堿的存在下反應(yīng)。
為了活化羧基，可以使用肽化學(xué)中已知的偶聯(lián)劑，例如Jakubke/JeschkeitAminos_uren，Peptide，Proteine[氨基酸、肽、蛋白質(zhì)]；Verlag Chemie 1982或Tetrahedr.Lett.34，6705(1993)中記載的那些。可以提到的例子是N-羧酸酐、酰氯或混合酸酐；與碳二亞胺的加合物例如N，N′-二乙基-、N，N′-二異丙基-或N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲基-氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、N-環(huán)己基-N′-(2-嗎啉代-乙基)-碳二亞胺N-甲基-對甲苯磺酸鹽；羰基化合物例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽；酰基氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉或丙膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑基氧基-三-(二甲基-氨基)-鏻六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺酯。還建議使用Leuchs酸酐形式的酸成分。
上述本發(fā)明制備方法的方法[D]可以在各種壓力和溫度條件下(例如在0.5至2巴、優(yōu)選在常壓下，或-30℃至+100℃、優(yōu)選-10℃至+80℃下)、在適宜的溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、低級醇、乙腈、二氧六環(huán)、水或所述溶劑的混合物中進(jìn)行。通常，反應(yīng)優(yōu)選在DMF、二氯甲烷、THF、二氧六環(huán)/水或THF/二氯甲烷中、在室溫或用冰冷卻下以及常壓下進(jìn)行。
可以在本發(fā)明制備方法的方法[D]中使用的堿是，例如三乙胺、乙基-二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于該類型步驟的堿，例如Hunig′s堿。
按照上述方法制得的化合物還可以通過脫除可能存在的保護(hù)基、在制備過程的優(yōu)選階段在所存在的氮原子上進(jìn)一步取代和/或?qū)⑺玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離的酸和/或其生理可接受的鹽進(jìn)行進(jìn)一步的衍生化。例如，常用作氮原子的保護(hù)基的叔丁氧基甲氧羰基可在酸性介質(zhì)中(例如，通過加入三氟乙酸)脫除。適于在該步驟中衍生化氮原子的烷基化試劑是常用于該目的的試劑，使用該試劑可將例如取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)與適宜的氮原子連接。關(guān)于優(yōu)選的與各氮原子連接的取代基，可以參見以上關(guān)于本發(fā)明化合物的描述。上述反應(yīng)及其實(shí)施方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
本發(fā)明的酯衍生物可以通過常規(guī)方式例如堿性酯水解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離羧酸。
如需要，可將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成其生理可接受的鹽。這可以通過與有機(jī)或無機(jī)堿例如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物例如KOH、NaOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2反應(yīng)來完成，從而使末端羧基脫質(zhì)子并形成相應(yīng)的羧酸鹽，或者通過與有機(jī)或無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亞油酸或?qū)?甲苯磺酸反應(yīng)來完成，從而使一個或多個所存在的氮原子質(zhì)子化。
用作原料的式(Ia)化合物可以通過常規(guī)方法制備。將毒性基團(tuán)與氨基酸單元連接可以通過肽化學(xué)的常規(guī)方法進(jìn)行(參見，例如，Jakubke/JeschkeitAminos_uren，Peptide，Proteine[氨基酸、肽、蛋白質(zhì)]；Verlag Chemie 1982，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，第4版；15.1和15.2卷，E.Wunsch編)，并且記載于例如WO96/31532和WO98/51703，其內(nèi)容引入本文作為參考。
如合適，應(yīng)將間隔基單元Sp與適宜的毒性基團(tuán)-氨基酸結(jié)合物或毒性基團(tuán)相連接，或者通過連接間隔基單元Sp′對可能存在的氨基酸進(jìn)行側(cè)鏈修飾。本發(fā)明的可能的間隔基單元Sp是7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或3至8個碳原子的烷基二羧酸或羰基或硫代羰基。本發(fā)明的可能的側(cè)鏈基團(tuán)Sp′是7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基。
適宜的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基的連接可以按照以上描述通過將毒性基團(tuán)或毒性基團(tuán)-氨基酸結(jié)合物與適宜的芳基異氰酸酯或芳基異硫氰酸酯反應(yīng)來完成。該類型的反應(yīng)還記載于例如WO96/31532中。
適宜的羰基或硫代羰基的連接可以按照以上描述通過將毒性基團(tuán)或毒性基團(tuán)-氨基酸結(jié)合物與光氣或光氣替代物例如氯甲酸三氯甲酯或硫光氣反應(yīng)來完成。
適宜的烷基二羧酸的連接可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來完成，例如下述文獻(xiàn)中記載的方法Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，第4版；15.1和15.2卷，E.Wunsch編。例如，可將毒性基團(tuán)或毒性基團(tuán)-氨基酸結(jié)合物的游離氨基功能基與適宜的烷基二羧酸(可以選擇性地按照以上描述進(jìn)行活化)或烷基二羧酸酐例如琥珀酸酐或戊二酸酐在堿的存在下在溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)。
可以使用的堿是，例如三乙胺、乙基-二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于該類型步驟的堿，例如Hunig′s堿。
雖然本發(fā)明優(yōu)選首先合成毒性基團(tuán)-連接單元結(jié)合物(Ia)，但也可以首先在定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分上構(gòu)建連接單元或作為一個整體與其連接，然后再將得到的結(jié)合物與毒性基團(tuán)連接。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明化合物的合成在固相例如聚苯乙烯樹脂上進(jìn)行，特別優(yōu)選可購買到的Wang聚苯乙烯樹脂。在該情況下，首先將樹脂在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中溶脹。然后通過常規(guī)方法將式(II)、(III)或(IV)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的部分通過其羧基功能基與樹脂連接。例如，羧酸與樹脂的連接可以在堿例如吡啶以及可以活化羧基單元的試劑例如酰鹵如二氯苯甲酰氯的存在下、在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。但是，常用于該目的的其它試劑也可使用。將反應(yīng)混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時(shí)、優(yōu)選12小時(shí)、特別優(yōu)選約24小時(shí)，羧酸的用量相對于固相的填充量是過量的，優(yōu)選過量2至3倍。然后可以在與樹脂連接并且定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的式(II)、(III)或(IV)的部分上進(jìn)行所述的各種反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，毒性基團(tuán)是喜樹堿或喜樹堿衍生物例如9-氨基喜樹堿。這些毒性基團(tuán)與連接單元的連接可以通過C20OH基團(tuán)進(jìn)行，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基進(jìn)行。
用作原料化合物的喜樹堿單元可以以20(R)或20(S)構(gòu)型或這兩種立體異構(gòu)體形式的混合物存在。優(yōu)選20(S)構(gòu)型。
在將第一個氨基酸與喜樹堿相連后，可以形成非對映體混合物。本發(fā)明化合物的純凈非對映體可以通過以上描述的方法制備，例如，在將第一個氨基酸單元與喜樹堿偶聯(lián)后以適宜的方式分離非對映體然后脫除保護(hù)基。
式(II)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的基團(tuán)可以從可購買到的原料化合物通過如下步驟制備a)將式(IIa)的羧酸衍生物 其中P 是常規(guī)的保護(hù)基、常用于進(jìn)行固相反應(yīng)的固相或以上所定義的R1；
A 是選擇性地含有其它基團(tuán)的亞苯基，其相對于V和L是1，3-或1，4-取代的；L 是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2+或有機(jī)金屬基團(tuán)；其它基團(tuán)如上所定義；與式(IIb)的苯基化合物反應(yīng)M-B-W-D(IIb)其中M 是-H、-I、-N2+、-COOOCOBNO2或有機(jī)金屬基團(tuán)；B 是選擇性地含有其它基團(tuán)的亞苯基，其相對于M和W-D是1，3-或1，4-取代的；W 如權(quán)利要求1中所定義；D 是-NO2、-NH2或-CHO；得到式(IIc)的聯(lián)苯化合物 其中的基團(tuán)如上所定義；b) 如果D不是-NH2，將基團(tuán)D轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基；然后c) 如合適，在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，在本發(fā)明的方法中，所有步驟均在式(IIa)的羧酸衍生物與固相相連的過程中進(jìn)行。
此外，根據(jù)優(yōu)選的本發(fā)明方法的實(shí)施方案，將式(IIa)的羧酸衍生物，其中L 是-F、-Cl、-Br或-I其它基團(tuán)如上所定義，與式(IIb)的苯基化合物，其中
M 是有機(jī)金屬基團(tuán)；其它基團(tuán)如上所定義，在鈀(II)化合物和三苯膦的存在下反應(yīng)。
優(yōu)選在上述本發(fā)明的方法中，使用含有磺酰胺或氨基甲酸酯基團(tuán)的式(IIa)的羧酸衍生物，所述磺酰胺或氨基甲酸酯基團(tuán)通過將相應(yīng)的式(IIa)的羧酸衍生物的前體的氨基與磺酰鹵或氨基甲酰鹵反應(yīng)形成。
更優(yōu)選在上述本發(fā)明的方法中，當(dāng)式(IIc)化合物中的D是-NO2時(shí)，D向氨基的轉(zhuǎn)化在錫(II)化合物的存在下進(jìn)行。
更優(yōu)選在上述本發(fā)明的方法中，當(dāng)式(IIc)化合物中的D是-CHO時(shí)，D向氨基的轉(zhuǎn)化通過與胺在還原條件下反應(yīng)來進(jìn)行。
更優(yōu)選將其中D是氨基的式(IIc)化合物通過將它的氨基與碳酸衍生物或硫代碳酸衍生物反應(yīng)然后與式NHR4R6的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成脲或硫脲單元，其中R4和R6如上所定義。
制備式(II)基團(tuán)方法的重要步驟是將羧酸(其羧基是保護(hù)了的，并且該羧酸含有至少一個帶有可進(jìn)行芳基-芳基偶聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)的芳基)與含有至少一個可進(jìn)行芳基-芳基偶聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)并且還含有基團(tuán)D(該基團(tuán)D是氨基或者可以以簡單方式轉(zhuǎn)化成氨基)的苯基化合物反應(yīng)，然后，如果基團(tuán)D不是氨基，將基團(tuán)D轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基?？梢园ǖ钠渌襟E是在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將分子中存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽。
用作原料化合物的羧酸可以購買到，或者可以通過常規(guī)的化學(xué)方法以簡單的方式制得，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以及一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中記載的方法。
根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案，制備式(II)基團(tuán)的方法從如下羧酸衍生物開始 對于該制備過程，應(yīng)將羧基通過常規(guī)的保護(hù)基P封閉。該類型的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，無需在此具體地描述。特別優(yōu)選將羧基酯化，從而P是C1-6-烷基例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如，環(huán)丙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芳基例如，苯基、芐基或甲苯基或其取代的衍生物。但是，特別優(yōu)選式(II)基團(tuán)的制備過程在固相上進(jìn)行，以盡可能經(jīng)濟(jì)的完成該過程。在該情況下，可將羧基與常用于該類型反應(yīng)的任何固相連接。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的固相是聚苯乙烯樹脂，特別是可購買到的Wang聚苯乙烯樹脂。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，R2可以如上所定義，V可以是選擇性取代的C1-5-亞烷基。因此，該優(yōu)選的實(shí)施方案的原料化合物可以是丙酸、丁酸、戊酸、己酸或庚酸的衍生物。在羧基的α位，這些羧酸衍生物可以帶有取代基，例如，氫、C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芳基，例如苯基、芐基或甲苯基或其取代的衍生物、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、-NR2′SO2R2′、-NR2′COOR2′、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2。如果相應(yīng)的衍生物不能購買到，則可以通過例如將原料化合物的酯與適宜的烷基、環(huán)烷基或芐基鹵化物在堿性介質(zhì)中反應(yīng)引入烷基和環(huán)烷基以及芐基。鏈炔基可以通過例如將原料化合物α-溴代酯(可以通過Reformatski反應(yīng)制得)與適宜的炔化物陰離子反應(yīng)引入。在苯基、鏈烯基和含氮取代基的情況下，優(yōu)選使用相應(yīng)的α-苯基-或α-氨基羧酸衍生物作為原料，并且，如需要，可以用相應(yīng)的烷基鹵化物在末端羧基的α碳原子上引入其它取代基。以上反應(yīng)及其實(shí)施方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
為了在羧基的β-位引入取代基，建議用相應(yīng)的α，β-不飽和羧酸衍生物作為原料并將其與相應(yīng)的烷基、環(huán)烷基或芳基銅酸鹽進(jìn)行邁克爾加成。然后，如需要，可以按照以上描述進(jìn)一步在羧基的α-位引入取代基。這些反應(yīng)及其實(shí)施方式也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
優(yōu)選存在于羧基的α-或β-位的基團(tuán)-NR2′SO2R2′、-NR2′COOR2′、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2優(yōu)選從相應(yīng)的α-或β-氨基酸制備。本發(fā)明所用的α-氨基酸可以購買到，例如從Novabiochem或Bachem購買到。有些β-氨基酸也可以從這些公司獲得，或者可以按照T.B.Johnson，Journal of the American Chemical Society，1936，58或V.A.Soloshonok，Tetrahedron Assymetry，1995，1601中描述的方法制備?？梢酝ㄟ^例如將氨基保護(hù)然后將羧酸單元保護(hù)并隨后將氨基脫保護(hù)將這些氨基酸轉(zhuǎn)化成所需的羧基-保護(hù)的氨基酸衍生物。可在此用于保護(hù)氨基的保護(hù)基是已知用于該目的的所有基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選使用9-芴基甲氧羰基(FMOC)作為氨基單元的保護(hù)基。羧酸基團(tuán)按照以上描述進(jìn)行保護(hù)或衍生化。將由此得到的羧基保護(hù)了的α-或β-氨基酸與適宜的磺?；被柞；蝓；噭┓磻?yīng)以得到相應(yīng)的磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺衍生物。所用的磺酰化試劑優(yōu)選是式R2″-SO2Cl的磺酰氯或式R2″-OCOCl的氨基甲酰氯，其中R2″是C1-10-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或樟腦-10-基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、2，4，6-三甲苯基或其取代的衍生物例如2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，或上述環(huán)狀基團(tuán)的雜環(huán)類似物。特別優(yōu)選R2″是2，4，6-三甲苯基、芐基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲基苯基或樟腦-10-基。除了上述的磺酰氯或氨基甲酰氯外，還可以使用相應(yīng)的氟化物、溴化物或碘化物。作為酰化試劑，可將適宜的羧酸鹵化物或羧酸酐與氨基反應(yīng)，本發(fā)明優(yōu)選相應(yīng)的C1-6-烷基羰基氯化物，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、異丁基-、叔丁基-、戊基-、異戊基-、新戊基-、己基-、C3-7-環(huán)烷基-例如環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-、環(huán)己基-、芳基-例如苯基-、芐基-甲苯基羧酸氯化物或其取代的衍生物。為了制備脲或硫脲基團(tuán)，優(yōu)選將氨基首先與碳酸或硫代碳酸衍生物例如氯甲酸酯或硫光氣反應(yīng)然后再與適宜的胺NHR2′2反應(yīng)。上述反應(yīng)及其實(shí)施方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
