專利名稱：四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-螺-3′吡咯烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有醛糖還原酶抑制活性的四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷衍生物，及其制備方法，其使用方法，以及含所述化合物作為活性組分的藥用組合物。
歐洲專利申請365324-A公開了通式為
的螺一異喹啉吡咯烷四酮及其類似物，式中的稠苯環(huán)被稠噻吩環(huán)、吡啶環(huán)或呋喃環(huán)取代，式中的R1和R2分別是氮，含有1-6個碳原子的烷基，鹵素、含有1-6個碳原子的低級烷氧基，三氟甲基，其中的低級烷基含有1-6個碳原子的低級烷基硫代基團(tuán)，其中的烷基含有1-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、芳基、或芳氧基(低級烷基)(其中的芳基含有6-10個碳原子及低級烷基含有1-6個碳原子);R3是氫，含有1-6個碳原子的低級烷基、芳基、芳基(低級烷基)或鹵代芳基(低級烷基)(其中的芳基含有6-10個碳原子及低級烷基含有1-6個碳原子)，?；蚪Y(jié)構(gòu)式為
的雜環(huán)(低級烷基)，式中R4是含有1-3個碳原子的低級亞烷基，X是含有1-3個碳原子的低級亞烷基、氧、硫或-NH-;Y和Z分別是氧或硫;M和W分別是羰基、硫代羰基、磺?；?、硫代(sulfoxo)或含有1-2個碳原子的低級亞烷基，但附加條件是當(dāng)X是-NH-時M和W不能都是低級亞烷基，以及可藥用的鹽。公開的該化合物可用作醛糖還原酶抑制劑以預(yù)防或治療與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
本發(fā)明的化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上明顯不同于上述歐洲專利申請中的化合物，這點(diǎn)由下面公開的通式(Ⅰ)可明顯看出，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)具有吡咯并〔1，2-a〕吡嗪環(huán)作為基本環(huán)，這明顯不同于上述歐洲專利申請化合物的基本環(huán)。
用胰島素或口服低血糖藥劑來根據(jù)征狀治療糖尿病患者。但是，這些治療沒有一種能完全恢復(fù)到正常糖血狀態(tài)，并且在長期糖尿病期間，與長期高血糖相關(guān)的并發(fā)癥例如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、角膜病、神經(jīng)病和腎病就會發(fā)展。因此，當(dāng)今為治療糖尿病，對預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展正成為最重要的課題。
多羥基化合物代謝途徑中的異常假定是與各種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理相關(guān)普通的生化鏈。醛糖還原酶(多羥基化合物代謝途徑的主要酶)催化葡糖向山梨醇的轉(zhuǎn)化。在糖尿病人體內(nèi)葡糖流入糖尿病并發(fā)癥靶組織(如血管、外周神經(jīng)、眼晶體和腎)的量比流入正常組織中的量要大。葡糖的增多可激活醛糖還原酶，并因此而促進(jìn)山梨醇的形成，導(dǎo)致在這些組織中山梨醇的集聚。認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)山梨醇的集聚可產(chǎn)生高滲效應(yīng)，這導(dǎo)致流體的集聚，而這又使細(xì)胞損傷并引起糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病〔P.F.Kador等人，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，25，691-714(1985)〕。據(jù)此，認(rèn)為具有醛糖還原酶抑制活性的化合物可有效地預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥，并且世界上許多研究者在一直研究各種類型的化合物以開發(fā)一種新的醛糖還原酶抑制劑。迄今為止，只能在某些國家可商業(yè)購得兩種醛糖還原酶抑制劑N-〔〔6-甲氧基-5-〔三氟甲基〕-1-萘基〕硫代甲基〕-N-甲基甘氨酸〔常用名tolrestat參見Merck Index，11th Ed.9451(1989)〕和(E，E)-5-(2-甲基-3-苯基-2-亞丙烯基)-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸〔常用名epalrestat，參見Merck Index，11th Ed.，3556(1989)〕。然而，這些化合物不具有足夠的所需活性〔參見下面公開的實(shí)驗(yàn)以及N.Simard-Duquesne等人，Metab.Clin。Exp.，34，885-892(1985)〕。因此，人們在一直尋找一種新的具有更有效的醛糖還原酶抑制活性而又無毒的化合物。
本發(fā)明人一直深入研究以尋找一種所需的新的具有極高的醛糖還原酶抑制活性而又無毒的化合物，結(jié)果找到了一些具有四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷環(huán)的化合物，這些化合物具有所需的性能。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的具有極佳醛糖還原酶抑制活性的四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷衍生物。本發(fā)明的另一目的是提供制備該新化合物的方法。本發(fā)明的再一目的是提供該化合物預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的用法。本發(fā)明的又另一個目的是提供一種用于預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的含有所述化合物作為活性組分的藥用組合物。這些目的和其他目的以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)對于本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員來講，由下面的描述可更為明了。
本發(fā)明的四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷衍生物為下面通式的化合物
式中R1和R2分別是氫、鹵素、三氟甲基，含有1-6個碳原子的烷基，含有1-6個碳原子的烷氧基，或硝基，和R3是氫，鹵素或含有1-6個碳原子的烷基，及其可藥用的鹽。
該化合物(Ⅰ)的可藥用的鹽包括與無機(jī)堿的鹽(如鈉、鉀和銨)和與有機(jī)堿的鹽(如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、和賴氨酸)。
該化合物(Ⅰ)及其鹽可以水合物或溶劑化物的形式存在，并且這種水合物和溶劑化物也包含在本發(fā)明之內(nèi)。
另外，該化合物(Ⅰ)含有至少一個不對稱碳原子，即該螺碳原子位于吡咯烷環(huán)的3′-位，因此可出現(xiàn)多種立體異構(gòu)體。這些立體異構(gòu)體及其混合物以及外消旋化合物也都包含在本發(fā)明之內(nèi)。如果通式(Ⅰ)的化合物中的R1、R2和R3全都是不含不對稱碳原子的基團(tuán)，則有一種對映體較其他對映體具有更有效的醛糖還原酶抑制活性。
本整個說明書和權(quán)利要求中的“鹵素”指氟、氯、溴和碘?！巴榛敝咐缂谆?、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基，優(yōu)選的烷基含有1-3個碳原子。
“烷氧基”指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基，優(yōu)選的烷氧基具有1-3個碳原子。
通式
的基團(tuán)包括，例如芐基、2-溴芐基、2-氯芐基、2-氟芐基、3-溴芐基、3-氯芐基、3-氟芐基、4-溴芐基、4-氯芐基、4-氟芐基、4-碘芐基、4-溴-3-氯芐基、4-溴-2-氟芐基、4-氯-2-氟芐基、2，4-二氯芐基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、2，4-二溴芐基、3，4-二溴芐基、3，5-二溴芐基、2，4-二氟芐基、2-氟-4-碘芐基、4-三氟甲基芐基、4-甲基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、和4-硝基芐基。
優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)中R3為氫、鹵素、或7-甲基的化合物，及其可藥用的鹽。更優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)中R1和R2分別為氫或鹵素且R3是氫、鹵素或7-甲基的化合物，及其可藥用的鹽。最為優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)中R1為具有1-3個碳原子的烷基或具有1-3個碳原子烷氧基，且R3為氫、鹵素或7-甲基的化合物，及其可藥用的鹽。特別優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ)中R1為氫或鹵素，R2為鹵素且R3為氫的化合物。
優(yōu)選的化合物(Ⅰ)的立體異構(gòu)體為外消旋化合物及其具有較其他對映體更有效的醛糖還原酶抑制活性的對映體。
特別優(yōu)選的化合物的特例為下述化合物及其具有較其他對映體更有效的醛糖還原酶抑制活性的對映體2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，2-(3，4-二氯芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，2-(4-溴芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，和2-(4-氯-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮。
