專利名稱：可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)組合物，即，能被壓縮到形成愈創(chuàng)甘油醚劑型的愈創(chuàng)甘油醚組合物。
背景技術(shù)：
如美國專利4,439,453所介紹的，在美國制造片劑通常有四種方法，即直接壓縮、干粉混合、預(yù)壓縮的干粉混合和濕法造粒。直接壓縮的方法通常是優(yōu)選的。
在直接壓縮方法中，所有需要成片的成分被摻入到自由流動(dòng)狀的組合物中。為了成片，組合物要求不進(jìn)行預(yù)處理或與額外的助劑混和。更適合地，供給片劑制造商的自由流動(dòng)顆粒被直接裝填到壓片機(jī)。例如，止痛劑阿司匹林通常用直接壓縮的方法成片，因?yàn)榻Y(jié)晶阿司匹林是軟的，且當(dāng)壓制成片劑時(shí)，顯出好的可塑性/彈性。
但是，愈創(chuàng)甘油醚自身通常被認(rèn)為是非壓縮性的，且不易改良以生產(chǎn)它的直接可壓縮顆粒。包括愈創(chuàng)甘油醚顆粒和粘會(huì)劑的可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚已經(jīng)研制出并可從商業(yè)獲得。但是，已知的可壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物在用于生產(chǎn)壓縮的劑型時(shí)，已證明對(duì)加工條件具有高敏感性。這種組合物僅能在相對(duì)窄地定義的壓縮力臨界范圍內(nèi)使用，以生產(chǎn)可接受質(zhì)量的壓縮劑型。由這種組合物生產(chǎn)的劑型，如果使用低于臨界范圍的壓縮力時(shí)，趨于顯出不可接受的高易碎性和不可接受的低硬度；而如果使用高于臨界范圍的壓縮力時(shí)，趨于顯出“剝離性”(“capping”)，即劑型的一部分從劑型體上破裂或分離。已知可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚組合物也趨于呈現(xiàn)不充分的流動(dòng)性能，即這種組合物趨于相對(duì)慢地流動(dòng)，或在機(jī)械振動(dòng)的攪拌幫助下才流動(dòng)，這減慢了從這種組合物中制造壓縮劑型。
本領(lǐng)域中需要的是一種相對(duì)于加工條件呈現(xiàn)堅(jiān)固性和柔韌性的愈創(chuàng)甘油醚，且它可在相對(duì)低的壓縮力下加工生產(chǎn)出呈現(xiàn)低易碎性、高硬度的壓縮劑型，以及在相對(duì)高的壓縮力下抗剝離性。呈現(xiàn)改進(jìn)的流動(dòng)特性且可使組合物更快速地處理的可壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物也是非常適合的，例如，組合物的更快速流動(dòng)允許組合物更快速地轉(zhuǎn)移到壓縮機(jī)中以制造壓縮劑型。
發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)甘油醚組合物，包含愈創(chuàng)甘油醚和粘合劑，且形成顆粒的形式，其中通過篩分分析，基于組合物的總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，而多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米。
本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚組合物相對(duì)于從此組合物中制造壓縮劑型所用的加工條件而言具有改進(jìn)的堅(jiān)固性和柔韌性，可在相對(duì)低的壓縮力下加工生產(chǎn)出呈現(xiàn)低脆性、高硬度的壓縮劑型，并在相對(duì)高的壓縮力下抗剝離性。本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚組合物也提供改進(jìn)的流動(dòng)性能，并允許組合物的更快速處理，即組合物更快速轉(zhuǎn)移到壓縮機(jī)中。
在第二方面，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)愈創(chuàng)甘油醚組合物的方法，包括將含有愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑和水的混合物混合形成聚集物；將聚集物干燥形成干燥的顆粒；將干燥的顆粒分選成粒度低于或等于一選定分級(jí)限的第一類顆粒和粒度大于選定分級(jí)限的第二類顆粒；將第二類顆粒磨細(xì)使它們的尺寸降低到低于分級(jí)限；和將磨細(xì)的第二類顆粒和第一類顆?；旌?。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)愈創(chuàng)甘油醚劑型的方法，包含壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物，所述組合物含有愈創(chuàng)甘油醚和粘合劑并呈顆粒的形式，其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，而多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米。