在上述優(yōu)選的實(shí)施方案中使用的原料化合物帶有末端苯基單元，該苯基單元必需帶有至少一個取代基L。該取代基L必需可以被另一個苯基通過已知的芳基-芳基偶聯(lián)過程取代。根據(jù)本發(fā)明，L可以是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2+或有機(jī)金屬基團(tuán)?？梢蕴岬降膬?yōu)選的有機(jī)金屬基團(tuán)是，例如，鎂、銅、硼、錫、鋰或銅酸鋰基團(tuán)。
除了基團(tuán)V和L外，末端苯基單元還可以帶有一個或多個其它取代基，優(yōu)選一個或多個烷氧基，特別優(yōu)選一個或多個甲氧基。
如果適宜的原料化合物不能購買到，則可以將末端苯基單元通過常規(guī)方法與適宜的羧酸衍生物連接，例如Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)、Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)或金屬有機(jī)合成方法例如鈀催化的偶聯(lián)，然后可以選擇性地進(jìn)行其它衍生化步驟，所述的衍生化步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，GeorgThieme Verlag，Stuttgart。
相對于基團(tuán)V和L，末端苯基單元可以是1，3-或1，4-取代的。如果不能購買到，這些異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制得。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，制備式(II)化合物的方法從如下羧酸衍生物開始 在該情況下，P和R2如上所定義，并且如果它們沒有包含在市售的原料化合物中時(shí)，可以通過以上描述的方式引入。U表示選擇性取代的亞烷基，優(yōu)選選擇性取代的C1-3-亞烷基。關(guān)于U上可能的取代基，可以參見以上對本發(fā)明化合物的描述。
當(dāng)U是選擇性取代的亞甲基時(shí)，以上所示的化合物的制備從選擇性取代的3-氨基丙酸開始并將其與芳基磺?；u化物、優(yōu)選芳基磺酰氯反應(yīng)。芳基磺酰氯根據(jù)所需的基團(tuán)L和烷氧基的存在和位置進(jìn)行選擇，L具有與以上描述相同的含義，烷氧基表示一個或多個烷氧基、優(yōu)選一個或多個甲氧基。優(yōu)選的芳基磺酰基鹵化物可以購買到，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)反應(yīng)制得。上述反應(yīng)及其實(shí)施方式也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
在本發(fā)明的所有實(shí)施方案中，聯(lián)苯基核均通過芳基-芳基偶聯(lián)產(chǎn)生。形式上，在該連接中，用作原料化合物的羧酸衍生物的末端苯基上的基團(tuán)L被下式的苯基化合物所代替M-B-W-D (IIb)其中M 是-H、-I、-N2+、-COOOCOBNO2或有機(jī)金屬基團(tuán)；B 是亞苯基，其相對于M和W-D是1，3-或1，4-取代的并且選擇性地含有其它基團(tuán)；W 如上所定義；D 是-NO2、-NH2或-CHO；可能的偶聯(lián)反應(yīng)是，例如，兩個未取代的苯基(即L和M是氫)在AlCl3和酸的存在下反應(yīng)(Scholl reaction)、兩種苯基碘化物在銅的存在下偶聯(lián)(Ullmann反應(yīng))、未取代的羧酸衍生物和苯基重氮鎓化合物在堿性條件下反應(yīng)(Gomberg-Bachmann反應(yīng))或者涉及有機(jī)金屬試劑的偶聯(lián)。就此而言，值得一提的是兩種苯基格氏試劑化合物在溴化鉈的存在下偶聯(lián)、兩種有機(jī)硼化合物在硝酸銀和氫氧化鈉的存在下偶聯(lián)、二苯基鋰銅酸鹽在氧的存在下的反應(yīng)以及鈀催化的苯基鹵化物和有機(jī)金屬苯基化合物的偶聯(lián)。這些反應(yīng)的實(shí)施詳細(xì)記載于一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart中。偶聯(lián)反應(yīng)的選擇取決于反應(yīng)物中選擇性的干擾或敏感性物質(zhì)的存在。但是已經(jīng)證實(shí)，對于優(yōu)選的本發(fā)明的式(II)基團(tuán)，通過將苯基鹵化物和有機(jī)金屬苯基化合物在鈀(II)化合物和三苯膦的存在下偶聯(lián)來制備聯(lián)苯基核是特別有利的。
其中所用的苯基鹵化物可以是相應(yīng)的苯基氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，特別優(yōu)選相應(yīng)的溴化物。所用的有機(jī)金屬苯基化合物優(yōu)選是其中的金屬元素例如鋅、鎂、硼、鋰、銅、錫或其它常用于該目的的元素直接與芳環(huán)相連的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選有機(jī)硼化合物。除了基團(tuán)-W-D和金屬元素外，還可以有其它取代基與芳環(huán)連接。優(yōu)選這些取代基是一個或多個烷基，優(yōu)選C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，特別優(yōu)選一個或多個甲基。如果存在W、即基團(tuán)D通過選擇性取代的亞烷基與苯環(huán)B連接，基于上述原因，必需對該亞烷基鏈主鏈的長度進(jìn)行選擇，從而在形成的式(IIc)化合物中，除了聯(lián)苯基核外，在末端羧基單元和基團(tuán)D之間存在不超過6個原子。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的芳基試劑是3-硝基苯硼酸或3-甲?；脚鹚?。
如果引入到化合物中的基團(tuán)D不是氨基，需將其轉(zhuǎn)化成氨基。當(dāng)其中的D是硝基時(shí)，可將其用常規(guī)的還原劑例如氯化亞錫還原成相應(yīng)的氨基。當(dāng)其中的D是醛基時(shí)，可以通過與胺在還原條件下反應(yīng)、例如在原酸酯(orthoester)和還原劑例如金屬氫化物如硼氫化物的存在反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基。然后可將形成的氨基通過例如與烷基或環(huán)烷基鹵化物反應(yīng)衍生化。關(guān)于可以通過該方式引入到氮原子上的優(yōu)選的取代基，可以參見以上關(guān)于本發(fā)明式(II)基團(tuán)的描述。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明式(II)基團(tuán)的合成在固相例如聚苯乙烯樹脂、特別優(yōu)選可購買到的Wang聚苯乙烯樹脂上進(jìn)行。在該情況下，首先將樹脂在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中溶脹。然后通過常規(guī)方法將作為原料化合物的適宜羧酸與樹脂連接。例如，羧酸與樹脂的連接可以在堿例如吡啶和可以活化羧基單元的試劑例如酰鹵如二氯苯甲酰氯的存在下、在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。但是，常用于該目的的其它試劑也可使用。將反應(yīng)混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時(shí)、優(yōu)選12小時(shí)、特別優(yōu)選約24小時(shí)，羧酸的用量相對于固相的填充量是過量的，優(yōu)選過量2至3倍。
在除去了可能未反應(yīng)的試劑后，如需要，可將與樹脂連接的羧酸衍生化而無需事先將其從樹脂上脫除。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，將氨基被保護(hù)了的上述氨基酸與固相連接，然后，在釋放出氨基后，向氨基中引入取代基。優(yōu)選將氨基磺?；虬被柞；榇?，可將與固相連接的氨基酸用過量的(優(yōu)選過量2至4倍、特別優(yōu)選過量約3倍)適宜磺?；虬被柞；噭┰谌軇├缢臍溥秽?THF)中的溶液在輔助的堿例如二異丙基乙基胺的存在下處理并將反應(yīng)混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時(shí)、優(yōu)選12小時(shí)、特別優(yōu)選約24小時(shí)。所得到的磺酰胺或氨基甲酸酯無需從樹脂上脫除，而是可以在除去了可能存在的未反應(yīng)的試劑之后直接進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，芳基-芳基偶聯(lián)優(yōu)選通過將選擇性衍生化的、例如以上所述的磺酰化或氨基甲?；倪B接在固相上的羧酸在含水介質(zhì)中、在堿例如碳酸鈉的存在下用適宜的式(IIb)的芳基偶聯(lián)劑和常用于該目的的催化劑例如鈀(II)鹽、優(yōu)選二-(三苯基膦)-氯化鈀-(II)和三苯基膦的組合處理來完成。就此而言，優(yōu)選使用約3至8倍、優(yōu)選約4至6倍過量的芳基偶聯(lián)試劑、特別是3-硝基苯硼酸或3-甲?；脚鹚?，和催化活性量的鈀化合物，例如約10倍過量于羧酸，將反應(yīng)混合物在室溫下短時(shí)間(例如5至10分鐘)攪拌然后在40至100℃、優(yōu)選50至100℃、特別優(yōu)選60至90℃下加熱約2-24小時(shí)、優(yōu)選6-24小時(shí)、特別優(yōu)選12-24小時(shí)。在通過用酸性溶液例如鹽酸溶液洗滌除去了可能存在的未反應(yīng)的試劑后，可將得到的聯(lián)苯化合物不經(jīng)純化直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。
如果基團(tuán)D是硝基，其向氨基的轉(zhuǎn)化優(yōu)選通過如下方式來完成向以上得到的與固相連接的中間體中加入常用的還原劑例如氯化亞錫(II)，如需要，在溶劑例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)的存在下，然后將反應(yīng)混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時(shí)、優(yōu)選12小時(shí)、特別優(yōu)選約24小時(shí)。
如果基團(tuán)D是醛基，其向氨基的轉(zhuǎn)化可以通過還原胺化來完成。為此，可將以上得到的與固相連接的中間體用約3至6倍、優(yōu)選4至5倍過量的胺在中和試劑例如二異丙基乙基胺和約6至10倍過量的原酸酯的存在下處理。室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)、優(yōu)選1至3小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入3至6倍、優(yōu)選4至5倍過量的金屬氫化物例如四丁基硼氫化銨的酸性溶液并將其再次在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)、優(yōu)選12-24小時(shí)。
以上得到的產(chǎn)物可以選擇性地通過將式(IIc)化合物中表示氨基的D基團(tuán)衍生化或者在分子中存在的氮原子上引入其它取代基進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)，或者直接從樹脂上脫除。從樹脂上脫除以常規(guī)的方式在酸性介質(zhì)中進(jìn)行。從樹脂上脫除的產(chǎn)物可以通過已知的純化方法進(jìn)行純化，例如在除去了可能存在的溶劑后進(jìn)行色譜分離。
此外，式(IIc)化合物中表示氨基的D基團(tuán)還可以轉(zhuǎn)化成酰胺基團(tuán)、脲基團(tuán)、硫酰胺基團(tuán)、硫脲基團(tuán)、脒基或胍基。這些結(jié)構(gòu)單元可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法制備，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart中記載的方法。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選將式(IIc)化合物中表示氨基的D基團(tuán)轉(zhuǎn)化成脲或硫脲單元。為此，優(yōu)選將與固相連接的羧酸上的上述氨基首先與2至5倍、優(yōu)選3至4倍過量的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物在惰性溶劑例如四氫呋喃(THF)、二氯甲烷或二者的混合物中(優(yōu)選1∶1的混合物)在室溫下攪拌約1小時(shí)、優(yōu)選約45分鐘進(jìn)行反應(yīng)。所用的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物優(yōu)選是光氣、三光氣、硫光氣或氯甲酸，優(yōu)選用可購買到的氯甲酸酯來制備脲衍生物，優(yōu)選用硫光氣來制備硫脲衍生物。
由此形成的氨基甲酸酯或異硫氰酸酯可以通過與適宜的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脲和硫脲衍生物。所用的胺可以是式HNRR′的化合物，其中R和R′可以彼此獨(dú)立地或者同時(shí)是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或者可以相互連接并且與氮原子一起形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該雜環(huán)環(huán)系可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。關(guān)于胺上優(yōu)選的基團(tuán)，可以參見以上對本發(fā)明式(II)基團(tuán)的描述。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將與固相連接的氨基甲酸酯或異硫氰酸酯與大大過量的、優(yōu)選3至10倍過量的、特別優(yōu)選5至10倍過量的胺在室溫下、在輔助的堿例如二異丙基乙基胺的存在下、在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌約1至5小時(shí)、優(yōu)選約2至3小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
式(III)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的基團(tuán)可以從可購買到的原料通過如下步驟制備本發(fā)明制備方法的重要步驟是將式(IIIa)的β-氨基酸 其中P 是-(CH2)mNO2、-(CH2)mO-C1-6-烷基、-(CH2)mSO2P′、-(CH2)mCOP′、-(CH2)mCH2O-C1-6-烷基，其中m是0或1的整數(shù)；P′是-OH、-O-C1-6-烷基，其它基團(tuán)如上所定義，其中R7還可以是常用于進(jìn)行固相反應(yīng)的固相；與化合物R10-A反應(yīng)得到式(IIIb)的化合物 其中
R10是-SO2R10′、-COOR10″或-COR10′；R10′和R10″如上所定義；A 是-Cl、-Br、-I、-O-三苯甲磺?；?triflyl)、-O-甲苯磺?；?O-C1-6-烷基、-O-CO-C1-6-烷基、-O-CO-O-C1-6-烷基、-OC(CH3)＝CH2；其它基團(tuán)如上所定義；將基團(tuán)P轉(zhuǎn)化成基團(tuán)Q，其中Q 是-(CH2)mNH2、-(CH2)mOH、-(CH2)mCH2OH、-(CH2)mSO2A、-(CH2)mCOA、A 如上所定義；m 是0或1的整數(shù)；將以上得到的化合物(IIIb)與式(IIIc)化合物反應(yīng) 其中S 是ASO2(CH2)n-、NH2(CH2)n-、ACO(CH2)n-、HOCH2(CH2)n-、M(CH2)n-、MCH2(CH2)n-、HSCH2(CH2)n-或HS(CH2)n-、其中n 是0或1的整數(shù)；M 是含有Mg、Li、Cd或Sn的基團(tuán)；A 如上所定義；C 是-NO2或 X、R12、R13、R14和R15如上所定義；得到式(IIId)的化合物 其中的基團(tuán)如上所定義；如果C是硝基，適宜的話將C轉(zhuǎn)化成環(huán)狀或非環(huán)狀的脲、硫脲或胍單元并保留基團(tuán)(III)；以及如果適當(dāng)?shù)脑?，脫除保護(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽。
式(IIIa)的β-氨基酸衍生物可以購買到或者可以通過常規(guī)的化學(xué)方法以簡單的方式制得，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中記載的方法。具體地講，可以參見Rodionow等，J.Am.Chem.Soc.51，1929，844-846，Kunz等，Angew.Chem.101，1989，1042-1043和Ishihara等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68，6，1995，1721-1730中所描述的制備β-氨基酸衍生物的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，式(IIIa)的β-氨基酸衍生物可以通過將丙二酸與式(IIIa′)的苯甲醛衍生物在氨、銨化合物或胺的存在下反應(yīng)制得 其中R17和P如上所定義。除丙二酸外，如果適當(dāng)?shù)脑?，還可以使用酯并加入常用于該目的的堿例如NaH或醇鈉、優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉。優(yōu)選使用銨化合物例如乙酸銨作為含氮的化合物。
苯甲醛衍生物(IIIa)或者可以購買到，或者可以通過常規(guī)的化學(xué)方法以簡單的方式制得，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中記載的方法。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，使用硝基苯甲醛衍生物例如3-或4-硝基苯甲醛或烷氧基苯甲醛衍生物例如3-或4-甲氧基苯甲醛作為式(IIIa′)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，式(IIIa)的β-氨基酸通過將約等摩爾量的丙二酸、乙酸銨和3-硝基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛在溶劑例如異丙醇中并于50至110℃下、優(yōu)選在溶劑的回流溫度下、在環(huán)境氣氛下(即，在空氣中和常壓下)加熱數(shù)小時(shí)、優(yōu)選2至6小時(shí)制得。
對于如下反應(yīng)步驟，可將羧基用常規(guī)的保護(hù)基P進(jìn)行封閉。該類型的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，無需在此具體描述。特別優(yōu)選將羧基酯化，其中P是C1-6-烷基例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環(huán)烷基例如，環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芳基例如，苯基、芐基或甲苯基或其取代的衍生物。