最為優(yōu)選的化合物是通式(Ⅰ′)的化合物
所述特別優(yōu)選化合物的特例如下2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，和具有下述旋光度〔α〕27.5D＝+1.96°(C＝1.02，乙酸乙酯);〔α〕28D＝-7.6°(C＝1.02，甲醇);和〔α〕28405＝-33.0°(C＝1.02，甲醇)的2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮的對映體。
下面例舉的化合物及其對映體為通式(Ⅰ)化合物的例子以及下述所給出的實(shí)施例的化合物。
2-(2-氟-4-碘芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，2-(4-溴-3-氯芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，2-(2，4-二溴芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，2-(3，4-二溴芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，2-(3，5-二溴芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮，和2-(4-溴-2-氟芐基)-7-甲基-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′3，5′-四酮。
例如，本發(fā)明的化合物可由下述方法而制得。
方法(a)該化合物(Ⅰ)可通過將通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)而制得，通式(Ⅱ)為
式中R3如上述所定義的，R4是羰基保護(hù)基，X為鹵素，通式(Ⅲ)為
式中R1和R2如上所定義。
在上述化合物(Ⅱ)中的“羰基保護(hù)基”是指通過常用方法(例如在肽合成技術(shù)領(lǐng)域常用的水解和氫解)而能容易被去除的所有常用的保護(hù)基。通過水解而能被去除適宜的保護(hù)基的例子為低級烷基如甲基、乙基、和丙基，通過氫解而能被去除的適宜的保護(hù)基的例子為芐基，4-甲氧基芐基，和4-硝基芐基。該氫解包括多種方法例如催化還原和催化轉(zhuǎn)移氫化。
該化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的反應(yīng)通常是在對該反應(yīng)無不利影響的溶劑中進(jìn)行。適宜溶劑的選擇依據(jù)(例如)起始化合物的種類，并包括，例如，芳烴如苯和甲苯;鹵代烴如二氯甲烷和氯仿;醚如四氫呋喃和二噁烷;以及二甲基甲酰胺。這些溶劑可單獨(dú)使用或其兩種或更多種結(jié)合使用。上述反應(yīng)優(yōu)選是存在堿性物質(zhì)下進(jìn)行，這些堿性物質(zhì)包括，例如，有機(jī)堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、和N，N-二甲基苯胺;以及無機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀)，或堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)?？晒┻x擇的是使用過量的化合物(Ⅲ)可代替使用特定的堿性物質(zhì)。該反應(yīng)的溫度可依據(jù)于(例如)起始化合物的種類而變化，但通常在約0℃至約100℃范圍內(nèi)，較佳是在約25℃至約70℃范圍之內(nèi)。該化合物(Ⅲ)可以酸式加成鹽的形式使用，其在反應(yīng)系統(tǒng)中可轉(zhuǎn)換成游離堿。
某些化合物(Ⅲ)可商業(yè)購得而其他的可用已知方法制得。該化合物(Ⅱ)是新的，并且(例如)可由下面反應(yīng)圖解-Ⅰ中所示的方法制得。
式中R3、R4和X如上述定義，R5是叔-丁基或由氫解去除的保護(hù)基，及Y是鹵素，前提條件是R4是由氫解去除的保護(hù)基時，則R5是叔-丁基。
上述反應(yīng)圖解-Ⅰ中的每一步驟如下進(jìn)行(步驟1)例如可由J.Med.Chem.，21，962-964(1978)中公開的方法制備化合物(Ⅴ)。
化合物(Ⅴ)和化合物(Ⅵ)的反應(yīng)通常是在合適的溶劑中存在堿性物質(zhì)的條件下進(jìn)行。該溶劑包括，例如，環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、異丙醇、吡啶、和二甲基甲酰胺。該堿性物質(zhì)包括，例如，堿金屬(如鋰、鈉和鉀)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)、堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)、堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鈉和叔-丁醇鉀)。該反應(yīng)通常在約-10℃至約150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
(步驟2)通式(Ⅶ)中R5的“由氫解去除的保護(hù)基”指由催化還原或催化轉(zhuǎn)移氫化能易被去除的基團(tuán)，這包括，例如，芐基、4-硝基芐基、和4-甲氧基芐基。
通式(Ⅶ)的化合物(其中R5是叔-丁基)可通過在合適溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中用三氟乙酸處理而被轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅷ)。該反應(yīng)通常在約25℃至約50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
其中R5是由氫解而被去除的保護(hù)基的通式(Ⅶ)化合物可通過在合適溶劑中存在催化劑(如阮內(nèi)鎳或鈀-碳)的條件下氫化而被轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅷ)，或者另外通過在合適溶劑中存在催化劑(如鈀-碳)的條件下與氫供體(如甲酸銨或環(huán)己烷)反應(yīng)。該溶劑包括，例如，水、甲醇、乙醇、乙酸、二噁烷和四氫呋喃。該反應(yīng)通常在大氣壓或加壓下于約25℃至約80℃溫度下進(jìn)行。
(步驟3)在常用的適于酰胺化反應(yīng)的條件下，將化合物(Ⅷ)或其反應(yīng)衍生物于羰基與氨反應(yīng)，則得到化合物(Ⅸ)。
該化合物(Ⅷ)的于羰基部位的反應(yīng)衍生物包括酰氯和活性酯(如N-羥基琥珀酰亞胺酯和N-羥基苯鄰二甲酰亞胺酯)。當(dāng)僅使用化合物(Ⅷ)本身時，該反應(yīng)通常在存有常用縮合劑的條件下進(jìn)行，這些縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺氫氯化物，或N，N′-羰基二咪唑。該反應(yīng)通常是在約0℃至150℃溫度下于合適溶劑中進(jìn)行，該溶劑例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、或二甲基甲酰胺。
(步驟4)在上述步驟3中獲得的化合物(Ⅸ)在存有堿性物質(zhì)條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)以得到化合物(Ⅹ)。該反應(yīng)可通過使用相同用于下述方法(b)中的堿性物質(zhì)和溶劑而進(jìn)行。該反應(yīng)通常在約-20℃至約60℃的溫度下進(jìn)行。
(步驟5)在不存有或存有合適溶劑的條件下，將上述步驟4中獲得的化合物(Ⅹ)與通式CX3COZ的三鹵代乙酸鹵化物(式中X如上定義，Z是鹵素如氯或溴)或通式(CX3CO)2O的三鹵代乙酐(式中X如上定義)反應(yīng)，以得到化合物(Ⅱ)。該溶劑包括，例如，二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃和二噁烷。該反應(yīng)可在存有堿性物質(zhì)的條件下進(jìn)行，例如有機(jī)堿(如三乙胺、吡啶、和N，N-二甲基苯胺)，或無機(jī)堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、和碳酸氫鉀)。該反應(yīng)溫度在約25℃至約150℃范圍。
在上述方法(a)中，當(dāng)化合物(Ⅱ)和/或化合物(Ⅲ)有一個或二個不對稱碳原子時，相應(yīng)于不對稱碳原子的構(gòu)型則保留在最終化合物(Ⅰ)中。即以外消旋化合物形式存在的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)，所獲得的化合物(Ⅰ)也為外消旋化合物形式。
通式(Ⅱ)(其中R3是氫)化合物的對映體可被制得，例如，通過將在下述反應(yīng)圖解-Ⅱ中步驟3得到的產(chǎn)物(ⅩⅤ)分離成兩種對映體，將每種對映體轉(zhuǎn)化成步驟4中的化合物(Ⅹ′)，然后再進(jìn)行上述反應(yīng)圖解-Ⅰ中步驟5的反應(yīng)?？蛇M(jìn)行將化合物(ⅩⅤ)拆開成各自對映體這一過程，例如，可通過用常規(guī)的方法用一種旋光酸形成其非對映體鹽，再分離成兩種非對映體鹽，并且然后將每種非對映體鹽轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的游離堿中。在上述拆解過程中用作拆解劑的旋光酸包括，例如，(+)-樟腦酸、(1S)-(+)-或(1R)-(-)-樟腦磺酸、L-(+)-或D-(-)-酒石酸、L-或D-焦谷氨酸、(S)-(-)-或(R)-(+)-蘋果酸、磷酸氫(S)-(+)-或(R)-(-)-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酯、(-)-或(+)-2′-硝基tartranilic酸，D-(+)-tartranilic酸，(-)-二苯甲?；?L-酒石酸、(+)-二苯甲?；?D-酒石酸、和(-)-二乙?；?L-酒石酸。
式中R4如上述定義，R6是芐氧羰基或叔-丁氧羰基，及R7是羰基保護(hù)基，條件是當(dāng)R6是芐氧基羰基時，R4則是水解易去除的保護(hù)基。