發(fā)明詳述和優(yōu)選實(shí)施方式在一優(yōu)選實(shí)施方案中，少于約25％重量(wt％)的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米(μm)。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，多于約85wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45μm。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，從約10wt％到約60wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度從大于45微米到小于150微米。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，從約15wt％到約55wt％，更優(yōu)選的甚至從約17wt％到約55wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度從大于45微米到小于150微米。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，愈創(chuàng)甘油醚組合物含有愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑和增溶劑。任選地，崩解劑可以代替全部或部分的增溶劑。
在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，愈創(chuàng)甘油醚組合物是直接可壓縮的“鼓輪到料斗(drum to hopper)”愈創(chuàng)甘油醚組合物，即可以不添加其它組分而被直接壓縮成壓縮的劑型，如片劑或囊片。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，直接可壓縮的鼓輪到料斗愈創(chuàng)甘油醚組合物含有愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑、助滑劑(glidant)和潤滑劑。任選地，崩解劑可以代替全部或部分的增溶劑。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于干組分的總重量，直接可壓縮的鼓輪到料斗愈創(chuàng)甘油醚組合物含有從約85wt％到約97.5wt％，更優(yōu)選地從約90wt％到約97wt％，且更優(yōu)選地甚至從約92wt％到約96.5wt％的愈創(chuàng)甘油醚，
從約1.0wt％到約7wt％，更優(yōu)選地從約1.5wt％到約5wt％，且更優(yōu)選地甚至從約2wt％到約4wt％的粘合劑，從約0.2wt％到約4wt％，更優(yōu)選地從約0.4wt％到約3wt％，且更優(yōu)選地甚至從約0.5wt％到約2wt％的增溶劑和/或崩解劑，從約0.1wt％到約2wt％，更優(yōu)選地從約0.2wt％到約1.8wt％，且更優(yōu)選地甚至從約0.25wt％到約1.5wt％的助滑劑(glidant)，和從約0.1wt％到約2wt％，更優(yōu)選地從約0.2wt％到約1.8wt％，且更優(yōu)選地甚至從約0.25wt％到約1.5wt％的潤滑劑。
本發(fā)明組合物的愈創(chuàng)甘油醚組分可以是任何顆粒狀的可藥用的愈創(chuàng)甘油醚。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，愈創(chuàng)甘油醚是顆粒狀的USP級(jí)愈創(chuàng)甘油醚。優(yōu)選地，通過篩分分析，基于顆?？傊亓浚嘤诩s10wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于75微米(μm)，而多于約55wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45μm。
任何能夠使愈創(chuàng)甘油醚顆粒變得可壓實(shí)的可藥用的化合物均適合作為本發(fā)明組合物的粘合劑化合物。適合的粘合劑化合物是本領(lǐng)域公知的，且包括例如聚乙烯吡咯烷酮、羥烷基纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素以及它們的混合物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘合劑化合物含有聚乙烯吡咯烷酮。適合的聚乙烯吡咯烷酮是，例如，重均分子量(Mw)從約25,000到約1,500,000的那些。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有從約40,000到約60,000的重均分子量。