此外，本發(fā)明的制備式(III)基團(tuán)的方法還可以按照以上關(guān)于式(II)基團(tuán)的描述在固相上進(jìn)行。在該情況下，可將羧基與常用于該類型反應(yīng)的任何固相連接，例如聚苯乙烯樹脂，例如Wang聚苯乙烯樹脂。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，可將上述β-氨基酸的羧基通過與醇例如乙醇或常用于進(jìn)行固相反應(yīng)的聚合物反應(yīng)進(jìn)行酯化。這可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如酸催化)進(jìn)行，并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以加入脫水劑例如二環(huán)己基碳二亞胺。但是，優(yōu)選將β-氨基酸懸浮在過量的適宜醇例如乙醇中，通入HCl約30分鐘至約2小時(shí)然后將混合物在常壓下于約50至約100℃、優(yōu)選在醇的回流溫度下加熱數(shù)小時(shí)，優(yōu)選約1至6小時(shí)、特別優(yōu)選約3至5小時(shí)。
將通過該方式制得的羧基保護(hù)了的β-氨基酸與適宜的磺化、氨基甲?；蝓；噭┓磻?yīng)以得到相應(yīng)的磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺衍生物。所用的磺化試劑優(yōu)選是式R10″-SO2Cl的磺酰氯或式R10″-OCOCl的氨基甲酰氯，其中R10″是C1-10-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或樟腦-10-基、芳基例如苯基、芐基、甲苯基、2，4，6-三甲苯基或其取代的衍生物例如-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基-三唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙烯基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?、2-芳基磺?；交?、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基-苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基、8-喹啉基或上述環(huán)狀基團(tuán)的雜環(huán)類似物。除了上述的磺酰氯或氨基甲酰氯外，還可以使用相應(yīng)的氟化物、溴化物或碘化物。作為?；噭蓪⑦m宜的羧酸鹵化物或羧酸酐與氨基反應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用適宜的C1-6烷基羧酸的酰氯例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、異丁基-、叔丁基-、戊基-、異戊基-、新戊基-、己基-、C3-7-環(huán)烷基例如環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-、環(huán)己基-、芳基例如苯基-、芐基-、甲苯基羧酸的酰氯或其取代的衍生物。對于脲或硫脲基團(tuán)的制備，優(yōu)選將氨基首先與碳酸或硫代碳酸衍生物例如氯甲酸酯或硫光氣反應(yīng)然后與所需的胺反應(yīng)。上述反應(yīng)及其實(shí)施方式也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，將式(IIIa)的羧基-保護(hù)的β-氨基酸用等摩爾量或略微過量的適宜的磺酰化試劑例如苯磺酰氯或?；噭├?，4，6-三甲苯基乙酰氯在冷卻下、優(yōu)選在0℃下、在溶劑例如吡啶或二氧六環(huán)中、在常壓下、在堿例如胺優(yōu)選三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下處理，然后將混合物在該溫度下攪拌約10分鐘至約2小時(shí)。在磺酰化的情況下，還需要在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)，優(yōu)選約2至6小時(shí)。
在合成連接基L之前，必需將式(IIIb)化合物的基團(tuán)P轉(zhuǎn)化成可以作為親核試劑或作為底物參與親核取代反應(yīng)的基團(tuán)Q。如果P包含硝基，可將其還原成相應(yīng)的氨基，根據(jù)本發(fā)明，這可以通過向式(IIIb)化合物在溶劑例如乙醇中的溶液中加入氯化亞錫(II)然后在常壓下加熱至約50至110℃、優(yōu)選在溶劑的回流溫度下加熱數(shù)小時(shí)、優(yōu)選約1至4小時(shí)。如果P包含醚基團(tuán)，則相應(yīng)的羥基的釋放優(yōu)選通過在溶劑例如二氯甲烷中、在冷卻、優(yōu)選-78℃下加入Lewis酸例如三溴化硼然后在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)、優(yōu)選在6至24小時(shí)來完成。如果P包含磺酸或羧酸基團(tuán)，優(yōu)選將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺?；螋人猁u化物。這可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行，例如將相應(yīng)的磺酸或羧酸與亞硫酰氯反應(yīng)。
然后將通過該方式制得的化合物與式(IIIc)化合物反應(yīng) 其中S 是ASO2(CH2)n-、NH2(CH2)n-、ACO(CH2)n-、HOCH2(CH2)n-、M(CH2)n-、MCH2(CH2)n-、HSCH2(CH2)n-或HS(CH2)n-，其中n 是0或1的整數(shù)；M 是包含Mg、Li、Cd或Sn的基團(tuán)；A 如上所定義；
C 是-NO2或 和X、R12、R13、R14和R15如上所定義；得到式(IIId)的化合物 其中的基團(tuán)如上所定義。該反應(yīng)通常表示原料化合物之一上的一個離去基被其它原料化合物上的親核單元取代。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案，將反應(yīng)物以大約等摩爾量在堿例如吡啶或氫化鈉和溶劑(如果適當(dāng)?shù)脑?例如四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下、在常壓以及室溫或冷卻下、優(yōu)選在約0℃下混合，然后在室溫或冷卻下、例如0℃下攪拌數(shù)小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)至約24小時(shí)。
通過將末端硝基轉(zhuǎn)化成開鏈或環(huán)狀的胍、脲或硫脲單元將得到的式(IIId)化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明式(III)的基團(tuán)。
為此，可將硝基首先轉(zhuǎn)化成氨基，優(yōu)選通過加入常規(guī)的還原劑例如氯化亞錫(II)來完成，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以在溶劑例如乙醇的存在下進(jìn)行，將反應(yīng)混合物攪拌并在50至110℃下、優(yōu)選在溶劑的回流溫度下常壓加熱2小時(shí)。
然后將得到的氨基轉(zhuǎn)化成胍、脲或硫脲單元。為此，優(yōu)選將上述氨基首先與碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在氯化汞(II)的存在下、在冷卻、優(yōu)選0℃下反應(yīng)，并在冷卻、優(yōu)選約0℃下攪拌約10分鐘至約3小時(shí)，然后，如適合，在室溫下攪拌?？梢允褂玫奶妓狨セ蛄虼妓狨パ苌飪?yōu)選是光氣、三光氣、硫光氣、氯甲酸酯或假硫脲衍生物，優(yōu)選用可購買到的氯甲酸酯來制備脲衍生物，優(yōu)選用硫光氣來制備硫脲衍生物，優(yōu)選用假硫脲衍生物來制備胍衍生物。
通過該方式形成的氨基甲酸酯或異硫氰酸酯可以通過與適宜的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脲、硫脲和胍衍生物。所用的胺可以是式HNRR′的化合物，其中R和R′可以彼此獨(dú)立地或者同時(shí)是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基團(tuán)、烷基酰胺基團(tuán)或者可以相互連接并且與氮原子一起形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該雜環(huán)環(huán)系可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。關(guān)于胺上優(yōu)選的基團(tuán)，可以參見以上對本發(fā)明化合物的描述。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將氨基甲酸酯或異硫氰酸酯與胺在室溫下反應(yīng)，在輔助的堿例如二異丙基乙基胺的存在下在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌約1至5小時(shí)、優(yōu)選約2至3小時(shí)。在制備環(huán)狀的胍衍生物時(shí)，優(yōu)選將相應(yīng)的異硫氰酸酯首先在乙醇中加熱數(shù)小時(shí)、優(yōu)選約12至24小時(shí)，然后和二胺例如二氨基乙烷一起在溶劑例如甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二者的混合物中加熱。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實(shí)施方案，還可以通過上述方式在式(IIIc)化合物上產(chǎn)生上述的胍、脲或硫脲基團(tuán)，然后將所得到的式(IIIc)化合物與式(IIIb)化合物以上述方式反應(yīng)。
按照上述方法制得的化合物還可以通過脫除可能存在的保護(hù)基、在制備過程的優(yōu)選階段對所存在的氮原子進(jìn)一步取代和/或?qū)⑺玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離的酸和/或其生理可接受的鹽進(jìn)行進(jìn)一步的衍生化。例如，常用作氮原子的保護(hù)基的叔丁氧基甲氧羰基可在酸性介質(zhì)中(例如，通過加入三氟乙酸)脫除。用于氮原子衍生化的適宜的烷基化試劑是常用于該目的的試劑，使用該試劑可將例如取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)與相應(yīng)的氮原子連接。關(guān)于優(yōu)選的與各氮原子連接的取代基，可以參見以上關(guān)于本發(fā)明化合物的描述。上述反應(yīng)及其實(shí)施方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且詳細(xì)記載于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
本發(fā)明的酯衍生物可以通過常規(guī)方式例如堿性酯水解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離羧酸。
如需要，可將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成其生理可接受的鹽。這可以通過與有機(jī)或無機(jī)堿例如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物例如KOH、NaOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2反應(yīng)來完成，從而使末端羧基脫質(zhì)子并形成相應(yīng)的羧酸鹽，或者通過與有機(jī)或無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亞油酸或?qū)?甲苯磺酸反應(yīng)來完成，從而使一個或多個所存在的氮原子質(zhì)子化。
式(IV)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的基團(tuán)可以從可購買到的原料化合物制備，參見實(shí)施例II.2中的描述。
本發(fā)明的結(jié)合物可以用作生產(chǎn)抗癌藥物的活性化合物成分。為此，可將其通過已知的方式用惰性、無毒的、藥學(xué)上適用的賦形劑或溶劑制成常規(guī)的制劑例如片劑、包衣片劑、氣霧劑、丸劑、顆粒劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液劑。優(yōu)選本發(fā)明化合物的用量為，它們在整個混合物中的濃度約為0.5至約90％(重量)，這取決于相應(yīng)的藥物適應(yīng)癥。
上述制劑可以通過如下方法生產(chǎn)，例如，將活性化合物用具有上述性質(zhì)的溶劑和/或賦形劑增容，其中，如果適當(dāng)?shù)脑挘枰尤肴榛瘎┗蚍稚?，或者在用水作為溶劑的情況下，加入有機(jī)溶劑。
本發(fā)明的藥物可以以常規(guī)的方式給藥。
以下將借助非限定性實(shí)施例和比較實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。實(shí)施例在以下實(shí)施例中，若無另外說明，所有的定量數(shù)據(jù)均涉及重量百分比。質(zhì)量測定通過高效液相色譜-質(zhì)譜(HPLC-MS)用電噴霧電離(ESI)法或通過FAB或MALDI質(zhì)譜進(jìn)行。使用的縮寫列表HPLC -高效液相色譜RP -反相ACN-乙腈DMF-二甲基甲酰胺DCM-二氯甲烷
THF -四氫呋喃DIEA -二異丙基乙基胺(Hünig′s堿)NMP -N-甲基吡咯烷酮TFA -三氟乙酸Fmoc -9-芴基甲氧羰基RT-室溫MTBE -甲基叔丁基醚Boc -叔丁基氧羰基TLC -薄層色譜DMAP -二甲基氨基吡啶DMSO -二甲亞砜I.喜樹堿結(jié)合物的制備I.1. 20-O-L-纈氨酰-喜樹堿三氟乙酸鹽 將10g(28.7mmol)20(S)-喜樹堿在500ml無水二氯甲烷中的懸浮液在攪拌下用14g(2當(dāng)量)N-(叔丁氧基羰基)-纈氨酸-N-羧基酐和1g 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶處理。加熱回流4天后，將混合物真空濃縮。將殘余物和100ml MTBE一起攪拌20分鐘。然后加入200ml石油醚并將混合物過濾。得到14.9g Boc-保護(hù)的中間體化合物，其中含有少量的D-纈氨酸差向異構(gòu)體，該異構(gòu)體可在脫除保護(hù)基后輕易地除去。
然后將11.65g該Boc-保護(hù)的中間體化合物在300ml二氯甲烷和70ml無水三氟乙酸的混合物中于5℃下攪拌1小時(shí)。真空濃縮至少量體積后，將產(chǎn)物用乙醚沉淀并用乙醚充分洗滌。然后將產(chǎn)物再次用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。如需要，可將產(chǎn)物再次加入40ml甲醇中，將該溶液用120ml MTBE處理然后冷卻至0℃。濾出沉淀，干燥后得到9.4g(80％)20-O-(纈氨酰)-喜樹堿三氟乙酸鹽。[TLC乙腈/水(20∶1)；Rf＝0.39]。I.2-[L-纈氨酰-喜樹堿]-芐基L-谷氨酸酯三氟乙酸鹽 將400mg(1.185mmol)N-叔丁氧羰基-谷氨酸芐酯溶于40ml DMF并用273mg(1.2當(dāng)量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和240mg(1.5當(dāng)量)羥基苯并三唑先后處理。1小時(shí)后，加入665mg(1.185mmol)實(shí)施例I.1的化合物和811μl Hünig′s堿。偶聯(lián)反應(yīng)在2小時(shí)后結(jié)束。將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物加入二氯甲烷中，將混合物用水萃取兩次，將有機(jī)相干燥然后再次濃縮。然后將殘余物加入二氯甲烷/甲醇中，加入少量乙醚，然后將其用石油醚沉淀。重復(fù)該純化過程，濾出中間體然后干燥(收率752mg＝83％)。
然后將100mg(0.13mmol)該Boc-保護(hù)的中間體化合物在室溫下和10ml二氯甲烷及1ml無水三氟乙酸-起攪拌1小時(shí)。真空濃縮后，將產(chǎn)物加入二氯甲烷/甲醇中，用乙醚沉淀并用乙醚充分洗滌。將產(chǎn)物再次用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。濾出產(chǎn)物，干燥后得到85mg(84％)目的化合物。[TLC乙腈/水10∶1 Rf＝0.4]。
按照類似方法，通過將適宜的喜樹堿-氨基酸結(jié)合物與其它部分保護(hù)的氨基酸反應(yīng)制得如下部分保護(hù)的喜樹堿-肽結(jié)合物。如需要，可以按照已知方法脫除保護(hù)基
1)乙腈/水/冰乙酸5∶1∶0.22)二氯甲烷/甲醇10∶13)乙腈/水10∶14)二氯甲烷/甲醇/冰乙酸10∶1∶0.1I.11 20-O-琥珀酰喜樹堿將1g(2.9mmol)喜樹堿加入到50ml二氯甲烷中然后用100mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和600mg琥珀酸酐處理。反應(yīng)44小時(shí)后，再次加入等量的DMAP和琥珀酸酐并將混合物繼續(xù)攪拌48小時(shí)。將其通過快速硅膠色譜純化(乙腈→乙腈/水(20∶1))。將相應(yīng)的餾份濃縮并用乙醚將產(chǎn)物從二氯甲烷/甲醇中沉淀。收率160mg(13％)。[TLC(乙腈/水(10∶1)；Rf＝0.6]。I.12. 20-O-[Nα-(苯基氨基-硫代羰基)-L-賴氨酰-L-纈氨酰]-喜樹堿 將666mg(0.73mmol)實(shí)施例I.4的化合物溶于40ml DMF中，用500μl Hünig′s堿處理。然后加入87μl(1當(dāng)量)市售的異硫氰酸苯酯并將混合物攪拌過夜。然后將其濃縮并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀兩次。濾出沉淀，干燥后得614mg(90％)保護(hù)的中間體。[TLC(乙腈)Rf＝0.66]。