在上述的反應(yīng)圖解-Ⅱ中每一步驟的進(jìn)行如下(步驟1)用常規(guī)方法通過將一個保護(hù)基引入在2-氨基-2-氰基乙酸酯中的氨基上而制備化合物(Ⅺ)，所述的2-氨基-2-氰基乙酸酯按Chem.Ind.〔(London，1980，541-542)中所公開的方法制得。
化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)的反應(yīng)按反應(yīng)圖解-Ⅰ步驟1中所述相同方式進(jìn)行。
(步驟2)通過常用于將腈水解成酰胺的已知方法來將化合物(ⅩⅢ)轉(zhuǎn)化成化合物(ⅩⅣ)，例如，Synthesis(1980，243-244)中所述的方法。
(步驟3)化合物(ⅩⅣ)轉(zhuǎn)化成化合物(ⅩⅤ)按反應(yīng)圖解-Ⅰ步驟2中所述的相同方式進(jìn)行。
(步驟4)通過已知方法來進(jìn)行化合物(ⅩⅤ)轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅹ′)的過程，例如，在J.Med.Chem.(21，962-964(1978))中所公開的方法。
方法(b)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)也可通過將下面通式(Ⅳ)的化合物環(huán)化而制得，通式(Ⅳ)為
式中R1、R2和R3定義如下，R41是羰基-保護(hù)基或旋光醇的烷基殘基，前提條件是當(dāng)R41是旋光醇的烷基殘基時，四氫吡咯并〔1，2-a〕-吡嗪環(huán)4-位處的碳原子的構(gòu)型是S或R。在存有堿性物質(zhì)的條件下進(jìn)行該環(huán)化反應(yīng)。
上述通式(Ⅳ)中R41的旋光醇的烷基殘基意指從含有一個或多個不對稱碳原子的旋光醇上通過去除羥基而得到的基團(tuán)，包括，例如，(-)-或(+)-
基，(-)-或(+)-1-苯乙基，(-)-或(+)-2-丁基，和(-)-冰片基。
該環(huán)化過程通常是在合適的溶劑中進(jìn)行。該溶劑的適宜的例子為芳烴如苯和甲苯;醚如乙二醚、四氫呋喃、和二噁烷;和二甲基甲胺。其中所用的堿性物質(zhì)包括，例如，堿金屬(如鋰、鈉和鉀)，堿土金屬(如鈣)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)，堿土金屬氫化物(如氫化鈣)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉和碳酸鉀)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀)，以及堿金屬醇鹽(如甲醇鈉、乙醇鉀、和叔-丁醇鉀)，有機(jī)鋰化合物(如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰、二異丙基氨基化鋰、和正-丁基鋰)，有機(jī)酸鹽(如乙酸鈉)，和有機(jī)堿(如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、和1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烷)。該反應(yīng)通常在約-78℃至約25℃溫度內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選約-78℃至約-20℃。
通式(Ⅳ)的化合物(其中R41與R4相同，即羰基保護(hù)基)是新的化合物，并可例如通過下面反應(yīng)圖解-Ⅲ中所示的方法而制得。
反應(yīng)圖解-Ⅲ
式中R1、R2、R3、R4和R5如上定義，條件是當(dāng)R4是由氫解去除的保護(hù)基時，則R5是叔-丁基。
上述反應(yīng)圖解-Ⅲ中的每一步驟如下進(jìn)行。
(步驟1)該步驟可以反應(yīng)圖解-Ⅰ步驟5所述相同方式進(jìn)行。
(步驟2)該步驟可以上述方法(a)中所述相同方式進(jìn)行，優(yōu)選在惰性氣氛中。
(步驟3)以反應(yīng)圖解-Ⅰ步驟1中所述相同方式將化合物(ⅩⅦ)和化合物(Ⅵ)反應(yīng)以得到化合物(ⅩⅧ)。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中進(jìn)行。
(步驟4)以反應(yīng)圖解-Ⅰ步驟2中所述相同方式將化合物(ⅩⅧ)轉(zhuǎn)化成化合物(ⅩⅨ)。
(步驟5)以反應(yīng)圖解-Ⅰ步驟3中所述相同方式將化合物(ⅩⅨ)或其反應(yīng)衍生物于羰基基團(tuán)與氨反應(yīng)以得到化合物(Ⅳ′)。
通式(Ⅳ)的化合物(其中R41是旋光醇的烷基殘基)是一種新的化合物，例如，可用下面反應(yīng)圖解-Ⅳ所示的方法制得。
反應(yīng)圖解-Ⅳ
式中的R1、R2、R3、R4和R5如上定義，R8是旋光醇的烷基殘基。
上述反應(yīng)圖解-Ⅳ中每一步驟如下進(jìn)行。
(步驟1)通常是在存有一種催化劑條件下進(jìn)行化合物(Ⅴ)和通式R8OH(式中R8定義如上)化合物的反應(yīng)。該催化劑包括那些常用于酯轉(zhuǎn)換的催化劑，例如，硫酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、鈉、鉀、甲醇鈉、和四乙基鈦酸鹽。該反應(yīng)通常在約25℃至約200℃，優(yōu)選約100℃至約200℃溫度內(nèi)進(jìn)行。
〔化合物(Ⅴ′)轉(zhuǎn)化成化合物(ⅩⅧ′)〕該轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以反應(yīng)圖解-Ⅲ步驟1-3中所述相同方式進(jìn)行。
〔化合物(ⅩⅧ′)分離成各自非對映體〕在前面步驟中獲得的化合物(ⅩⅧ)是兩種非對映體的混合物。該化合物可分離成兩種非對映體，即化合物(ⅩⅧ′a)和化合物(ⅩⅧ′b)，分離可用常規(guī)的方法，例如分級結(jié)晶和柱色譜法?！不衔?Ⅳ′a)和化合物(Ⅳ′b)的制備〕以反應(yīng)圖解-Ⅲ步驟4和5所述相同方式，可將化合物(ⅩⅧ′a)和化合物(ⅩⅧ′b)分別轉(zhuǎn)化成化合物(Ⅳ′a)和化合物(Ⅳ′b)。
由上述方法制得的產(chǎn)物可通過常規(guī)方法(例如色譜法、重結(jié)晶或再沉淀)而被離析和純化。
其中R3是氫的通式(Ⅰ)化合物可通過與鹵化劑，例如鹵素(如氯或溴)或磺酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的其中R3是鹵素的化合物。該反應(yīng)優(yōu)選是在合適溶劑中進(jìn)行，例如二硫化碳、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為約-20℃至約100℃。該反應(yīng)也可在存有氯化鋁的條件下進(jìn)行。
當(dāng)其中R3是鹵素的化合物(Ⅱ)(由其中R3是氫的化合物(Ⅱ)鹵化而制得)在方法(a)中用作起始化合物時，該鹵素所被引入的位置不同于上述其中R3是氫的化合物(Ⅰ)鹵化而得到的產(chǎn)物中鹵素所被引入的位置。其中R3是氫的化合物(Ⅱ)的鹵化反應(yīng)可用常規(guī)方法如下述參考例22和23所示的方法進(jìn)行。
用常用方法通過用無機(jī)或有機(jī)堿處理，可將通式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽。無機(jī)和有機(jī)堿的合適的例子為堿金屬(如鈉或鉀)的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽、氫氧化銨、異丙胺、二乙胺、乙醇胺、吡啶、和賴氨酸。該反應(yīng)通常是在合適溶劑中于約0℃至約25℃溫度下進(jìn)行。該溶劑包括，例如，低級醇(如甲醇、乙醇、和異丙醇)、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、和甲苯，或其混合物。
本發(fā)明化合物的藥用活性由下面實(shí)驗(yàn)測定，該實(shí)驗(yàn)針對本發(fā)明的有代表性的化合物而進(jìn)行。
下列化合物用作參照化合物Epalrestat在日本可購得的一種醛糖還原酶抑制劑，和(±)-Sorbinil一種化學(xué)名稱為6-氟-2，3-二氫螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮的醛糖還原酶抑制劑〔參見.Merck Index，11th Ed.，8679(1989)〕。
試驗(yàn)1 醛糖還原酶抑制活性(體外)該試驗(yàn)依據(jù)于S.Hayman和J.H.Kinoshita〔J.Biol.chem.，240，870-882(1965)〕的方法進(jìn)行。
粗酶溶液的制備將從豬眼中分離出的晶狀體(Tokyo Sibaura Zouki Co.，Ltd.，Japan)用含2mM巰基乙醇的5mM磷酸鹽緩沖劑(PH7.4)均化，并于10，200克離心10分鐘。該上清液隨后用30%、40%、和60%飽和度的硫酸銨沉淀。將60%飽和度的沉淀溶解在均化緩沖劑中并用作粗酶制劑。酶活性的單位定義為在下述測定條件下每分鐘酶氧化1毫摩爾NADPH所需酶的量。
酶測定此標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)混合物由100mM磷酸鹽緩沖劑(pH6.5)、0.2mM NADPH、1.5mM D，L-甘油醛、0.4M硫酸鋰、酶溶液(7.0mu/ml)和各種濃度的待試驗(yàn)化合物組成。該反應(yīng)混合物在37℃培育，并用分光光度計(Hitachi 150-20)監(jiān)測其在340nm處吸光度的降低。酶活性的計算基于自酶反應(yīng)開始1分鐘后在1分鐘的時間內(nèi)吸光度降低的比率。從對數(shù)濃度-響應(yīng)曲線圖中可得到50%酶活性抑制的所需化合物濃度(IC50)。結(jié)果示于表1。
表1醛糖還原酶抑制活性
＊試驗(yàn)化合物的編號相應(yīng)于實(shí)施例的序號，例如，試驗(yàn)化合物1即為實(shí)施例1中所獲得的化合物。在上述表中以及在下述的另一表中的所有試驗(yàn)化合物均同樣表示。
如表1所示，本發(fā)明的化合物的醛糖還原酶抑制活性明顯比(±)-sorbinil有效，并且大部份等效或更有效于epalrestat。
試驗(yàn)2 對山梨醇集聚的抑制活性(在體內(nèi))每組中使用4只雄性Wistar 大鼠(200-250克)。通過一次靜脈注射新鮮的溶于生理鹽水中的鏈脲佐菌素(40mg/kg)使大鼠患得糖尿病。
