專利名稱：二(喹唑啉-4-基)二硒醚化合物的抗癌生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)硒含氮雜環(huán)喹唑啉類藥物，具體來(lái)說(shuō)是抗腫瘤藥物二(喹唑啉-4-基)二硒醚的抗癌生物活性。
背景技術(shù)：
近年來(lái)大量研究資料表明，喹唑啉類化合物表現(xiàn)出良好的生物活性，特別是在抑制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。每年有大量的文獻(xiàn)、專利、論文等報(bào)道。在醫(yī)藥方面，如商品化的 Iressa (ZD1839)、Tarceva (0S1-774)、PD153035、PD169414 等對(duì)EGFR產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而表現(xiàn)出抗癌活性，還具有抗瘧、抗腫瘤和抗HIV活性。喹唑啉類小分子化合物能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究顯示這類藥物能使細(xì)胞停留在G1期。農(nóng)藥方面，特別是喹唑啉肟醚類化合物具有抗煙草花葉病毒(TMV)、黃瓜花葉病毒(CMV)及其它植物病菌的活性。喹唑啉類化合物具有如此廣泛的生物活性，引起了醫(yī)藥研究人員和化學(xué)工作者的極大興趣。硒是人體必須的微量元素，是多種酶的構(gòu)成成分，在人體中起到抵御疾病、延緩衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用。硒具有廣泛的生物學(xué)功能，是紅細(xì)胞谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的重要組成部分，可參與輔酶A和輔酶Q的合成，是體內(nèi)抵抗有毒物質(zhì)的保護(hù)劑，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，還是一種誘導(dǎo)劑可促使癌變?cè)缙谖蓙y的基因調(diào)節(jié)正?；?。自上世紀(jì)70年代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)硒具有抗腫瘤作用以來(lái)，其后的研究證實(shí)硒是乳腺癌、肝癌、皮膚癌、結(jié)腸癌和胃癌等的強(qiáng)有力抑制劑(Wei W Q, Abnet C C，Qiao Y L,et al.Am.J.Clin.Nutr., 2004, 79 (I), 80-85; Kellen E, Zeegers M, BuntinxF.1nt.J.Urol., 2006，13 (9)，11802-11804; Wu X-ff, Yu Z-K.TetrahedronLett., 2010, 51 (11 )，1500-1503)。硒化合物通過(guò)多種機(jī)制多靶點(diǎn)產(chǎn)生抗癌作用，有機(jī)硒同無(wú)機(jī)硒相比，具有生物利用度高、生物活性強(qiáng)、毒性低、環(huán)境污染小等特點(diǎn)。近年來(lái)合成的有機(jī)硒類化合物，如硒化殼聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化卡拉膠、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗腫瘤、治療心血管疾病、抗衰老及提高機(jī)體免疫力等生物活性方面明顯高于未經(jīng)硒化的相應(yīng)化合物。目前正在進(jìn)行臨床研究的代表性藥物，如作為抗炎、抗氧化藥物依布硒林(Ebselen) (Schewe T.Gen.Pharmacol-Vasc.S.，1995，26 (6)，1153-1169; Azad G K, Balkrishna S J, Sathish N, et al.Biochem.Pharmacol., 2012, 83 (2)，296-303)和高效抗病毒、抗腫瘤藥物砸唑咲喃(selenazofurin)(Franchetti P, Cappellacci L, Grifantini M, et al.1nosineMonophosphate Dehydrogenase, Chapter 11, pp 212 - 230，ACS Symposium Series,Vol.839，2003-03-03.; Sidwell R ff, Huffman J H, Call E ff, et al.Ant1.Res.,1986，6 (6), 343-353)。利用硒獨(dú)特的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)來(lái)開發(fā)新的治療藥物已越來(lái)越引起科學(xué)家們的關(guān)注，合成生物活性高且毒性低的有機(jī)硒化合物仍舊是目前藥物研究的一大熱點(diǎn)(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al.Coordin.Chem.Rev., 2011, 255(23-24), 2968-2990; Plano D, Ibanez E, Palop J A, et al.Struct.Chem., 2011,22 (6)，1233-1240; Terazawa R, Garud D R, Hamada N, et al.Bioorg.Med.Chem.,2010，18 (19)，7001-7008; Bijian K, Zhang Z-ff, Xu B, et al.Eur.J.Med.Chem.,2012，48，143-152)?；瘜W(xué)家對(duì)含有Se-Se鍵的有機(jī)硒化合物表現(xiàn)出濃厚的興趣，首先是因?yàn)檫@類化合物在有機(jī)合成的選擇性方面具有高度專一性；再者，在一些重要的生物過(guò)程中，這類化合物是一種很重要的中間體。二硒醚類化合物一直是活性藥物的研究熱點(diǎn)之一，F(xiàn)ischer等發(fā)現(xiàn)雙(鄰氨甲?；交?二硒化物具有顯著的抗氧化活性，并優(yōu)于Ebselen (Fischer H,Dereu N, Kuhl P, et al.DE 3513071, 1986)。Wilson 等發(fā)現(xiàn)二芳基二硒化物同樣具有模擬GSH-Px的活性，并且發(fā)現(xiàn)在硒原子鄰位引入銨鹽基團(tuán)，活性大大提高(Wilson S R,Zucker P A, Huang R R C，et al.J.Am.Chem.Soc., 1989, 111 (15): 5936-5939.)。Galet等發(fā)現(xiàn)一些二芳基二硒化物在10_5 mol/L濃度下對(duì)LTB4及PGE2合成的抑制率均高于50%，這表明這些化合物為5-脂氧酶和環(huán)氧酶雙重抑制劑。當(dāng)鄰位氨基烷基化后對(duì)5-脂氧酶的抑制作用喪失，而當(dāng)鄰位氨基酰化后，則選擇性抑制5-脂氧酶(Galet V, BernierJ L, Henichart J P, et al.J.Med.Chem., 1994，37 (18): 2903-2911)?？