將614mg(0.658mmol)該中間體化合物溶于20ml DMF并用2ml哌啶處理。室溫?cái)嚢?5分鐘后，將混合物濃縮。將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀兩次。將其過濾，干燥后得到365mg(78％)目的化合物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸5∶1∶0.2)Rf＝0.46]。II.適于鍵合的非-肽類整聯(lián)蛋白配體或中間體的制備II.1乙基-3-氨基-(3-(3-[N，N′-二-叔丁氧羰基-胍基]-苯磺?；被?-苯基]-3-丙酸 II.1a3-氨基-3-硝基苯基丙酸鹽酸鹽將3-硝基苯甲醛(151g)、乙酸銨(94g)和丙二酸(127g)在異丙醇(11)中加熱回流5小時(shí)。將溶液過濾并將沉淀用熱的異丙醇(0.71)洗滌。將粗產(chǎn)物真空干燥(收率146g)。1H-NMR(D4-MeOH)3.09(m，2H)，4.88(m，1H)，7.74(t，1H)，7.90(d，1H)，8.33(d，1H)，8.43(s，1H)。II.1b3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸酯鹽酸鹽將II.1a制得的3-氨基-3-硝基苯基丙酸鹽酸鹽(60g)懸浮在660ml乙醇中并通入HCl氣體1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻然后濃縮。得到白色固體(收率62g)。1H-NMR(D4-MeOH)1.22(t，3H)，3.12(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.18(q，2H)，4.95(t，1H)，7.77(t，1H)，7.94(d，1H)，8.35(d，1H)，8.43(s，1H)。II.1c3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯將二異丙基乙基胺(66mL)和氯甲酸丙烯酯(22mL)的150ml二氯甲烷溶液在0℃下加入到II.1b制得的3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(47g)的350ml二氯甲烷溶液中。反應(yīng)30分鐘后，加入HCl(1N，100mL)。分出有機(jī)相，用水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。得到白色固體(收率56.4g)。1H-NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，2.91(d，2H)，4.09(q，2H)，4.57(m，2H)，5.18-5.26(m，3H)，5.92(m，1H)，6.04(m，1H)，7.52(t，1H)，7.68(d，1H)，8.14(d，1H)，8.20(s，1H)。II.1d3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(64.6g)加入到II.1c制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯(18.8g)的245ml乙醇溶液中，然后將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。將溶液冷卻后，用2N NaOH將其調(diào)至pH＝7，短時(shí)間加熱后，將其再次冷卻并過濾。然后將其用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。得到10.9g產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，2.80(m，2H)，4.08(q，2H)，4.56(m，2H)，5.06(m，1H)，5.20(d，1H)，5.30(d，1H)，5.70(m，1H)，5.90(m，1H)，6.57(d，1H)，6.62(s，1H)，6.68(d，1H)，7.11(t，1H)。II.1e3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯將3-硝基苯磺酰氯(9.9g)于0℃下加入到II.1d制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯(10.9g)的100ml吡啶溶液中。于0℃下反應(yīng)2小時(shí)后，將混合物濃縮，用1N HCl(150mL)處理并用二氯甲烷萃取。干燥后(硫酸鎂)，蒸除溶劑，得到16.8g產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，2.78(m，2H)，4.06(q，2H)，4.53(m，2H)，5.04(q，1H)，5.18-5.35(m，2H)，5.80-5.95(m，2H)，6.79(d，2H)，7.00(d，1H)，7.03(s，1H)，7.11(d，1H)，7.24(t，1H)，7.65(t，1H)，8.03(d，1H)，8.38(d，1H)，8.61(s，1H)。II.1f3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(39.7g)加入到II.1e制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯(16.8g)的155ml乙醇溶液中并將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將溶液用2N NaOH調(diào)至pH＝7，短時(shí)間加熱后，再次冷卻并過濾。然后將其用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥(硫酸鎂)然后濃縮。得到7.3g產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，2.73(m，2H)，3.91(s，2H)，4.02(q，2H)，4.49(m，2H)，5.01(q，1H)，5.15(d，1H)，5.24(d，1H)，5.75(m，1H)，5.84(m，1H)，6.47(s，1H)，6.69(d，1H)，6.81(d，1H)，6.88(s，1H)，6.99(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08-7.15(m，3H)。II.1g3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-N，N′-二-叔丁氧基羰基-胍基]-苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯將三乙胺(6.5ml)，1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-異硫脲(8.23g)和氯化汞(7.7g)于0℃下加入到II.1f制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯(10.5g)的320ml DMF溶液中。于0℃下反應(yīng)30分鐘后，將混合物于室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。過濾除去沉淀并將溶液濃縮。色譜分離(二氯甲烷/甲醇(40∶1))后得到13.5g產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)1.16(t，3H)，1.51(s，9H)，1.56(s，9H)，2.76(m，2H)，4.05(q，2H)，4.53(m，2H)，5.05(m，1H)，5.21(m，1H)，5.30(m，1H)，5.73(m，1H)，5.90(m，1H)，6.83(s，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.19(t，1H)，7.36(m，2H)，7.79(d，1H)，8.12(s，1H)，10.25(s，1H)，11.80(s，1H)。II.1乙基-3-氨基-(3-[3-N，N′-二-叔丁氧基羰基-胍基]-苯磺?；被?-苯基]-3-丙酸將乙酸(1.6mL)、二-三苯基膦氯化鈀(110mg)和氫化三丁基錫(3.5g)加入到II.1g的二氯甲烷(150mL)溶液中。2.5小時(shí)后，再次加入二-三苯基膦氯化鈀(110mg)和氫化三丁基錫(3.5g)并將該混合物攪拌24小時(shí)。將溶液用飽和碳酸氫鈉處理，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥然后濃縮。色譜分離(二氯甲烷/甲醇)后得到4.8g產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)1.23(t，3H)，1.51(s，9H)，1.56(s，9H)，2.54(m，2H)，4.12(q，2H)，4.33(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.11(m，2H)，7.21(t，1H)，7.37(t，1H)，7.42(d，2H)，7.90(d，1H)，8.03(s，1H)，10.25(s，1H)，11.80(s，1H)。II.2 3-{2-[(3-(胍基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸鹽 II.2aβ-苯丙氨酸將苯甲醛(111g)溶于異丙醇(11)并和乙酸銨(98g)及丙二酸(132g)一起加熱回流5小時(shí)。將溶液熱過濾并用熱的異丙醇洗滌，將沉淀真空干燥。得到白色固體(收率93g)。1H-NMR(D4-MeOH、CDCl3)2.68(dd，1H)，2.75(dd，1H)，4.48(dd，1H)，7.36-7.45(m，5H)。II.2b3-氨基-3-苯基丙酸乙酯將II.2a制得的β-苯丙氨酸(93g)懸浮在乙醇(1.51)中并將溶液用HCl氣體在室溫下飽和。將其加熱回流4小時(shí)然后室溫?cái)嚢柽^夜。將溶液冷卻至5℃然后抽濾。將濾液真空濃縮，將殘余物用乙醚洗滌然后干燥。得到白色固體(收率52g)。1H-NMR(D6-DMSO)1.08(t，3H)，2.98(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.99(m，2H)，4.57(dd，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.54(d，2H)。II.2c3-(Boc-甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯將Boc-甘氨酸-羥基琥珀酰亞胺酯(5g)于5℃下緩慢加入到II.2b(4.2g)和三乙胺(5.1mL)的45ml THF溶液中。將溶液室溫?cái)嚢?0小時(shí)，濾除不溶的沉淀并用THF洗滌。將收集到的溶液濃縮，將殘余物加入乙酸乙酯中并將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。干燥(硫酸鎂)后，將其濃縮得到粘稠狀的殘余物(收率6.3g)。1H-NMR(CDCl3)1.16(t，3H)，1.45(s，9H)，2.82(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.81(m，2H)，4.06(q，2H)，5.17(m，1H)，5.43(s，1H)，7.23-7.38(m，5H)。II.2 d3-(甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯將HCl的二氧六環(huán)(20ml，4M)溶液加入到II.2c制得的3-(Boc-甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(3.2g)的二氧六環(huán)(15mL)溶液中。反應(yīng)16小時(shí)后，將混合物濃縮得粘稠的油(收率2.46g)。1H-NMR(CDCl3)1.04(t，3H)，2.70(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.88(m，1H)，3.93(m，2H)，5.32(m，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.36(d，2H)，7.80(br.s，3H)，8.93(d，1H)。II.2e3-{2-[(3-(胍基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯將N-甲基嗎啉(0.95mL)和氯甲酸異丁酯(1.1mL)于0℃下加入到3-胍基苯甲酸鹽酸鹽的DMF(30mL)溶液中。然后加入II.2d制得的3-(甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.46g)和N-甲基嗎啉(1.9mL)的30ml DMF溶液并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過色譜法純化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))。得到粘稠狀的產(chǎn)物(收率3.2g)。MS(M+H+)411。II.23-{2-[(3-(胍基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸鹽將LiOH×H2O(775mg)加入到II.2e制得的3-{2-[(3-(胍基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(2.0g)的100ml水溶液中并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。將其用三氟乙酸中和然后濃縮。通過HPLC純化后，得到白色固體(收率1.4g)。1H-NMR(D6-DMSO)2.45(m，2H)，3.88(m，2H)，5.07(m，1H)，7.13(m，1H)，7.23(m，3H)，7.31(d，2H)，7.43(t，1H)，7.64(m，2H)，8.99(t，1H)，9.20(d，1H)?；衔颕I.33-{2-[(3-(氨基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽 II.3a3-{2-[(3-(硝基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯將3-硝基苯甲酰氯(1.5g)和二異丙基乙基胺(2.1g)加入到II.2d制得的3-(甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.28g)的二氧六環(huán)(50mL)溶液中并將混合物攪拌過夜。將其用水處理，用乙醚萃取，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。經(jīng)色譜純化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))后得到黃色固體(收率2.78g)。1H-NMR(CDCl3)1.07(t，3H)，2.87(dd，1H)，2.93(dd，1H)，4.09(q，2H)，4.17(dd，1H)，4.24(dd，1H)，5.45(m，1H)，7.23-7.38(m，7H)，7.64(t，1H)，8.16(d，1H)，8.38(d，1H)，8.69(s，1H)。II.3b3-{2-[3-(氨基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯將II.3a制得的3-{2-[(3-(硝基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(2.7g)的100ml乙醇溶液用氯化亞錫(II)(7.6g)處理并加熱回流3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加入冰中，用碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性然后用硅藻土過濾。將濾液用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。經(jīng)色譜純化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))得到產(chǎn)物(收率2.0g)。1H-NMR(CDCl3)1.05(t，3H)，2.83(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.80(br，s，2H)，4.06(q，2H)，4.16(m，2H)，5.44(m，1H)，6.80(d，1H)，6.92(m，1H)，7.10-7.35(m，9H)。II.3. 3-{2-[(3-(氨基)苯甲?；?氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸鹽將LiOH×H2O(648mg)加入到II.3b制得的3-{2-[(3-(氨基)-苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(1.5g)的300ml水溶液中并將混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將其用三氟乙酸中和然后濃縮。經(jīng)色譜純化(二氯甲烷/甲醇(2∶1))后得到固體。將其加入乙醇中，過濾，將濾液濃縮后得到白色固體(收率1.4g)。1H-NMR(D4-MeOH)2.77(m，2H)，4.03(m，2H)，5.39(m，1H)，6.86(m，1H)，7.14(m，2H)，7.23(m，1H)，7.30(t，2H)，7.36(2H)?；衔颕I.43-苯磺?；被?3-(3-(3-氨基)-苯磺?；?氨基)-苯基]-3-丙酸 II.4a. 3-苯磺?；被?3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯將苯磺酰氯(8.1g)于0℃下加入到II.1b制得的3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(10g)的100ml吡啶溶液中。反應(yīng)15分鐘后，加入三乙胺(6.3mL)并將混合物室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，將其濃縮，將殘余物用1N HCl處理，將混合物用二氯甲烷萃取，將萃取液干燥(硫酸鎂)然后濃縮。經(jīng)色譜分離(二氯甲烷/甲醇(5∶1))得到白色固體(收率11.4g)。1H-NMR(CDCl3)1.16(t，3H)，2.80(m，2H)，4.05(q，2H)，4.87(q，1H)，6.06(d，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.71(d，2H)，7.92(s，1H)，8.03(d，1H)。II.4b. 3-苯磺?；被?3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(4.77g)加入到II.4a制得的3-苯磺酰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯(2.0g)的60ml乙醇溶液中并將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將溶液用冰水解然后加入碳酸氫鈉溶液(5％)至pH＝8。然后將混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相用氯化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。得到黃色的油(收率1.79g)。1H-NMR(CDCl3)1.14(t，3H)，2.72(dd，1H)，2.81(dd，1H)，4.02(q，2H)，4.65(q，1H)，5.66(d，1H)，6.41(m，1H)，6.48(m，2H)，6.96(t，1H)，7.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.55(m，2H)。II.4c3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯將3-硝基苯磺酰氯(382mg)于0℃下加入到II.4b制得的3-苯磺?；被?3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯(500mg)的4ml吡啶溶液中。于0℃下反應(yīng)1小時(shí)、室溫下反應(yīng)2小時(shí)后，將混合物濃縮，將殘余物用1N HCl處理并將混合物用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鎂)后，蒸除溶劑得到固體(收率649mg)。1H-NMR(CDCl3)1.02(t，3H)，2.50(dd，1H)，2.59(dd，1H)，3.88(q，2H)，4.52(q，1H)，5.70(d，1H)，6.49(s，1H)，6.82-6.90(m，3H)，7.06(t，1H)，7.34(t，2H)，7.44(t，1H)，7.59(t，1H)，7.64(d，2H)，7.96(d，1H)，8.31(d，1H)，8.49(m，1H)。II.4d. 3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(1.27g)加入到II.4c制得的3-苯磺?；被?3-(3-[3-硝基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯(600mg)的9ml乙醇溶液中并將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將溶液用冰水解然后用碳酸氫鈉溶液(5％)中和(pH＝8)。然后將其用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相用NaCl洗滌，干燥(硫酸鎂)然后濃縮。得到黃色粘稠狀的殘余物(收率394mg)。