自誘發(fā)糖尿病一周后，給大鼠口服懸浮于0.5%黃蓍膠溶液中的待試驗(yàn)化合物，每天服一次，共服5天。在最后一次服藥后4小時，將坐骨神經(jīng)從大鼠身上分離出來，并通過R.S.Clement等人的酶催化熒光分光光度方〔Science，166，1007-1008(1969)〕使用取自羊肝臟的山梨醇脫氫酶作為酶制劑來測定該神經(jīng)組織中的山梨醇含量。試驗(yàn)化合物的活性表達(dá)為所給定劑量時抑制山梨醇集聚的百分?jǐn)?shù)，這依據(jù)下面等式計算抑制百分?jǐn)?shù)%＝(S-T)/(S-N)×100S自做為糖尿病對照的大鼠的坐骨神經(jīng)中山梨醇的含量T自服過所試驗(yàn)化合物的糖尿病大鼠的坐骨神經(jīng)中山梨醇的含量N自正常大鼠的坐骨神經(jīng)中山梨醇的含量結(jié)果示于表2。
表2對山梨醇集聚的抑制活性
由表2所示，本發(fā)明的化合物其對山梨醇集聚的抑制活性明顯有效于epalrestat，實(shí)施例1，4，5，7，8，16，22和24的化合物等效或更有效于(±)-sorbinil。另外，實(shí)施例1(21)和22的化合物的效用是長壽命的。
試驗(yàn)3 急性毒性每組使用5只雄性ddY 小鼠(18-25克)。以1克/每公斤的劑量給每只小鼠口服給藥懸浮于0.5%黃蓍膠中的實(shí)施例1(21)和22的化合物。在服藥后7天觀察死亡率。結(jié)果是在該期間未有小鼠死亡。
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可明顯看出，通式(Ⅰ)的化合物具有優(yōu)良的醛糖還原酶抑制活性而沒有毒性，因此，它們可用作治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑。它們也可用作預(yù)防和治療哺乳動物包括人類與糖尿病有關(guān)的多種并發(fā)癥，例如，白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、角膜病、神經(jīng)病、或腎病。
本發(fā)明的化合物可通過多種方式給藥，例如口服、胃腸外給藥、直腸內(nèi)給藥、或局部給藥，但優(yōu)選口服。本發(fā)明化合物的臨床所用劑量可依據(jù)于，例如，化合物的種類、給藥方式、病情、以及病人年齡等變化，但對于人來講通常在0.01至20毫克/公斤/天，優(yōu)選為0.05至10毫克/公斤/天。
本發(fā)明化合物在給藥于患者時通常以藥物組合物形式，該藥物組合物含有無毒的和有效量的該化合物。該藥物組合物通常是通過將活性化合物與常用的不與活性化合物反應(yīng)的可藥用載體或稀釋劑混合而制得。
合適的載體和稀釋劑的例子為乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、糊精、淀粉、蔗糖、鋁硅酸鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羰甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羰甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素、低級取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、輕質(zhì)無水硅酸、硬脂酸鎂、滑石、羰基乙烯基聚合物、氧化鈦、脫水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、純化羊毛脂、甘油基明膠、多乙氧基醚、聚乙二醇、植物油、蠟、液體石蠟、白礦脂、非離子表面活性劑、丙二醇、以及水。
該藥物組合物可制成片劑、膠囊、粒劑、粉劑、糖漿、懸浮劑、栓劑、膏劑、凝膠、膠粘制品、注射液、或眼藥液。這些制劑可用常用方法制得。液體制劑可以固態(tài)制劑的形式而當(dāng)使用時再轉(zhuǎn)化成液體，即，當(dāng)使用時，將固體制劑溶解或懸浮在水或其他任何合適載體中。其片劑和粒劑可以常用方法用常用包衣劑包覆。
基于組合物的總重量，這些藥用組合物中可含有本發(fā)明化合物的量為0.01%(重量)或更多，優(yōu)選為1～70%(重量)。這些組合物還可含一種或多種藥物活性組分例如口服低血糖藥劑。
含有作為活性組分的適于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的本發(fā)明化合物的藥物組合物可與胰島素或任何其他口服低血糖藥劑一起使用，例如甲磺吡脲、優(yōu)降糖、1-丁基-3-對甲苯磺酰基脲、乙酰苯磺酰環(huán)乙脲、或降糖吡啶鈉。
實(shí)施例本發(fā)明通過下述實(shí)施例和參考例而說明，但并不限于此。在這些實(shí)施例中，化合物通過元素分析、質(zhì)譜、紅外(IR)光譜、核磁共振(NMR)光譜、高效液體色譜(HPLC)等手段來鑒定。
實(shí)施例1制備2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮將溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的2-乙氧羰基-2-(2-三氯乙?；量?1-基)琥珀酰亞胺(14.8g)，4-溴-2-氟芐胺氫氯化物(10.2g)和三乙胺(9.0g，12.3ml)的混合液在25℃下攪拌20小時，將此反應(yīng)混合物傾入5%的鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。將此萃取物置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓濃縮。殘留物用氯仿作洗脫液在硅膠柱上色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分、減壓蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到標(biāo)題化合物(6.5g，43.6%)，為無色晶體，熔點(diǎn)192-193℃。
核磁共振(NMR)譜(DMSO-d6，200MHz)δ3.56(s，2H，-CH2CO-)，5.00(dd，2H，J＝21.0Hz，15.0Hz，-CH2-Ar)，6.52(dd，1H，J＝4.0Hz，2.8Hz，吡咯-H)，7.12(dd，1H，J＝3.8Hz，1.4Hz，吡咯-H)，7.14(t，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.36(dd，1H，J＝8.4Hz，2.0Mz，Ar-H)，7.54(dd，1H，J＝9.8Hz，2.0Hz，Ar-H)，7.72(dd，1H，J＝2.6Hz，1.6Hz，吡咯-H)，12.18(s，1H，NH)。
紅外(IR)光譜(KBr，cm-1)3230，3120，1785，1720，1700，1650，1330，1320。
實(shí)施例2制備2-(2-氯芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮將溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的2-乙氧羰基-2-(2-三氯乙?；?吡咯-1-基)琥珀酰亞胺(2.4g)、2-氯芐胺(1.1g)和三乙胺(1.3g，1.8ml)混合物在25℃下攪拌20小時。將此反應(yīng)混合物傾入5%的鹽酸中，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓濃縮。殘留物用氯仿作洗脫液在硅膠柱上色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)。此殘留物從乙酸乙酯/正-己烷中重結(jié)晶則得到無色晶狀標(biāo)題化合物(0.96g，45.7%)，熔點(diǎn)156～158℃。
實(shí)施例3至18列于表3的下列化合物按照如實(shí)施例2描述的基本上相同的方法進(jìn)行制備，不同的是用對應(yīng)的胺取代例2中的2-氯芐胺。經(jīng)過由乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后，所制得的化合物都為無色晶體。
實(shí)施例19制備2-(4-溴-2-氟芐基)-7-氯-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮將溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的2-(4-氯-2-三氯乙?；量?1-基)-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺(2.1g)，4-溴-2-氟芐胺氫氯化物(1.5g)和三乙胺(1.9g，2.6ml)的混合物在25℃下攪拌20小時。對此反應(yīng)混合物按以實(shí)施例2敘述的實(shí)際上相同的方法進(jìn)行處理。將產(chǎn)物由乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(1.2g，52.2%)，為無色晶體，熔點(diǎn)227-229℃。
實(shí)施例20制備7-溴-2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮將溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的2-(4-溴-2-三氯乙?；量?1-基)-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺(2.1g)，4-溴-2-氟芐胺氫氯化物(1.3g)和三乙胺(1.6g，2.2ml)的混合物在25℃下攪拌20小時。對此反應(yīng)混合物按照如同實(shí)施例2記載的相同的方法進(jìn)行處理。產(chǎn)物經(jīng)由乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶后得到此標(biāo)題化合物(1.2g，52.2%)，為無色晶體，熔點(diǎn)112～114℃。