任何本領(lǐng)域公知的可藥用的增溶劑均適合作為本發(fā)明組合物的增溶劑組分。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，增溶劑含有醫(yī)學(xué)上可接受的多糖。適合的多糖增溶劑包括，例如，麥芽糖糊精、山梨醇、乳糖。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，多糖增溶劑包含麥芽糖糊精，更優(yōu)選地是具有約4到約20等價(jià)葡萄糖的麥芽糖糊精。
基本上不溶于水但能夠在水中溶脹，以便加速本發(fā)明組合物形成的壓縮劑型在水性介質(zhì)中崩解和分解的任何可藥用的化合物均可用作本發(fā)明組合物的崩解劑。本領(lǐng)域公知的合適的崩解劑包括，例如，羧甲基淀粉鈉鹽，還已知的是淀粉乙醇酸鈉、微晶纖維素、大豆蛋白、褐藻酸、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，還已知的是交聯(lián)的普維酮(povidone)和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉，還已知的是croscarmellose鈉，以及它們的混合物。優(yōu)選地，崩解劑含有croscarmellose鈉。
本發(fā)明組合物的助滑劑組分用作增密劑(densifier)、流動(dòng)助劑和除濕劑。適合用于本發(fā)明組合物中的可藥用的助滑劑是本領(lǐng)域公知的，例如，硅石、滑石、磷酸三鈣。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，硅石被用作助滑劑。合適的硅石包括沉淀硅石和煙化硅石。
任何可藥用的潤滑劑均適合作為本發(fā)明組合物的潤滑劑。適合的潤滑劑是本領(lǐng)域公知的，包括例如，硬脂酸或脂肪酸混合物、氫化植物油、脂肪酸三甘油酯、硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鋅和硬脂酸鎂或脂肪酸金屬鹽的混合物、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇和滑石，以及它們的混合物。優(yōu)選地，潤滑劑中含有硬脂酸。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，裝有高剪切葉輪和切碎機(jī)的高剪切混合器用于提供高剪切混合。立式高剪切混合器和臥式高剪切混合器每種均適合作為高剪切混合器。立式高剪切混合器是優(yōu)選的，更優(yōu)選地是具有頂部驅(qū)動(dòng)或底部驅(qū)動(dòng)的葉輪和每個(gè)切碎機(jī)設(shè)有2-12個(gè)刀片的一個(gè)或多個(gè)切碎機(jī)的立式高剪切混合器。愈創(chuàng)甘油醚具有相對(duì)低的熔點(diǎn)，即從約78℃到約82℃的熔點(diǎn)。在立式高剪切混合器中混合與在臥式高剪切混合器中相比，混合時(shí)存在的過熱危險(xiǎn)和愈創(chuàng)甘油醚組合物的降解較低。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，愈創(chuàng)甘油醚裝入混合器中，并在對(duì)混合器中愈創(chuàng)甘油醚粉末顆粒分配有效的條件下混合。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，愈創(chuàng)甘油醚以高葉輪和切碎機(jī)速率，例如，在約400kg的成粒產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)中，以大于50轉(zhuǎn)/分(rpm)的葉輪速率和大于800rpm的切碎機(jī)速率混合約1至約10分鐘。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，一旦愈創(chuàng)甘油醚顆粒在混合器中分布，粘合劑、增溶劑或崩解劑和水然后被裝入混合器中。優(yōu)選地，每100重量份(pbw)的愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑和增溶劑的總量中所用水的量為約2至約20，優(yōu)選為約5至約15重量份(pbw)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘合劑、增溶劑和水在加入混合器之前先混合。愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑和水然后在有效使粘合劑、增溶劑和水分布于愈創(chuàng)甘油醚粉末中的條件下混合并形成濕團(tuán)。如果使用崩解劑，其可以在混合步驟中、在隨后的摻合步驟中或是在混合和隨后的摻合兩個(gè)步驟中，以干的形式加入。如果崩解劑是在混合步驟中加入組合物中，則干的崩解劑應(yīng)在水和粘合劑加入之前加入到愈創(chuàng)甘油醚粉末中，或可選擇地，在水和粘合劑加入之后裝入混合器中。