1H-NMR(CDCl3)1.14(t，3H)，2.65(dd，1H)，2.73(dd，1H)，4.01(q，2H)，4.63(q，1H)，5.81(d，1H)，6.32(s，1H)，6.79(d，2H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.22(t，1H)，7.39(m，2H)，7551(t，1H)，7.71(d，2H)。II.43-苯磺?；被?3-(3-[3-氨基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸將100mg(0.2mmol)II.4d制得的3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺?；被鵠-苯基)-丙酸乙酯溶于10ml THF/水1∶1，用200μl2M氫氧化鋰溶液處理然后攪拌過夜。蒸除溶劑并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。收率82mg(87％)[TLC(乙腈/水1∶1)Rf＝0.5]。II.5(2S)-3-[4-(3-氨基苯基)-苯基]-2-[(S)-樟腦-10-磺酰氨基]-丙酸 將1200mg聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入1100mg(2S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將該懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用20ml 20％哌啶的DMF溶液處理然后在室溫下振搖10分鐘。然后將其用DMF洗滌3次并再次加入20ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘后，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用1200μl DIEA的10ml THF溶液處理并加入1750mg 2，4，6-(S)-樟腦-10-基-磺酰氯的10ml THF溶液。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸鈉的6000μl水溶液處理然后在室溫下振搖5分鐘。然后加入230mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和170mg三苯基膦并將混合物于85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理然后在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，然后將濾液真空濃縮。將粗產(chǎn)物II.5在偶聯(lián)反應(yīng)中進(jìn)一步反應(yīng)。II.6 3-[4-(3-丙基氨基羰基氨基-苯基)-苯基]-2-氨基-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入1.1g(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸(用于合成II.6.b)的2ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂懸浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸鈉的6000μl水溶液處理并在室溫下振搖5分鐘。然后加入230mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和170mg三苯基膦并將混合物在85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的12mlNMP溶液處理然后在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用570μl DIEA的13ml THF/DCM 1∶1溶液和3130mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的13ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入1.1g丙基胺和3.16ml DIEA的24ml NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和10ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，然后將濾液真空濃縮。將粗產(chǎn)物II.6在偶聯(lián)反應(yīng)中進(jìn)一步反應(yīng)。II.7 3-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入841mg(3R，S)-3-芴基甲氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸(氨基酸試劑)的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用15ml 20％哌啶的DMF溶液處理然后在室溫下振搖10分鐘。然后將其用DMF洗滌3次并再次加入15ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘后，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用450μl DIEA的500μlTHF溶液和430mg 3-溴苯磺酰氯(磺?；噭?的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在9000μl二甲苯中，用1250mg 3-氨基苯硼酸一水合物和1940mg碳酸鈉的9000μl水溶液處理并在室溫下振播5分鐘。然后加入200mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和150mg三苯基膦并將混合物在85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
然后將樹脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入2125mg 2-氨基苯并咪唑(胺試劑)和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮。
將粗產(chǎn)物加入甲醇中然后用氫和鈀/活性碳還原得到目的產(chǎn)物。用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.4)在硅膠上進(jìn)行色譜純化。[TLC(乙腈/水/冰乙酸10∶1∶0.1)，Rf＝0.5]。[MALDI-MSm/e＝571(M+H)+]。II.8 3-[4-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.7類似的方式，用4-溴磺酰氯作為磺?；噭┻M(jìn)行制備。將目的產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)在硅膠上進(jìn)行色譜純化。[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶6∶0.6)；Rf＝0.33]。[FAB-MSm/e＝571(M+H)+]。II.92-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.7類似的方式，用4-硝基-Phe(Fmoc)作為氨基酸試劑進(jìn)行制備。將目的產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)在硅膠上進(jìn)行色譜純化。[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝571(M+H)+]。II.10 2-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-6-甲氧基-苯基-磺酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.9類似的方式，用5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯作為磺?；噭┻M(jìn)行制備。將目的產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.4)在硅膠上進(jìn)行色譜純化。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.46]。[MALDI-MSm/e＝601(M+H)+]?；衔颕I.11 2-[4-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.8類似的方式，用4-溴苯磺酰氯作為磺?；噭┻M(jìn)行制備。將目的產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2→15∶4∶0.4)在硅膠上進(jìn)行色譜純化。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.64]。[FAB-MSm/e＝571(M+H)+]。II.12 3-(4-氨基苯磺酰基氨基)-3-[3-(丙基氨基羰基氨基-苯基-磺?；被?-苯基]-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入841mg(3R，S)-3-(9-芴基-甲氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸(氨基酸試劑，通過將3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸的游離氨基功能基用FMCO以已知的的常規(guī)方式進(jìn)行保護(hù)制得)的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用350μl吡啶和540mg2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 3-硝基苯磺酰氯的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入943mg丙基胺和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 4-硝基苯磺酰氯的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮。II.13 3-氨基-3-[3-(丙基氨基羰基氨基-苯基-磺?；被?-苯基]-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入841mg(3R，S)-3-(9-芴基甲氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸(氨基酸試劑)的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 3-硝基苯磺酰氯的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入943mg丙基胺和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮。II.14 3-(4-氨基苯氨基羰基氨基)-3-[3-(胍基-苯基-磺酰基-氨基)-苯基]-丙酸三氟乙酸 將100mg(0.165mmol)化合物II.1和1當(dāng)量的4-硝基苯基異氰酸酯一起在10ml DMF中攪拌3小時(shí)。將混合物濃縮，將殘余物加入二氯甲烷中并用戊烷沉淀。將中間體a(106mg；83％)干燥。
將120mg(0.156mmol)中間體a溶于甲醇然后用鈀/碳?xì)浠?。分離出催化劑，將溶液濃縮并將殘余物從二氧六環(huán)/水中冷凍干燥(86mg；75％中間體b)。
將76mg(0.1027mmol)中間體b加入甲醇中并用154μl(3當(dāng)量)2M氫氧化鋰溶液處理。6小時(shí)后，補(bǔ)加51μl氫氧化鋰溶液并將混合物攪拌2天。將其濃縮，用乙醚從二氯甲烷中沉淀得到中間體c。
將10mg沉淀出的中間體c加入4ml二氯甲烷中并用0.5ml三氟乙酸處理。1.5小時(shí)后，將混合物濃縮并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。得到3mg(30％)目的化合物。[ESI-MSm/e＝512(M+H)+]?；衔颕I.15 2-(3-氨基苯磺?；被?-3-{4-[3-丙基氨基羰基氨基)-苯基)-苯基]}-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入1.1g(2R，S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的2ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂懸浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸鈉的6000μl水溶液處理并在室溫下振搖5分鐘。然后加入230mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和170mg三苯基膦并將混合物在85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的12mlNMP溶液處理然后在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用570μl DIEA的13ml THF/DCM 1∶1溶液和3130mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的13ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入1.1g丙基胺和3.16ml DIEA的24ml NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用590μl DIEA的4.5ml THF溶液和997mg 3-硝基苯磺酰氯的4.5ml THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和10ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮。II.16 3-(4-氨基苯基氨基羰基氨基)-3-[3-(丙基氨基羰基-氨基-苯基-磺?；被?-苯基]-丙酸 將70mg(0.166mmol)化合物II.13和54mg(2當(dāng)量)4-硝基苯基異氰酸酯一起在10ml DMF中攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮并將殘余物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化。用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀后，得到中間體a(29mg；30％)。
將其溶于甲醇并用鈀/碳?xì)浠?。分離出催化劑，將溶液濃縮并將殘余物從二氧六環(huán)/水中冷凍干燥。得到18mg(74％)目的化合物?；衔颕I.17 3-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)苯基磺酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.7類似的方式，用(3R，S)-3-(9-芴基甲氧羰基氨基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸作為氨基酸試劑進(jìn)行制備。然后將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和10ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮。結(jié)合物1.通過非肽整聯(lián)蛋白配體的羧基功能基鍵合的結(jié)合物實(shí)施例1.1 將50mg(0.07mmol)原料I.12和27mg(0.07mmol)原料II.2加入到10ml DMF中，然后用46μl Hünig′s堿處理。加入19mg(0.1mmol)N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽和14mg(0.1mmol)羥基苯并三唑并將混合物攪拌過夜。然后在冷卻下補(bǔ)加14mg N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽并將混合物置于超聲浴中4小時(shí)。將其濃縮，將殘余物和水一起攪拌然后過濾。將其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3→15∶8∶0.8)通過快速硅膠色譜純化。分離出產(chǎn)物后，將其用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀，得到22mg(29％)目的產(chǎn)物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.46]；[FAB-MSm/e＝1076(M+H)+]。實(shí)施例1.2 將75mg(0.096mmol)原料I.2和37mg(0.096mmol)原料II.2加入到5ml DMF中然后用65μl Hünig′s堿處理。加入28mg(1.5當(dāng)量)N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽和20mg(1.5當(dāng)量)羥基苯并三唑并將混合物攪拌2小時(shí)。然后補(bǔ)加14mg N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽并將混合物攪拌過夜。將其濃縮，然后將產(chǎn)物用乙醚從二氯甲烷中沉淀。將該純化過程重復(fù)兩次，得到48mg(48％)。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.5]。
將40mg(0.039mmol)該中間體溶于10ml二氧六環(huán)/水1∶1，然后用氫氣在鈀-碳上氫化。濾除催化劑并將濾液冷凍干燥。得到35mg(95％)目的產(chǎn)物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝942(M+H)+]。2.通過胍模擬功能基鍵合的結(jié)合物實(shí)施例2.1 將50mg(0.11mmol)原料II.3的5ml二氧六環(huán)/水1∶1溶液在攪拌下用11.7μl硫光氣(1.4當(dāng)量)處理。20分鐘后，將混合物用112μl乙基二異丙基胺處理，室溫?cái)嚢?分鐘然后真空濃縮。然后將殘余物加入5ml DMF中，加入99mg(1當(dāng)量)原料I.4和37μl Hünig′s堿并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將其真空濃縮，將殘余物加入二氯甲烷/甲醇中并用乙醚沉淀。將其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速硅膠色譜純化，得到58mg(45％)中間體。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.67]。
將53mg(0.045mmol)該Fmoc-保護(hù)的中間體用250μl哌啶的5mlDMF溶液脫保護(hù)。用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀兩次后，得到目的產(chǎn)物，將其加入二氧六環(huán)/水中然后用1當(dāng)量0.1M的HCl溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。將該溶液冷凍干燥。得到35mg(79％)目的產(chǎn)物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.35]。[FAB-MSm/e＝959(M+H)+]。實(shí)施例2.2 將50mg(0.11mmol)原料II.3的5ml二氧六環(huán)/水1∶1溶液在攪拌下用11.7μl硫光氣(1.4當(dāng)量)處理。20分鐘后，將混合物用112μl乙基二異丙基胺處理，室溫?cái)嚢?分鐘然后真空濃縮。然后將其加入10ml DMF中，加入75mg(1當(dāng)量)原料I.5和37μl Hünig′s堿并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將其真空濃縮，將殘余物加入二氯甲烷/甲醇中并用乙醚沉淀。將殘余物和水一起攪拌。抽濾，高真空干燥后得到68mg(65％)目的產(chǎn)物。[FAB-MSm/e＝960(M+H)+]。實(shí)施例2.3