實(shí)施例21制備2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮(與實(shí)施例1相同的化合物)將溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的2-(4-溴-2-氟芐基)-4-氨基甲酰甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸乙酯(1.9g)攪拌溶液冷卻至-20℃，然后將氫化鈉(63%分散于礦物油中，0.29g)滴加入內(nèi)。將所生成的混合物在-20℃下攪拌15分鐘后傾入5%的鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。將此萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥，減壓濃縮。用氯仿/甲醇(500∶1)作為洗脫液在硅膠柱上對此殘留物進(jìn)行色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶后得到上面的標(biāo)題化合物(0.6g，40.0%)，為無色晶體，熔點(diǎn)192～193℃。
實(shí)施例22制備2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮的對映體(實(shí)施例1或21化合物的對映體A)將溶于無水四氫呋喃(120ml)中的2-(4-溴-2-氟芐基)-4-氨基甲酰甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸(-)-甲酯(非對映體A)(26.7g)的攪拌溶液冷卻至-78℃，然后在7分鐘時間內(nèi)將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(于四氫呋喃中的1M溶液，93ml)滴入其中，同時使氬氣通入此混合物。由此制得的混合物在-78℃下攪拌5分鐘后傾入冷的氯化銨水溶液中，用稀鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。此萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后置于無水硫酸鈉上方干燥，減壓濃縮，對此殘留物用氯仿/甲醇(200∶1)作為洗脫液在硅膠柱上色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，然后減壓蒸發(fā)。將此殘留物由乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(14.0g，72.2%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為187-189℃。
此對映體純度是在ULTRON ES-OVM6φ×150mm(Shinwa Kakoh，Japan)上采用分析高效液體色譜(HPLC)來確定，結(jié)果認(rèn)為大于99%。
〔α〕27.5D＝+1.96°(C＝1.02，乙酸乙酯);
〔α〕28D＝-7.6°(C＝1.02，甲醇);
〔α〕28405＝-33.0°(C＝1.02，甲醇)。
實(shí)施例23制備2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮對映體(實(shí)施例1或21的對映體B)。
重復(fù)實(shí)施例22的步驟，但用2-(4-溴-2-氟芐基)-4-氨基甲酰甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸(-)-甲酯(非對映體B)(22.2g)代替相應(yīng)的非對映體A。所得標(biāo)題化合物為無色晶體，熔點(diǎn)187～189℃(從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)。
此對映體的純度在ULTRON ES-OVM柱6φ×150mm上采用分析HPLC來確定，結(jié)果為大于99%。
〔α〕275D＝-1.67°(C＝1.02，乙酸乙酯);
〔α〕28D＝+6.1°(C＝1.02，甲醇);
〔α〕28405＝+33.2°(C＝1.02，甲醇)。
實(shí)施例24制備2-(3，4-二氯芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮重復(fù)實(shí)施例21的步驟，但所不同的是用4-氨基甲酰甲基-2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸芐酯來取代2-(4-溴-2-氟芐基)-4-氨基甲酰甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸乙酯。制得的標(biāo)題化合物為無色晶體，熔點(diǎn)為221～223℃(由乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)。
實(shí)施例25制備6-溴-2-(2-氯芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮向溶于氯仿(80ml)中的2-(2-氯芐基)-〔1，2，3，4，-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮(0.5g)的攪拌溶液在25℃下滴加無水氯化鋁(0.93g)，接著滴加溶于氯仿(4ml)中的溴(0.48g)溶液。所制得的混合物在25℃下攪拌15小時后傾入冰水中，然后用氯仿萃取。將萃取物置于硫酸鈉上方干燥，并減壓濃縮，使用61%乙腈作洗脫液對此殘留物在Diaion CHP-20P(商標(biāo))柱上〔多孔高聚物(75～150μm);Mitsubishi Kasei Corp.，Japan〕，用中壓柱色譜法分離，收集含此標(biāo)題化合物餾分并減壓蒸發(fā)。此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，則得到標(biāo)題化合物(0.37g，60.7%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為201～203℃。
實(shí)施例26制備6-溴-2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮向溶有2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮(0.9g)的氯仿(350ml)的攪拌溶液中在25℃下滴加無水氯化鋁(1.4g)，接著滴加溶于氯仿(7ml)的溴(0.68g)溶液。所得產(chǎn)物在50℃下攪拌15小時后傾入冰水中，然后用氯仿萃取。將萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥，減壓濃縮。將殘留物用中壓柱色譜法在Diaion CHP-20P柱上用61%乙腈作洗脫液進(jìn)行分離。收集含有標(biāo)題化合物的餾分，然后減壓蒸發(fā)。此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物(0.34g，30.9%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為209-211℃(分解)。
實(shí)施例27制備2-(4-溴-2-氟芐基)-6-氯-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮
向溶解于氯仿(350ml)的2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮(0.9g)的攪拌溶液中在25℃下滴加磺酰氯(0.68g)。所制得產(chǎn)物在25℃下攪拌4小時，傾入冰水中，然后用氯仿萃取。將此萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓濃縮。對此殘留物使用50%乙腈作洗脫液在Diaion CHP-20P柱上進(jìn)行中壓柱色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)。此殘留物經(jīng)乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后得到此標(biāo)題化合物(0.56g，50.9%)，為無色晶體，熔點(diǎn)207～209℃。
用于前述實(shí)施例中的原料制備如下。
參考例1制備2-(吡咯-1-基)丙二酸二芐 酯向溶于芐醇(200ml)的2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(75.7g)的溶液中加入鈦酸四乙酯(3.0g)，由此得到的混合物在110℃下攪拌15小時。經(jīng)減壓除去芐醇后，用正己烷/乙酸乙酯(10∶1)作為洗脫液在硅膠柱上對此殘留物色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分后減壓蒸發(fā)。此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到此標(biāo)題化合物(102.5g，87.3%)，為無色晶體，熔點(diǎn)48.5～49℃。
參考例2制備2-(吡咯-1-基)丙二酸乙基(-)-
酯向由2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(300.0g)和(-)-薄荷醇(417.0g)組成的混合物中加入鈦酸四乙酯(10.0g)，然后將此生成的混合物在110℃下攪拌19小時。經(jīng)減壓除去(-)-薄荷醇后，對殘留物用正己烷/乙酸乙酯(50∶1)作洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分減壓蒸發(fā)則得到此標(biāo)題化合物(142.0g，31.8%)，為無色油狀物。
參考例3制備2-芐氧基羰甲基-2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯向溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(300ml)的2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(53.0g)的攪拌溶液中在冰冷卻下滴加氫化鈉(63%分散于礦物油，10.0g)。所制得的混合物在25℃下攪拌30分鐘，向其中加入溴乙酸芐酯(70.1g)。在25℃下攪拌15小時后，將此反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。將此萃取液在無水硫酸鈉上方干燥后減壓濃縮，對此殘留物用正己烷/乙酸乙酯(10∶1)作洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)，則得到此標(biāo)題化合物(80.0g，91.0%)，為無色油狀物。