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合持續(xù)一有效的時(shí)間段以生成愈創(chuàng)甘油醚粉末、粘合劑、增溶劑和/或崩解劑和水的聚集物。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，持續(xù)混合直到聚集物的樣品可被手壓緊形成一粘結(jié)團(tuán)。合適的混合條件是高剪切條件，例如，在高葉輪和切碎機(jī)速率下混合。例如，在約400千克(kg)的顆粒產(chǎn)品的大規(guī)模制造中，在大于50rpm的葉輪速率和大于800rpm的切碎機(jī)速率下混合約1至約30分鐘，更優(yōu)選地混合約5到約25分鐘。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在上述混合步驟中生產(chǎn)的聚集物濕團(tuán)，接著在對(duì)降低聚集物的尺寸有效的條件下進(jìn)行濕磨。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，混合物在錐體磨中使用圓形或方形葉輪以中速到高速的葉輪速率，例如約250至約1500rpm進(jìn)行濕磨。在一實(shí)施方案中，混合物被濕磨而未使用篩子。更優(yōu)選地，混合物以中速到高速的葉輪速率，使用大于約9mm2尺寸的圓形或方形開孔的篩子進(jìn)行濕磨。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，濕混合物從高剪切混合器中通過真空轉(zhuǎn)移到錐體磨中。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，濕磨的混合物在低溫下干燥，優(yōu)選地在低于65℃的溫度下干燥。相對(duì)低的干燥溫度避免了愈創(chuàng)甘油醚組合物中愈創(chuàng)甘油醚組分的過熱，且避免了不希望的快速干燥和顆粒表面硬化，這將減緩濕氣從顆粒內(nèi)部移出并導(dǎo)致不充分的干燥。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，濕磨的混合物在約20℃至約65℃，更優(yōu)選為約20℃至約40℃的溫度下干燥。干燥可以使用本領(lǐng)域公知的設(shè)備完成。例如，流化床或裝有干燥架的烘箱。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明工藝的干燥步驟是在流化床中進(jìn)行的。
在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，濕磨的混合物在流化床中低溫下干燥，優(yōu)選低于65℃的溫度，具有相對(duì)高的流化氣體的流動(dòng)速率，例如在約400kg顆粒產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)中，約1300-約5000立方英尺/分(cfm)，更優(yōu)選地約1300-約4500cfm的氣流速率下干燥。隨著顆粒的干燥，氣流速率可以增加。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，空氣被用作流化氣體。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于干燥混合物總重量，濕磨的混合物被干燥到含濕量為低于約1.5wt％水，更優(yōu)選地低于約1.2wt％，更優(yōu)選地甚至低于約1.0wt％，及基于干燥組合物的總重量，更優(yōu)選地低于約0.85wt％水。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，將干燥混合物分成粒度小于或等于選定分級(jí)限的第一類顆粒和粒度大于分級(jí)限的第二類顆粒。第二類顆粒被干磨，例如在錐體磨上，以將它們的粒度降低到小于或等于分級(jí)限，且干磨的顆粒然后和第一類顆粒摻合。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二類顆粒在使用方形或圓形葉輪的錐體磨中，以低速至中速，例如以約500至約1000rpm的速率，并使用有1.0mm至2.0mm的開孔尺寸的篩子進(jìn)行干磨。
對(duì)于一特定的愈創(chuàng)甘油醚組合物，為了在最終產(chǎn)品中獲得期望的粒度分布，分級(jí)限通過一重復(fù)的步驟選擇。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所選的分級(jí)限是大于或等于850μm的值，例如，850μm(相當(dāng)于US20目篩)，1.0mm(相當(dāng)于US18目篩)，1.18mm(相當(dāng)于US16目篩)或1.40mm(相當(dāng)于US14目篩)。在一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，分級(jí)限是1.18mm。通常，其中使用相對(duì)高量的粘合劑的組合物趨于包括較大量的相對(duì)大的顆粒，且為了將粒度的分布引入期望的范圍內(nèi)，需要設(shè)置一相對(duì)低的分級(jí)限；而其中使用相對(duì)低量的粘合劑的組合物趨于包括較大量的相對(duì)小的顆粒，且為了將粒度的分布引入期望的范圍內(nèi)，需要設(shè)置一相對(duì)高的分級(jí)限。