將80mg(0.168mmol)原料II.4的10ml二氧六環(huán)/水1∶1溶液在攪拌下用11.7μl硫光氣(1.4當(dāng)量)處理。30分鐘后，將混合物用115μl乙基二異丙基胺處理，室溫?cái)嚢?分鐘然后真空濃縮。然后將其加入10ml DMF中，加入136mg(1當(dāng)量)原料I.3和57μl Hünig′s堿并將混合物室溫?cái)嚢柽^夜。然后將其真空濃縮并將殘余物和水一起攪拌。抽濾，高真空干燥，然后用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速硅膠色譜純化。分離出相應(yīng)的餾份，加入二氧六環(huán)/水中，在冷凍干燥后得到75mg(41％)目的產(chǎn)物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.6]。[FAB-MSm/e＝1102(M+H)+]。實(shí)施例2.4 將100mg(0.212mmol)原料II.5的10ml二氧六環(huán)/水1∶1溶液在攪拌下用23μl硫光氣(1.4當(dāng)量)處理。30分鐘后，將混合物用109μl乙基二異丙基胺處理，室溫?cái)嚢?分鐘然后真空濃縮。然后將其加入20ml DMF中，加入172mg(1當(dāng)量)原料I.3和145μl Hünig′s堿并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將其真空濃縮并將殘余物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速硅膠色譜純化。分離出相應(yīng)的餾份得到87mg(37％)目的產(chǎn)物。[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.2]。[ESI-MSm/e＝1097(M+H)+]。實(shí)施例2.5 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.4類似的方式從原料I.4和II.5制備然后脫除Fmoc。收率21％(Fmoc-保護(hù)的中間體)[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.28]。收率69％(最終階段)[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.39]。[FAB-MSm/e＝1088(M+H)+]。對實(shí)施例2.6-2.14的一般性評述所有保留時(shí)間均用分鐘表示并通過HPLC在RP柱(Eurospher 100，C18，ID 4mm)上，通過UV吸收進(jìn)行測定。用如下方法使用0.1％乙腈/水的洗脫劑混合物0分鐘＝10％乙腈，13分鐘＝80％乙腈，15分鐘＝80％乙腈，17分鐘＝10％乙腈。
質(zhì)量測定通過HPLC-MS用電子噴霧電離(ESI)法進(jìn)行。實(shí)施例2.6 將120mg聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入110mg(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的1.5ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用2ml 20％哌啶的DMF溶液處理然后在室溫下振搖10分鐘。然后將其用DMF洗滌3次并再次加入2ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘后，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用120μl DIEA的1mlTHF溶液和175mg 2，4，6-(S)-樟腦-10-基-磺酰氯的1ml THF溶液處理。將混合物在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸鈉的600μl水溶液處理并在室溫下振搖5分鐘。然后加入23mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和17mg三苯基膦并將混合物在85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的1.2ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入260mg原料I.4(胺試劑)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和2ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮并將殘余物在硅膠上純化。得到19mg標(biāo)題化合物。ESI1294。Rt＝13.2實(shí)施例2.7 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.6類似的方式用原料I.3作為胺試劑制備。ESI1081，Rt＝9.5實(shí)施例2.8 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.6類似的方式用原料I.1作為胺試劑制備。ESI944，Rt＝11.5實(shí)施例2.9
將120mg聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入90mg(3R，S)-3-(9-芴基-甲氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸(氨基酸試劑)的1.5ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用1.5ml 20％哌啶的DMF溶液處理然后在室溫下振搖10分鐘。然后將其用DMF洗滌3次并再次加入1.5ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘后，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用45μl DIEA的500μlTHF溶液和43mg 3-溴苯磺酰氯(磺?；噭?的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸鈉的600μl水溶液處理并在室溫下振搖5分鐘。然后加入23mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和17mg三苯基膦并將混合物在85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的1.2ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入260mg原料I.4(胺試劑)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和2ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮并將殘余物在硅膠上純化。得到18mg標(biāo)題化合物。ESI1220。Rt＝12.6。實(shí)施例2.10 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.9類似的方式用原料I.3作為胺試劑制備。ESI1007。Rt＝9.2。實(shí)施例2.11 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.9類似的方式用4-溴苯磺酰氯作為磺?；噭┎⒂迷螴.3作為胺試劑制備。ESI1007。Rt＝9.0。實(shí)施例2.12 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.9類似的方式用4-溴苯磺酰氯作為磺?；噭┎⒂迷螴.1作為胺試劑制備。ESI870。Rt＝10.6。實(shí)施例2.13 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.9類似的方式用原料I.1作為胺試劑制備。ESI870。Rt＝10.9實(shí)施例2.14 該產(chǎn)物按照與實(shí)施例2.9類似的方式用4-溴苯磺酰氯作為磺?；噭┎⒂迷螴.4作為胺試劑制備。ESI1220。Rt＝12.53.通過非肽整聯(lián)蛋白配體的側(cè)鏈鍵合的結(jié)合物實(shí)施例3.1 將300mg(0.5mmol)原料II.1和80μl吡啶以及166mg(1.5當(dāng)量)間-硝基苯磺酰氯一起在10ml二氯甲烷中攪拌過夜。補(bǔ)加200ml二氯甲烷和200ml水并將混合物充分振搖。收集有機(jī)相并濃縮，將殘余物用二氯甲烷/甲醇99∶1進(jìn)行硅膠色譜分離。干燥后得到274mg(70％)相應(yīng)的硝基苯磺酰胺。
將265mg(0.33mmol)硝基苯磺酰胺加入30ml甲醇中并用鈀/碳?xì)浠?。沉淀后得到相?yīng)的氨基苯磺酰胺。
將192mg(0.25mmol)相應(yīng)的氨基苯磺酰胺溶于20ml甲醇并將該溶液和504μl(4當(dāng)量)2M氫氧化鋰溶液一起攪拌過夜。將其濃縮，和二氯甲烷一起蒸餾兩次，在用乙醚從甲醇中沉淀后得到180mg相應(yīng)的游離羧酸。
將180mg(0.25mmol)該游離羧酸溶于15ml二氧六環(huán)/水(1∶1)并用38.5μl硫光氣處理。室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入172μl(4當(dāng)量)Hünig′s堿，將混合物繼續(xù)攪拌10分鐘然后濃縮。將殘余物加入二氯甲烷中，再蒸餾兩次然后用乙醚從二氯甲烷中沉淀。得到208mgHünig′s堿鹽形式的相應(yīng)的異硫氰酸酯。
然后用4ml三氟乙酸在二氯甲烷中脫除Boc保護(hù)基并用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀出脫保護(hù)的胍。得到80mg相應(yīng)的胍。
將30mg(0.037mmol)相應(yīng)的胍溶于3ml DMF然后用24mg(0.8當(dāng)量)原料I.3和26μl Hünig′s堿處理。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將混合物濃縮并將殘余物和二氯甲烷一起攪拌，然后再和甲醇一起攪拌。加入甲醇直至完全溶解，然后將混合物用乙醚沉淀。
得到20mg(47％)目的產(chǎn)物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.19]。[FAB-MSm/e＝1159(M+H)+]。實(shí)施例3.2 按照與實(shí)施例3.1類似的方式進(jìn)行合成，所不同的是在第一步中用對-硝基苯磺酰氯代替間-硝基苯磺酰氯。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.18]。[FAB-MSm/e＝1159(M+H)+]。實(shí)施例3.3 按照與實(shí)施例3.1類似的方式進(jìn)行合成，所不同的是在第一步中，將原料II.1在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑的存在下按照常規(guī)條件和對-氨基苯甲酸偶聯(lián)而不是和間-硝基苯磺酰氯偶聯(lián)。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶6∶0.6)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝1123(M+H)+]。實(shí)施例3.4 按照與實(shí)施例3.2類似的方式進(jìn)行合成，所不同的是在最后的反應(yīng)步驟中用原料I.4代替原料I.3進(jìn)行反應(yīng)，然后用哌啶按照常規(guī)條件將Fmoc保護(hù)基脫除。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(10∶10∶1)；Rf＝0.16]。[FAB-MSm/e＝1150(M+H)+]。實(shí)施例3.5 將52mg(0.073mmol)Boc一保護(hù)的原料II.14(中間體c)用7.8μl硫光氣的5ml二氧六環(huán)/水(1∶1)溶液處理并將混合物攪拌30分鐘。然后加入37μl Hünig′s堿并將混合物濃縮。
將殘余物加入二氯甲烷中并用1ml三氟乙酸處理。3小時(shí)后，將混合物濃縮并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。
按照實(shí)施例3.1中最后一步的描述將所得到的殘余物溶于DMF中然后與原料I.3在Hünig′s堿的存在下反應(yīng)。收率53％。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶8∶0.8)；Rf＝0.26]。[FAB-MSm/e＝1138(M+H)+]。實(shí)施例3.6 將42mg(0.074mmol)原料II.7溶于二氧六環(huán)/水然后用8μl硫光氣處理。室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入38μl Hünig′s堿然后將混合物濃縮。
將得到的芥子油加入DMF中然后用48mg(0.059mmol)原料I.3和38μl Hünig′s堿處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物濃縮并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。將其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶2∶0.2通過快速硅膠色譜純化。將所得產(chǎn)物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀后得到10mg(14％)目的產(chǎn)物。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝1197(M+H)+]。實(shí)施例3.7 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.10和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.31]。[MALDI-MSm/e＝1227(M+H)+]。實(shí)施例3.8 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.8和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.29]。[FAB-MSm/e＝1197(M+H)+]。實(shí)施例3.9 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.9和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.5]。[MALDI-MSm/e＝1197(M+H)+]。實(shí)施例3.10 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.15和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.23]。[FAB-MSm/e＝1123(M+H)+]。實(shí)施例3.11 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.11和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.31]。[MALDI-MSm/e＝1197(M+H)+]。實(shí)施例3.12 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.12和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.19]。[FAB-MSm/e＝1202(M+H)+]。實(shí)施例3.13 按照與實(shí)施例3.6類似的方式從原料II.16和I.3制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.36]。[FAB-MSm/e＝1181(M+H)+]。實(shí)施例3.14
將120mg聚苯乙烯Wang樹脂(負(fù)荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑并加入110mg(2R，S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的1.5ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘后，將懸浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲酰氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂懸浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸鈉的600μl水溶液處理并在室溫下振搖5分鐘。然后加入23mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和17mg三苯基膦并將混合物在85℃下攪拌過夜。然后將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的1.2ml NMP溶液處理并在室溫下振搖過夜。然后將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入107mg丙胺和316μl DIEA的2.4mlNMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘后，將其用THF和DMF洗滌并加入260mg原料I.4(胺試劑)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振搖10小時(shí)后，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產(chǎn)物，將樹脂和2ml TFA/DCM一起振搖1小時(shí)然后過濾，將濾液真空濃縮并將殘余物在硅膠上純化。得到18mg標(biāo)題化合物。ESI815，Rt＝10.0和10.6實(shí)施例3.15 將32mg(0.088mmol)9-氨基喜樹堿([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法制備]溶于6ml二氧六環(huán)/水，然后用9.5μl硫光氣處理。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入45μl Hünig′s堿，將混合物短時(shí)間攪拌后濃縮。
將得到的芥子油加入10ml DMF中然后用30mg(0.088mmol)原料II.6.a和30μl Hünig′s堿處理。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物濃縮并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。將其用二氯甲烷/甲醇(90∶10)通過快速硅膠色譜純化。將所得產(chǎn)物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀后得到8mg(12％)目的產(chǎn)物。[TLC最終產(chǎn)物乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.47]。[FAB-MSm/e＝747(M+H)+]。實(shí)施例3.16