參考例4制備2-羧甲基-2-(吡咯-1-基)-丙二酸二乙酯將溶解于二噁烷(150ml)中的2-芐氧基羰甲基-2-(吡咯-1-基)-丙二酸二乙酯(80.0g)的混合液置于10%鈀-碳(500mg)上于40℃下氫化，在吸收計算量氫后，濾去催化劑，將濾出液減壓蒸發(fā)。此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后得到此標(biāo)題化合物(48.7g，80.2%)，為無色晶體，熔點(diǎn)93～94℃。
參考例5制備2-氨基甲酰甲基-2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯將溶有2-羧甲基-2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(36.0g)、N-羥基琥珀酰亞胺(16.1g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺氫氯化物(29.2克)的二氯甲烷(200ml)的混合物在25℃下攪拌1小時，接著加入含有7.8%(w/w)氨的乙腈溶液(110ml)。由此得到的混合物在25℃下攪拌1小時，然后在相同的溫度下減壓濃縮。將此殘留物溶解于乙酸乙酯中。對此溶液先用5%鹽酸、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，此后置于無水硫酸鈉上方干燥并減壓蒸發(fā)。將此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到此標(biāo)題化合物(29.0g，80.8%)呈無色晶體，熔點(diǎn)94～95℃。
參考例6制備2-乙氧羰基-2-(吡咯-1-基)琥珀酰亞胺向含有2-氨基甲酰甲基-2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(29.0g)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的攪拌溶液中在冰冷卻下滴加氫化鈉(63%分散于礦物油中，4.3g)。將所生成的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，然后傾入5%鹽酸/冰水中，用乙酸乙酯萃取。將此萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌后置于無水硫酸鈉上方干燥，此后減壓濃縮。用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫液在硅膠柱上色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分并減壓蒸發(fā)，則得到無色油狀標(biāo)題化合物(23.0g，94.7%)。
參考例7制備2-乙氧羰基-2-(2-三氯乙?；量?1-基)琥珀酰亞胺·1/2N，N-二甲基甲酰胺向溶有2-乙氧羰基-2-(吡咯-1-基)琥珀酰亞胺(18.0g)的氯仿(40ml)的溶液中加入三氯乙酰氯(42.0g)中，然后將生成的混合物回流72小時。對此反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中，此溶液先用10%的碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，此后置于無水硫酸鈉上方干燥，減壓濃縮。用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫液在硅膠柱上作色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)。將所制得的無色油狀粗產(chǎn)物用N，N-二甲基甲酰胺(5ml)進(jìn)行處理以結(jié)晶出來。從乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶出則得到此標(biāo)題的化合物(28.5g 89.3%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為94～97℃。
參考例8制備2-(2-三氯乙?；量?1-基)丙二酸二乙酯向溶有2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(100.0g)的氯仿(100ml)溶液中加入三氯乙酰氯(161.4g)，然后將此生成的混合物回流15小時。對此反應(yīng)混合物減壓濃縮，而將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將此溶液先用10%碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和的氯化鈉水溶液洗滌后，放置無水硫酸鈉上方干燥，然后減壓蒸發(fā)。此殘留物從異丙醚中重結(jié)晶后則得到上面的標(biāo)題化合物(146.4g，89.0%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為67～69℃。
參考例9制備2-(2-三氯乙?；量?1-基)丙二酸乙基(-)-
酯向溶有2-(吡咯-1-基)丙二酸乙基(-)-
酯(64.0g)的氯仿(80ml)溶液中加入三氯乙酰氯(69.0g)，將所生成的混合物回流7小時，將此反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物溶解于乙酸乙酯中。將此溶液先用5%的碳酸鈉水溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，置于無水硫酸鈉上干燥后減壓濃縮，殘留物用正己烷/乙酸乙酯(50∶1)作洗脫液在硅膠柱上做色譜分離。收集含此標(biāo)題化合物的餾分、減壓蒸發(fā)則制得此標(biāo)題化合物(87.0g，94.9%)，呈無色油狀物。
參考例10制備2-(三氯乙酰基吡咯-1-基)丙二酸二芐酯重復(fù)參考例8的步驟，不同的是用2-(吡咯-1-基)丙二酸二芐酯代替2-(吡咯-1-基)丙二酸二乙酯，得到的此標(biāo)題化合物為無色晶體，熔點(diǎn)為74～76℃(從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)。
參考例11制備2-(4-溴-2-氟芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸乙酯將溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的2-(2-三氯乙酰基吡咯-1-基)丙二酸二乙酯(40.0g)、4-溴-2-氟芐胺氫氯化物(29.0g)和三乙胺(54.8g，75.0ml)的混合液在70℃下處于氮?dú)庵袛嚢?小時，冷卻后將此反應(yīng)混合物傾入5%的鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥、減壓蒸發(fā)。此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到此標(biāo)題化合物(38.0g，86.0%)，呈無色晶體，熔點(diǎn)為114-115℃。
參考例12制備2-(4-溴-2-氟芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸(-)-
酯將溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)的2-(2-三氯乙?；量?1-基)丙二酸乙基(-)-
酯(87.0g)4-溴-2-氟芐胺氫氯化物(53.0g)和三乙胺(66.4g，91.0ml)的混合液在75℃下氮?dú)庵袛嚢?小時。此反應(yīng)混合物減壓濃縮后，將殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液先用5%冷鹽酸洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓蒸發(fā)。將殘留物從甲醇中重結(jié)晶后則得到標(biāo)題化合物(74.0g，78.7%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為98～99℃。
參考例13制備2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸芐酯將溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中的2-(2-三氯乙?；量?1-基)丙二酸二芐酯(30.0g)、3，4-二氯芐胺(11.7g)和三乙胺(18.4g，25.0ml)的混合液在70℃氮?dú)庀聰嚢?小時。冷卻后將此反應(yīng)混合物傾入5%鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。此萃取物置于無水硫酸鈉上方干燥，減壓濃縮。將此殘留物用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)作洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到無色晶體的標(biāo)題化合物(16.0g，59.5%)，熔點(diǎn)為104～106℃。
參考例14制備4-芐氧羰基-2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯向溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸芐酯(9.4g)的攪拌溶液中在冰冷卻條件下滴加氫化鈉(63%分散于礦物油中，0.7g)，同時向此混合物中通入氮?dú)?。將此生成的產(chǎn)物在25℃下攪拌1小時，并向其中加入溴乙酸叔丁酯(4.3g)。將此混合物在25℃下攪拌15小時后，傾入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取物置于無水硫酸鈉上方干燥，減壓濃縮。用正己烷/乙酸乙酯(20∶1)作洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分并減壓蒸發(fā)。將此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到此標(biāo)題化合物(9.2g，78.0%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為86～88℃。