滦l(wèi)軍等合成了二 [ 22硝基24，52(152冠25)苯基]二硒化合物，即含有活潑的基團(tuán)NH2，又含有活潑的Se-Se鍵，是有機(jī)合成中的重要的中間體，又是特殊的重要的配體(柯衛(wèi)軍，劉秀芳，徐漢生.化學(xué)通報(bào)，1998，(10): 27-28)。陳衛(wèi)民等設(shè)計(jì)并合成了 3，3’-(二硒雙甲叉)雙(5-羥基-6-甲基-4-吡啶甲醇)，以SRB法測(cè)試了子宮頸癌(Hela)和肝癌(Bel-7402)細(xì)胞株的抑制活性，在藥劑濃度為10 μ mol/L時(shí)抑制率分別為72.23%和77.79%，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性(陳衛(wèi)民，曾隴梅，徐繼紅，等.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，1999，15(3): 14-17.)。Bhasin等設(shè)計(jì)并合成了一系列2，2’ - 二吡啶二硒醚類化合物，并進(jìn)行了合成方法學(xué)的研究，制備了部分化合物的單晶(Bhasin K K, Singh J.J.0rgmetal.Chem., 2002, 658:71-76)。Wang等應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400 —步法設(shè)計(jì)并合成了一系列取代二苯基二硒醚類化合物，拓展了二芳基二硒醚類化合物的合成方法(Wang J X，Wang C H, Cui W F，et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, 1994，2341-2343)。美國(guó)專利 US20020197304公開了一類6-8個(gè)碳的二烷基二硒醚類化合物，具有良好的抗癌活性(US20020197304，2002-12-26)。中國(guó)專利CN 102627614公開了一類二喹唑啉二硒醚類化合物的制備方法及抗癌活性，活性測(cè)試表 明部分化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表現(xiàn)出良好的抗癌活性(劉剛，劉春萍，徐勝?gòu)V.CN 102627614，2012-08-08)。此專利中不包括本專利申請(qǐng)的化合物二 (喹唑啉-4-基)二硒醚。中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第6分會(huì)場(chǎng)摘要集中劉剛等人以鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸為起始原料，依次經(jīng)過(guò)與甲酰胺無(wú)溶劑反應(yīng)閉環(huán)、與三氯氧磷或氯化亞砜氯化、與二硒化鉀反應(yīng)二硒化合成了一系列喹唑啉二硒醚類化合物，目標(biāo)化合物的活性測(cè)試在進(jìn)行中(劉剛，馬文泉，王兵，等.中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第6分會(huì)場(chǎng)摘要集，2012.04.14)。本專利申請(qǐng)所涉及的化合物二 (喹唑啉-4-基)二硒醚為已知化合物，CAS號(hào)為87356-36-3，以4-氯喹唑啉為原料與硒氫化鈉在四氫呋喃和乙醇混合溶劑中反應(yīng)12小時(shí)得到，產(chǎn)率為 50%,沒有涉及活性測(cè)試(Harjit S.，Nageshwar M.1ndian J.Chem.Sect.B.1983，22(4): 328-330)。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)化合物二(喹唑啉-4-基)二硒醚具有優(yōu)良的抗癌活性，可能是由于喹唑啉環(huán)和二硒醚雙重作用和不同作用位點(diǎn)的結(jié)果，在化合物降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生硒醇或硒酚，也具有抗癌活性，使得活性提高或進(jìn)一步維持?；钚詼y(cè)試表明，在較低濃度下即可優(yōu)于商品化的對(duì)照藥劑，效果優(yōu)異。

發(fā)明內(nèi)容
—種用于抗腫瘤的藥物，其特征是這種藥物是二喹唑啉二硒醚類化合物，分子結(jié)構(gòu)式如式(I)所示:
權(quán)利要求
1.一種用于抗腫瘤的藥物，其特征是這種藥物是二喹唑啉二硒醚類化合物，分子結(jié)構(gòu)式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤藥物，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用途是作為治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤，其中所述腫瘤包括前列腺癌、白血病、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、淋巴癌、鼻咽癌、口腔癌、食管癌、大腸癌、結(jié)直腸癌，其中特別是指非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤藥物，可為一種藥物組合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸的鹽,例如氫齒酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者有機(jī)酸的鹽，例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、草酸一氫鹽、膦酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、枸椽酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、咖啡酸鹽、煙酸鹽和2-氯煙酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物二(喹唑啉-4-基)二硒醚或其藥學(xué)上可接受的鹽，是由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物。本發(fā)明介紹了以4-氯代喹唑啉、二硒化鈉或二硒化鉀或二硒化鋰為原料，以無(wú)水乙醇為溶劑反應(yīng)合成二(喹唑啉-4-基)二硒醚。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)治療和預(yù)防各種良性或惡性腫瘤，特別是非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌乳腺癌細(xì)胞有優(yōu)異的增殖抑制效果，表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
文檔編號(hào)A61K31/517GK103191121SQ201310140478
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月22日
發(fā)明者劉剛, 黃銀久, 孫林, 劉春萍, 徐勝?gòu)V, 劉希光, 溫全武 申請(qǐng)人:魯東大學(xué)