按照與實(shí)施例3.15類似的方式從原料II.13和9-氨基喜樹堿([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法制備]制備。[TLC最終產(chǎn)物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.38]。[ESI-MSm/e＝826(M+H)+]。實(shí)施例3.17 將200mg原料II.1溶于10ml甲醇然后用825μl 2M氫氧化鋰溶液處理并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)完全后，將其濃縮并將產(chǎn)物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。除了將酯裂解外，兩個Boc保護(hù)基中的一個也同時(shí)脫除。然后從該中間體和9-氨基喜樹堿([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法制備]按照與實(shí)施例3.15類似的方式制備硫脲。在最后一步中，用三氟乙酸在二氯甲烷中脫除剩余的Boc基團(tuán)。[TLC最終產(chǎn)物乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.5]。[MALDI-MSm/e＝783(M+H)+]。實(shí)施例3.18 將200mg原料II.1溶于10ml甲醇然后用825μl 2M氫氧化鋰溶液處理并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)完全后，將其濃縮并將產(chǎn)物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。除了將酯裂解外，兩個Boc保護(hù)基中的一個也同時(shí)脫除(中間體a)。
將60mg(0.134mmol)原料I.11溶于5ml DMF然后用31mg(1.2當(dāng)量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和27mg(1.5當(dāng)量)羥基苯并三唑處理。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘然后加入64mg中間體a和69μl Hünig′s堿。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物濃縮并將殘余物和5ml水一起攪拌。將水相濃縮并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶1∶0.1→15∶2∶0.2)。合并相應(yīng)的餾份并用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀(中間體b)。收率31mg(26％)[中間體b的TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.44]。
在最后一步中，用1ml三氟乙酸在5ml二氯甲烷中將30mg中間體b的剩余的Boc基團(tuán)脫除。得到30mg(100％)目的化合物。[TLC最終產(chǎn)物乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.45]。[FAB-MSm/e＝808(M+H)+]。實(shí)施例3.19 將200mg原料II.1溶于10ml甲醇然后用825μl 2M氫氧化鋰溶液處理并將混合物攪拌過夜。反應(yīng)完全后，將其濃縮并將產(chǎn)物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。除了將酯裂解外，兩個Boc保護(hù)基中的一個也同時(shí)脫除(中間體a)。
將68mg(0.11mmol)原料I.6溶于5ml DMF然后用25mg(1.2當(dāng)量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和22mg(1.5當(dāng)量)羥基苯并三唑處理。將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘然后加入52mg中間體a和38μl Hünig′s堿。室溫?cái)嚢?天后，將混合物濃縮并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.05)。合并適宜的餾份，蒸除溶劑并將殘余物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀(中間體b)。收率29mg(24％)[中間體b的TLC乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.25]。
在最后一步中，用1ml三氟乙酸在5ml二氯甲烷中將25mg中間體b的剩余的Boc基團(tuán)脫除。反復(fù)用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀后得到18mg(72％)目的化合物。[TLC乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.38][MALDI-MSm/e＝978(M+H)+]。實(shí)施例3.20 將125mg(0.2mmol)原料I.11溶于5ml DMF然后用42mg(0.22mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和34mg(0.3mmol)N-羥基琥珀酰亞胺處理。將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后濃縮，將殘余物用乙醚從二氯甲烷中沉淀兩次。
將10mg(0.014mmol)活化的中間體用5.8mg原料II.13和4.8μl(0.028mmol)Hünig′s堿在4ml DMF中處理并將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將其濃縮并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶2∶0.2→15∶3∶0.3)。合并適宜的餾份并用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉淀。收率6mg(42％)[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)Rf＝0.14][ESI-MSm/e＝1035(M+H)+]。實(shí)施例3.21 按照與實(shí)施例3.20類似的方式用羧基原料I.8和甜菜堿原料II.13進(jìn)行合成。[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)Rf＝0.18][ESI-MSm/e＝1148(M+H)+]。實(shí)施例3.22 按照與實(shí)施例3.20類似的方式用羧基原料I.9和甜菜堿原料II.13進(jìn)行合成。[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)Rf＝0.42][ESI-MSm/e＝1134(M+H)+]。實(shí)施例3.23 按照與實(shí)施例3.20類似的方式用羧基原料I.10和甜菜堿原料II.13進(jìn)行合成。[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.24][ESI-MSm/e＝1245(M+H)+]。生物學(xué)試驗(yàn)Aαvβ3結(jié)合試驗(yàn)按照與Wong等(Molecular Pharmacology，50，529-537(1996))所述類似的方法從人A375細(xì)胞純化αvβ3。在各試驗(yàn)中，將10μl αvβ3(5ng)在TBS pH7.6，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1％正辛基吡喃葡萄糖(Sigma)中的溶液；10μl試驗(yàn)物質(zhì)在TBS pH7.6，0.1％DMSO中的溶液和45μlTBS，pH7.6，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2在室溫下保溫1小時(shí)。然后加入25μl WGA SPA珠(Amersham，4mg/ml)和10μl鋸鱗血抑肽(0.1μCi，Amersham，氯胺-T標(biāo)記的)。室溫下16小時(shí)后，將樣品在閃爍測定裝置(Wallac 1450)中測定。試驗(yàn)結(jié)果如下表1中所示。表1與αvβ3受體結(jié)合的IC50值[nM]
B用于測定對各種腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性的生長抑制試驗(yàn)將人大腸細(xì)胞系SW 480和HT29(ATCC No.CCL 228和HTB38)、人乳房細(xì)胞系MDA-MB 231、MCF-7和BT20(ATCC No.HTB-26、22和23)以及小鼠黑瘤細(xì)胞系B16F10(CRL 6475)在Roux培養(yǎng)皿中在加有10％FCS的RPMI 1640培養(yǎng)基中生長至融合。然后將其用胰蛋白酶消化并加入到加有10％FCS的RPMI中達(dá)到細(xì)胞含量為每毫升50,000個細(xì)胞，或者對于B16F10，達(dá)到每毫升20,000個細(xì)胞。以100μl細(xì)胞懸浮液/孔加入到96微孔板中并于37℃下在CO2保溫箱中保溫1天。然后和試驗(yàn)物質(zhì)一起加入100μl RPMI培養(yǎng)基和1μl DMSO。在6天后檢查生長的情況。為此，向各孔中加入25μl起始濃度為5mg/ml H2O的MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓鹽)。將培養(yǎng)板于37℃下在CO2保溫箱中保溫5小時(shí)。然后吸出培養(yǎng)基并加入100μl異丙醇/孔。和100μl H2O一起振搖30分鐘后，用Multiplate讀數(shù)器(BIO-RAD 3550-UV)在595nm下測定消光。在表2中給出了對各種細(xì)胞系的細(xì)胞抑制作用，以IC50值表示。表2對腫瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性作用的IC50值[nM]
C.用裸鼠模型研究對腫瘤生長的體內(nèi)抑制作用材料在所有研究抑制腫瘤生長的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，均使用無胸腺的裸鼠(NMRI nu/nu品系)。通過在裸鼠中連續(xù)傳代使腫瘤生長。通過同功酶方法和免疫組織化學(xué)方法來證實(shí)腫瘤是否來源于人類。實(shí)驗(yàn)的建立將腫瘤皮下植入到6至8周齡的nu/nu裸鼠的兩肋。依據(jù)倍增的時(shí)間，當(dāng)腫瘤的直徑達(dá)到5-7mm時(shí)立即開始進(jìn)行治療。將小鼠隨機(jī)編入治療組或?qū)φ战M(每組5只小鼠，有8-10個可估測的腫瘤)。對照組的各個腫瘤均繼續(xù)生長。
用卡尺在兩個方向上測定腫瘤的大小。然后用腫瘤的體積(與細(xì)胞的量密切相關(guān))進(jìn)行所有評估。體積按照公式“長×寬×寬/2”([a×b2]/2，a和b表示以正確角度排列的兩個直徑)計(jì)算。
通過用第X天的腫瘤大小除以第0天(隨機(jī)分組時(shí))的腫瘤大小計(jì)算出各腫瘤的相對腫瘤體積(RTV)的值。然后用RTV的平均值進(jìn)行進(jìn)一步的評估。
最后測定對腫瘤體積增加的抑制作用(測試組的腫瘤體積/對照組，T/C，用百分比表示)。治療可將化合物通過腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服或皮下途徑每日給藥或在數(shù)天的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行間斷式的治療。
以40mg/kg的劑量在第1-3天和第14-16天給藥，實(shí)施例3.8的化合物可以15.9的最佳T/C值抑制皮下生長的人乳腺癌異種移植物MX1的生長。D.CSF-誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞的增殖從小鼠的股骨中沖洗出骨髓細(xì)胞。將105個細(xì)胞在McCoy 5A培養(yǎng)基(0.3％瓊脂)中和重組的鼠GM-CSF(Genzyme；母代細(xì)胞集落形成)及物質(zhì)(10-4至100μg/ml)一起在37℃和7％CO2下溫育。7天后，對集落(＜50個細(xì)胞)和簇(17-50個細(xì)胞)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
與喜樹堿相比，一系列化合物顯示出大大降低了的對干細(xì)胞的體內(nèi)毒性。
權(quán)利要求
1.結(jié)合物，其包含a)定址αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的非肽部分，b)可以被酶裂解或水解而釋放出細(xì)胞毒性基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)的連接單元，和c)細(xì)胞毒性基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的結(jié)合物，其特征在于所述的連接單元可以被腫瘤 相關(guān)性的酶裂解。
3.權(quán)利要求1的結(jié)合物，其特征在于所述的連接單元可以被與對腫瘤組織具有選擇性的抗體偶聯(lián)從而定址于腫瘤組織的酶裂解。
4.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其特征在于具有式(I)的結(jié)構(gòu)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-IA(I)其中CT 是指細(xì)胞毒性基團(tuán)或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物的基團(tuán)，其可以另外帶有羥基、羧基或氨基，AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的氨基酸，其可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′，其中Sp′是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或是含有3至8個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其選自A)式(II)的基團(tuán) 其中R1是OH、取代或未取代的烷氧基或環(huán)烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，通過它式(II)的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2″是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；U 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；V 是取代或未取代的亞烷基、-NR2′CO-或-NR2′SO2-，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；A和B彼此獨(dú)立地是1，3-或1，4-橋接的、選擇性地被進(jìn)一步取代的亞苯基；W 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基；C 不存在或是 R3是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基、烷基酰胺基或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R3結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基、烷基酰胺基或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R4結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R4選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；X 是O、N或S；m 是0或1；Y 是直連鍵或選擇性取代的亞烷基或炔基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R6是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基、烷基酰胺基或者與R3、Y、R4或R5之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R6結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；或B)式(III)的基團(tuán) 其中R7是OH、取代或未取代的烷氧基或環(huán)烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R8是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基，或與R9結(jié)合形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R8結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基或是與R8結(jié)合形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R9結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CS-NR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R10′彼此獨(dú)立地是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R10″是取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R11是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基或取代或未取代的芳基，R16是氫、CN、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或鹵原子；R17是氫、CN、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基或鹵原子；L是-(CH2)nNHSO2(CH2)o-、-(CH2)nSO2NH(CH2)o-、-(CH2)nNH-CO(CH2)o-、-(CH2)nCONH(CH2)o-、-(CH2)nOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2O(CH2)o-、-(CH2)nCOO(CH2)o-、-(CH2)nOOC-(CH2)o-、-(CH2)nCH2CO(CH2)o-、-(CH2)nCOCH2(CH2)o-、-NHCONH-、-(CH2)nSCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2S(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO(CH2)o-、-(CH2)nSOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO2(CH2)o-或-(CH2)nSO2CH2(CH2)o-，其中n和o分別是0或1的整數(shù)并且和n+o≤1；R12是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R12結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、-NO2、-CN、-COR13′、-COOR13′，或者與R12、R14或R15之一結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X′并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；Y′ 