參考例15制備2-(4-溴-2-氟芐基)-4-乙氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯將溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的2-(2-三氯乙?；量?1-基)丙二酸二乙酯(25.0g)、4-溴-2-氟芐胺氫氯化物(17.8g)和三乙胺(22.5g，30.8ml)的混合液在70℃氮?dú)鈼l件下攪拌1小時，此后減壓濃縮。將殘留物溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，在冰冷卻氮?dú)鈼l件下向此攪拌溶液滴加氫化鈉(63%分散于礦物油中，5.6g)。將此生成的產(chǎn)物在25℃下攪拌1小時，然后向其中加入溴乙酸叔丁酯(31.6g)，在25℃攪拌此混合物15小時，傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取物置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓濃縮。用正己烷/乙酸乙酯(8∶1)作為洗脫液在硅膠柱上對此殘留物進(jìn)行色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，經(jīng)減壓蒸發(fā)則得到無色油狀的標(biāo)題化合物(28.7g，81.3%)。
參考例16制備2-(4-溴-2-氟芐基)-4-(-)-
氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯的非對映體(非對映體A和非對映體B)(1)將溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的2-(4-溴-2-氟芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸(-)-
酯(67.0g)無水碳酸鉀(36.0g)和溴乙酸叔丁酯(33.0g)的混合液在70℃氮?dú)鈼l件下攪拌2.5小時。經(jīng)過濾除去不溶物質(zhì)后，將濾液傾入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，置于無水硫酸鈉上方干燥，然后減壓蒸發(fā)。此殘留物從正己烷中重結(jié)晶后得到此標(biāo)題化合物(非對映體A)(23.5g，28.8%)，呈無色晶體，熔點(diǎn)為99～100℃。
此非對映體的純度在CAPCELL PAK C18 4.6φ×150柱(Shiseido Co.，Ltd，Japan)上采用分析高效液體色譜(HPLC)來確定，結(jié)果認(rèn)為大于99%。
〔α〕26D＝-24.8°(C＝1.01，乙醇)。
(2)將經(jīng)分離上述非對映體A所獲得的母液減壓蒸發(fā)。殘留物用正己烷/二氯甲烷(1∶1)作洗脫液在硅膠柱上使用色譜法純化，則得到標(biāo)題化合物(非對映體B)(26.7g，32.7%)為無色油狀物。
此對映體的純度采用與上面相同的方法確定，結(jié)果得到是大于99%。
參考例17制備2-(4-溴-2-氟芐基)-4-乙氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸將溶于二氯甲烷(100ml)中的2-(4-溴-2-氟芐基)-4-乙氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯(28.7g)和三氟乙酸(125.1g，84.5ml)的混合物回流3小時，以后減壓濃縮。此殘留物用氯仿作洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)。將此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到此標(biāo)題化合物(21.4g，83.6%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為142～144℃。
參考例18制備2-(4-溴-2-氟芐基)-4-(-)-
氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸的非對映體(非對映體A和非對映體B)(1)將溶于無水二氯甲烷(120ml)的2-(4-溴-2-氟芐基)-4-(-)-
氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯(非對映體A)(30.0g)和三氟乙酸(112.5g，76.0ml)的混合液回流1.5小時，此后減壓濃縮，將此殘留物溶解于乙腈和甲苯的混合物中，所生成的溶液減壓蒸發(fā)則得到標(biāo)題化合物(非對映體A)(27.3g，定量)呈棕色油狀物。
(2)重復(fù)上述步驟，使用2-(4-溴-2-氟芐基)-4-(-)-
氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯(非對映體B)(26.7g)代替對應(yīng)的非對映體A，則得到標(biāo)題化合物(非對映體B)(23.7g，定量)。
參考例19制備2-(4-溴-2-氟芐基)-4-氨基甲?；谆?1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸乙酯將溶于二氯甲烷(150ml)中的2-(4-溴-2-氟芐基)-4-乙氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸(21.4g)、N-羥基琥珀酰亞胺(5.8g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺氫氯化物(10.5g)的混合物在25℃下攪拌1小時，然后將含有7.8%(w/w)氨的乙腈液(40ml)加入其中。將所生成的混合物在25℃下攪拌1小時，傾入5%的鹽酸中，然后用二氯甲烷萃取，把此萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓蒸發(fā)。將此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后則得到標(biāo)題化合物(18.5g，86.4%)，為無色晶體。熔點(diǎn)為190～192℃。
參考例20制備2-(4-溴-2-氟芐基)-4-氨基甲酰基甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸(-)-
酯的非對映體(非對映體A和非對映體B)(1)向溶于無水二氯甲烷(80ml)的2-(4-溴-2-氟芐基)-4-(-)
氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸(非對映體A)(27.3g)的溶液中加入亞硫酰氯(4ml)。將所生成的溶液回流2小時后減壓濃縮。殘留物溶解于二氯甲烷(80ml)中，然后對此溶液減壓濃縮。向溶有此殘留物的二氯甲烷(100ml)的溶液中在冰冷卻下加入溶有7%(w/w)氨的乙腈液。對此所生成的混合物在25℃下攪拌30分鐘后減壓濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，此溶液用水洗滌后，在無水硫酸鈉上方干燥、減壓蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則制得此標(biāo)題化合物(非對映體A)(26.7g，97.8%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為207～209℃。
(2)重復(fù)上述步驟，用2-(4-溴-2-氟芐基)-4-(-)-
氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸(非對映體B)(23.7g)代替相應(yīng)的非對映體A，則得到此標(biāo)題化合物(非對映體B)(22.2g，93.7%)，熔點(diǎn)為122～123℃(從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶)。
參考例21制備4-氨基甲酰甲基-2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-羧酸芐 酯重復(fù)參考例17的步驟，所不同的是用4-芐氧羰基-2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯取代2-(4-溴-2-氟芐基)-4-乙氧羰基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸叔丁酯。由此得到4-芐氧羰基-2-(3，4-二氯芐基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-乙酸。對此產(chǎn)物按參考例19中所述的實(shí)際上相同的方法進(jìn)行處理，則得到此標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為134～136℃(從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶出)。
參考例22制備2-(4-氯-2-三氯乙酰基吡咯-1-基)-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺向溶于氯仿(50ml)的2-乙氧羰基-2-(2-三氯乙酰吡咯-1-基)琥珀酰亞胺(6.0g)的攪拌溶液中在冰冷卻下滴加含有磺酰氯(4.8g)的氯仿溶液。對所生成的混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，傾入水中，用氯仿萃取。此萃取液置于無水硫酸鈉上方干燥、減壓濃縮。將此殘留物用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分、減壓蒸發(fā)。將此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶后則制得此標(biāo)題化合物(2.5g，41.7%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為182～185℃。