在上面描述的本發(fā)明愈創(chuàng)甘油醚組合物的可直接壓縮的鼓輪到料斗實(shí)施方案中，將助滑劑和潤滑劑，和任選的崩解劑加入到干混物顆粒中，并例如用V-攪拌器混合，以生產(chǎn)直接可壓縮的鼓輪到料斗愈創(chuàng)甘油醚組合物。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過Karl Fischer滴定法測(cè)量，本發(fā)明的組合物的含濕量高達(dá)約1.5wt％，更優(yōu)選地高達(dá)約1.2wt％，且更優(yōu)選地甚至從約0.3wt％到約1.0wt％。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過用Vankel筒(Vankel Cylinder)測(cè)量，本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚組合物顯示有約0.40-約0.70克/厘米3(g/cc)，更優(yōu)選為約0.50-約0.60g/cc的密度。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過用Vankel流量計(jì)測(cè)量，本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚組合物顯示有大于或等于6.5克/秒(g/sec)，更優(yōu)選地大于或等于7.0g/sec，而更優(yōu)選地甚至大于或等于7.5g/sec的流動(dòng)速率，優(yōu)選地為不需要振動(dòng)就引起流動(dòng)。
愈創(chuàng)甘油醚組合物還可以任選地含有少量的其它常規(guī)的可藥用的賦形劑和本領(lǐng)域公知的添加劑，例如，表面活性劑如十二烷基硫酸鈉或適量的緩釋添加劑如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、黃原膠、藻酸鈉。
愈創(chuàng)甘油醚組合物可以任選與一種或多種協(xié)同作用組分摻合，所述組分如止痛藥、解充血藥、鎮(zhèn)咳劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑和/或其它祛痰劑。適合的協(xié)同作用組分包括，例如，一種或多種假麻黃素(堿)鹽酸鹽、氫溴酸右美沙芬、撲爾敏和乙酰氨基酚(退熱凈)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種含有1wt％-約99wt％，更優(yōu)選地為25wt％-99wt％的上述組合物中的愈創(chuàng)甘油醚組分和約1wt％-99wt％，更優(yōu)選地為1wt％-75wt％的協(xié)同作用成分的可壓縮組合物。
完全配制的，即鼓輪到料斗的直接可壓縮的本發(fā)明組合物的實(shí)施方案，在通過常規(guī)方法生產(chǎn)成品化的口服劑型時(shí)是有用的，所述劑型如片劑和囊片。這些片劑含有的所有成分都要求通過適用的美國藥典要求，例如USP分解，以使它們適于在消費(fèi)者市場(chǎng)出售。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過在低于或等于1.5噸的壓縮力下壓制本發(fā)明的可壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物而生產(chǎn)的壓縮愈創(chuàng)甘油醚劑型，顯示出大于15.0千克力(kp)，更優(yōu)選地大于或等于15.5kp，更優(yōu)選地甚至硬度大于16.0kp，用Schleuniger硬度試驗(yàn)儀測(cè)定。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過在低于或等于2.5噸的壓縮力下壓制本發(fā)明的可壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物而生產(chǎn)的壓縮愈創(chuàng)甘油醚劑型，顯示出基本上無剝離性。
在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過在約0.5至約2.5噸的壓縮力下壓制本發(fā)明的可壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物而生產(chǎn)的壓縮愈創(chuàng)甘油醚劑型，顯示低于1.0％，更優(yōu)選地低于0.8％的易碎性。
通過但不限于下面的實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明。除非另外具體指出，所有實(shí)施例中的所有重量百分值(wt％)均是基于干成分總重量。