是N或S；R14不存在、是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R14結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R15是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R15結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R15選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；或C)式(IV)的基團(tuán) 其中R18是OH、取代或未取代的烷氧基或環(huán)烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；q 是0或1；R19是氫、取代或未取代的烷基或環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)、烷基胺基、烷基酰胺基或選擇性地表示直連鍵，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；其生理可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求4的結(jié)合物，其特征在于CT 是喜樹堿或9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基結(jié)合；AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，并且可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、芐氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨(dú)立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2″是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟腦-10-基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺?；交?-芳基磺?；交?、3-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；U 是直連鍵，V 是選擇性取代的C1-5-亞烷基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-4-亞烷基；C 是直連鍵或 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R3結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R4結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；X 是O、N或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R4或R5之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R6結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
6.權(quán)利要求5的結(jié)合物，其特征在于R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和式(II)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求5中所定義。
7.權(quán)利要求5的結(jié)合物，其特征在于R4表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和式(II)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求5中所定義。
8.權(quán)利要求5的結(jié)合物，其特征在于，式(II)的基團(tuán)通過位于羧基的α-或β-位的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，和式(II)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求5中所定義。
9.權(quán)利要求4的結(jié)合物，其特征在于CT 是喜樹堿或9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基結(jié)合；AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，并且可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、芐氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-氨基芐基、甲苯基、苯基乙基、取代的衍生物例如4-氨基芐基或其飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)類似物、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；U 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基例如-CH(C6H4-3-NH)-或-CH(C6H4-4-NH)-，式(II)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；V 是-NR20CO-或-NR20SO2-；R20是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、甲苯基、苯基乙基、苯基丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基；C 是 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一，或者與R4、Y或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R3結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R6之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R4結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；X 是O或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R4之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R6結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
10.權(quán)利要求9的結(jié)合物，其特征在于R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和式(II)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求9中所定義。
11.權(quán)利要求9的結(jié)合物，其特征在于R4表示直連鍵，式(II)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和式(II)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求9中所定義。
12.權(quán)利要求9的結(jié)合物，其特征在于式(II)的基團(tuán)通過位于羧基的α-或β-位的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，和式(II)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求9中所定義。
13.權(quán)利要求4的結(jié)合物，其特征在于CT 是喜樹堿或9-氨基喜樹堿，其可以通過C20-OH基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，或者在9-氨基喜樹堿的情況下，通過游離的氨基結(jié)合；AA1 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自賴氨酸、谷氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，并且可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；AA3 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構(gòu)型的天然氨基酸，所述氨基酸可以選擇性地帶有保護(hù)基或基團(tuán)Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團(tuán)或羰基或硫代羰基，條件是基團(tuán)AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(III)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R7是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、苯氧基、芐氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R8是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、芐氧基或與R9結(jié)合形成選擇性取代的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R8結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或與R8結(jié)合形成選擇性取代的3-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R9結(jié)合的碳原子并且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CSNR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R10′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基-甲基、2，4-二氯-苯基甲基、2，6-二氯苯基-甲基、3-氨基苯基、4-氨基-苯基、2-甲氧羰基苯基-甲基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基-磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙?；?6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、芐氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基；R10″是C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環(huán)基團(tuán)，式(III)的基團(tuán)通過它選擇性地與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；R11是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1- 4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或 R16是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；R17是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；L 是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-；R12是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R12結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、-NO2、-CN、-COR7′、-COOR7′或者與R12、R14或R15之一結(jié)合形成選擇性取代的4-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含X′并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物；Y′ 是N或S；R14是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R14結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R15是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、3，3，5-三甲基環(huán)己基、5-甲基-2-己基、苯基、芐基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(tuán)(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結(jié)合形成選擇性取代的4-6元雜環(huán)環(huán)系，該環(huán)系中包含與R15結(jié)合的氮原子并且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過該直連鍵與結(jié)合物的其余部分結(jié)合。
14.權(quán)利要求13的結(jié)合物，其特征在于R7表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和式(III)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求13中所定義。
15.權(quán)利要求13的結(jié)合物，其特征在于R15表示直連鍵，式(III)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和式(III)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求13中所定義。
16.權(quán)利要求13的結(jié)合物，其特征在于式(III)的基團(tuán)通過位于羧基的α-或β-位的基團(tuán)與結(jié)合物的其余部分結(jié)合，和式(III)中的其它基團(tuán)如權(quán)利要求13中所定義。
17.權(quán)利要求4的結(jié)合物，其特征在于IA是式(IV)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R18表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和其它基團(tuán)如權(quán)利要求4中所定義。
18.權(quán)利要求4的結(jié)合物，其特征在于IA 是式(IV)的定址αvβ3整聯(lián)蛋白受體的非肽基團(tuán)，其中R19表示直連鍵，式(IV)的基團(tuán)通過它與結(jié)合物的其余部分結(jié)合；和其它基團(tuán)如權(quán)利要求4中所定義。
19.制備權(quán)利要求4所述結(jié)合物的方法，該方法包括[A] 將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的帶有游離的或選擇性活化的羧基功能基的化合物，在堿的存在下與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應(yīng)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求5中給出的含義，或[B] 將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的帶有游離伯或仲氨基功能基的化合物，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯反應(yīng)，如需要，在堿的存在下反應(yīng)，然后與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應(yīng)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求5中給出的含義，然后，如果適當(dāng)?shù)脑?，脫除保護(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽；或[C] 將含有游離的伯或仲氨基的細(xì)胞毒性化合物或細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑衍生物CT，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯在堿的存在下反應(yīng)，然后與選自式(II)、(III)和(IV)化合物的含有游離伯或仲氨基功能基的化合物反應(yīng)，然后，如果適當(dāng)?shù)脑?，脫除保護(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽；或[D] 將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的含有游離伯或仲氨基功能基的化合物，在堿的存在下與含有游離的或選擇性活化的羧基功能基的式(Ia)化合物反應(yīng)CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團(tuán)具有權(quán)利要求5中給出的含義，然后，如果適當(dāng)?shù)脑?，脫除保護(hù)基和/或在制備過程的優(yōu)選的時(shí)間點(diǎn)將存在的氮原子衍生化和/或?qū)⒌玫降幕衔镛D(zhuǎn)化成游離酸和/或通過與無機(jī)或有機(jī)堿或酸反應(yīng)將得到的化合物轉(zhuǎn)化成它的一種生理可接受的鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其特征在于，該方法的所有步驟均在固相上進(jìn)行。
21.一種藥物，含有至少一種權(quán)利要求1至18之一所述的結(jié)合物。
22.權(quán)利要求1至18之一所述的化合物在生產(chǎn)用于治療癌癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及細(xì)胞抑制劑，該細(xì)胞抑制劑由于通過優(yōu)選的連接單元與α
文檔編號A61K31/4745GK1402643SQ00814704
公開日2003年3月12日 申請日期2000年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月8日
發(fā)明者H·-G·萊爾岑, J·鮑姆加滕, U·布呂格梅爾, M·阿爾貝斯, A·肖普, T－J·舒爾策 申請人:拜爾公司