參考例23制備2-(4-溴-2-三氯乙?；量?1-基)-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺向溶解于氯仿(30ml)中的2-乙氧羰基-2-(2-三氯乙?；量?1-基)琥珀酰亞胺的攪拌溶液中在冰冷卻下滴加含溴(6.9g)的氯仿溶液(18ml)。將所生成的混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘后，傾入碳酸氫鈉的水溶液中，用氯仿萃取。將此萃取物置于無水硫酸鈉上方干燥后減壓濃縮。用氯仿/甲醇(2000∶1)作洗脫液在硅膠柱上對此殘留物作色譜分離。收集含有此標(biāo)題化合物的餾分、減壓蒸發(fā)，將此殘留物從乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到標(biāo)題化合物(2.4g，36.4%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為196～198℃。
參考例24制備2-芐氧羰基氨基-2-氰基乙酸乙酯向溶于水(123ml)中的2-氨基2-氰基乙酸乙酯(19.7g)和吡啶(12.2g)的攪拌混合液中在冰冷卻下滴加芐氧羰基氯化物(27.9g)。將所生成的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，收集沉淀的晶體、用水完全地洗滌，然后從乙醇中重結(jié)晶則得到此標(biāo)題化合物(24.2g，60.2%)，為無色晶體，熔點(diǎn)為111～112℃。
參考例25制備2-芐氧羰基氨基-2-氰基琥珀酸二乙酯向乙醇鈉溶液〔由鈉(2.11g)和乙醇(400ml)制備〕中依次加入2-芐氧羰基氨基-2-氰基乙酸乙酯(24.0g)和溴乙酸乙酯(15.3g)，將所得到的混合物在25℃下攪拌3小時，然后減壓濃縮。殘留物用水稀釋后用氯仿萃取。將此萃取物用水洗滌，置于無水硫酸鈉上方干燥，然后減壓蒸發(fā)則得到標(biāo)題化合物(31.6g，99%)，為無色油狀物。
參考例26制備2-芐氧羰基氨基-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺將溶于二氯甲烷(50ml)中的2-芐氧羰基氨基-2-氰基琥珀酸二乙酯(15.4g)的溶液冷卻到冰浴溫度，然后依次將30%的過氧化氫(21ml)，硫酸氫四丁銨(3.0g)和20%的氫氧化鈉水溶液(16.6ml)加入其中，在冰冷卻下攪拌所得混合物30分鐘，然后置于25℃下1小時，將有機(jī)層分離，用水洗滌，置于無水硫酸鈉上方干燥，然后減壓濃縮，將此殘留物在80℃下加熱1.5小時，由此得到標(biāo)題化合物(11.5g，81.2%)，其由乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶則得到純產(chǎn)物，熔點(diǎn)105～106℃。
參考例27制備2-氨基-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺在25℃下10%的鈀-碳(6g)上對含有2-芐氧羰氨基-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺(60.0g)的醋酸溶液(350ml)進(jìn)行氫化過程。吸收計量量氫后，濾去此催化劑，而將濾液進(jìn)行減壓濃縮。將此殘留物用水稀釋后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)其pH值約7，然后用乙酸乙酯萃取。置此萃取物于無水硫酸鈉上方干燥，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物從乙醇中重結(jié)晶則制得標(biāo)題化合物(12.8g 37%)，為無色晶體，熔點(diǎn)107～108℃。
參考例28制備2-乙氧羰基-2-(吡咯-1-基)琥珀酰亞胺(與參考例6相同的化合物)向含有2-氨基-2-乙氧羰基琥珀酰亞胺(7.0g)的醋酸(35ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(5.0g)，將所生成的混合物回流50分鐘，然后減壓濃縮，用乙酸乙酯對此殘留物進(jìn)行稀釋，先用碳酸氫鈉水溶液，然后用水進(jìn)行洗滌，此后置于無水硫酸鈉上方干燥。減壓去除溶劑后，用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫液對此殘留物在硅膠柱上色譜分離，收集含有此標(biāo)題化合物的餾分，減壓蒸發(fā)后得到標(biāo)題化合物(8.0g，90%)，為一種無色油體。
實(shí)施例28每1，000片2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮的對映體A(實(shí)施例22的化合物)-1g玉米淀粉-25g乳糖-58g結(jié)晶纖維素-11g羥丙基纖維素-3g輕質(zhì)無水硅酸-1g硬脂酸鎂-1g將上述組分按常規(guī)的方法摻合、制粒和制成每片重為100mg的的1，000片劑。
實(shí)施例29細(xì)小顆粒
2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮(實(shí)施例1或21的化合物)-10g玉米淀粉-220g乳糖-730g羥丙基纖維素-30g輕質(zhì)無水硅酸-10g將上述組分按常規(guī)的方法摻合、制成細(xì)小顆粒。
權(quán)利要求
1.一種制備下面通式化合物或其可藥用鹽的方法
其中R1和R2各自為氫、鹵素、三氟甲基、含有1至6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的烷氧基或硝基；又R3是氫、鹵素或含有1～6個碳原子的烷基，該方法包括(a)將通式(Ⅱ)的化合物同通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，
其中R3如前定義，R4是羧基保護(hù)基，X是鹵素；
其中R1和R2如前定義，或者(b)在存有堿性物質(zhì)的條件下環(huán)化下面通式(Ⅳ)的化合物
其中的R1、R2和R3如前定義，R41是一羧基保護(hù)基，或?yàn)橐粋€旋光醇的烷基殘基，前提條件是當(dāng)R41是一種旋光醇的烷基殘基時，處于四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪環(huán)4位上的碳的構(gòu)型是S或R；且當(dāng)制得R3是氫的式(Ⅰ)的化合物時，可任意地鹵化該產(chǎn)物，接著可任意地將此產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其所希望的藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該產(chǎn)物是通式(Ⅰ)7-位的R3是氫、鹵素，或甲基的化合物，或者是它的藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于該產(chǎn)物是通式(Ⅰ)的化合物，其中R1和R2各為氫或鹵素，或者為它的一種藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于該產(chǎn)物是通式(Ⅰ)的化合物，其中R1是含有1～3個碳原子的烷基或含有1至3個碳原子的烷氧基，而R2是氫;或者是其藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該產(chǎn)物是通式(Ⅰ)的化合物，其中R1是氫或鹵素，R2是鹵素和R3是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于該產(chǎn)物是以一種比其它對映體具有更有效醛糖還原酶抑制活性的對映體的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于該產(chǎn)物是一種外消旋化合物的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于該產(chǎn)物是具有下面通式的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于該產(chǎn)物是具有下面旋光率的一種非對映體〔α〕27.5D＝+1.96°(C＝1.02，乙酸乙酯);〔α〕28D＝-7.6°(C＝1.02，甲醇);和〔α〕28405＝-33.0°(C＝1.02，甲醇)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于該產(chǎn)物是2-(4-溴-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于該產(chǎn)物是選自下列物組中的化合物2-(3，4-二氯芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮、2-(4-溴芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮和2-(4-氯-2-氟芐基)-〔1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷〕-1，2′，3，5′-四酮;以及它們的較其它對映體具有更有效醛糖還原酶抑制活性的對映體。
全文摘要
制備上面通式的四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷衍生物的方法。其中R
文檔編號A61P3/08GK1068825SQ9210883
公開日1993年2月10日 申請日期1992年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月26日
發(fā)明者根來利行, 村田誠, 上田升三, 藤谷武一, 小野善幸 申請人:大日本制藥株式會社