用于實(shí)施例中的是列于下面的具有各自粒度分布的USP級(jí)愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-A、GP-B、GP-C和GP-D。愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-A由Rhodia公司生產(chǎn)，愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-B、GP-C和GP-D從其它商業(yè)來源獲得。在下表中，樣品的“％R”結(jié)果表示保留在表中所述的相應(yīng)篩子尺寸上的樣品數(shù)量，以樣品總重量的百分?jǐn)?shù)表示，而樣品的“％CR”結(jié)果表示保留在大于相應(yīng)篩子尺寸的所有篩子尺寸上的樣品累加量，以樣品總重量的百分?jǐn)?shù)表示。
愈創(chuàng)甘油醚粉末的粒度分布GP-AGP-B GP-C GP-DUS目數(shù) ％R％CR ％R ％CR ％R ％CR ％R ％CR20(850um)0 00 00 0 0 040(425um)0 00.4 0.4 2.0 2.0 0 060(250um)0.80.8 0 0.4 1.2 3.2 0 080(180um)2.43.2 2.0 2.4 0 3.2 3.2 3.2100(150um) 4.47.6 0.8 3.2 0.8 4.0 6.4 9.6200(75um)30.8 38.4 8.0 11.2 7.2 11.2 50.460.0325(45um)38.4 76.8 46.858.0 66.477.6 29.689.6盤(＜45um) 23.2 100 42.0100 22.4100 10.4100容積密度 0.450.41 0.35 0.40(g/cc)實(shí)施例1和2一批6kg的實(shí)施例1的愈創(chuàng)甘油醚組合物如下生產(chǎn)。愈創(chuàng)甘油醚(5.700kg(95％)的愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-A)在頂部驅(qū)動(dòng)的立式高剪切混合器(12.5L的工作量，裝配有葉輪和2刀片的切碎機(jī)(GRAL-25，ColetteMachine GES Group))中，以0.5KW、295rpm的主刀片速率和0.5KW、1460rpm的切碎機(jī)速率混合1分鐘。粘合劑混合物(0.180kg(3wt％)的普維酮K-30，0.060kg(1wt％)麥芽糖糊精MD040和0.720kg水)以128g/min的速率經(jīng)過約7分30秒加入到愈創(chuàng)甘油醚中，同時(shí)以0.8kw、295rpm的主刀片速率和0.8kw、1460rpm的切碎機(jī)速率繼續(xù)混合。在粘合劑混合物添加完成后，以0.8kw、295rpm的主刀片速率和0.8kw、1460rpm的切碎機(jī)速率繼續(xù)混合1分鐘，然后以0.8kw、295rpm的主刀片速率和0.8kw、2870rpm的切碎機(jī)速率繼續(xù)混合另外2分鐘。
混合物從立式混合器手工轉(zhuǎn)移到錐體磨(Quadrol Comil 197)中，并用以690rpm旋轉(zhuǎn)的圓形葉輪和具有9.5mm方形開孔的篩子進(jìn)行濕磨。濕磨的混合物在流化床干燥器(Glatt WSG-5，Glatt GmbH)中在25-48℃的入口溫度、23-25℃的產(chǎn)品溫度和30％的空氣體積下，干燥到含濕量為干燥混合總重量的0.68wt％。
干燥混合物然后在磨(GLT001 Oscillator，F(xiàn)rewitt)中用850μm開孔尺寸的篩子和每分鐘200-300周的振蕩轉(zhuǎn)子進(jìn)行干磨。
助滑劑(0.030kg(0.5wt％)的Syloid 244FP)和潤滑劑(0.030kg(0.5wt％)的硬脂酸)加入磨細(xì)的混合物，并在16夸脫的V-攪拌器中混合15分鐘。
實(shí)施例2的組合物大體上按照實(shí)施例1使用的方法生產(chǎn)，除了2(i)粘合劑混合物包含0.120kg(2wt％)普維酮K-30，0.060kg(1wt％)普維酮K-90，0.060kg(1wt％)麥芽糖糊精MD040和0.8750kg水；2(ii)粘合劑混合物以135g/min的速率加入；2(iii)在加入粘合劑混合物之后，以功率1.0kW、295rpm的主刀片速率和功率1.0kW、1460rpm的切碎機(jī)速率繼續(xù)混合1分鐘，然后以功率1.1kw、295rpm的主刀片速率和功率1.1kw、2870rpm的切碎機(jī)速率繼續(xù)混合另外2分鐘；和
2(iv)濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.75％。
實(shí)施例3-7一批430kg的實(shí)施例3的組合物如下制造。愈創(chuàng)甘油醚(408.50kg(95％)的愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-A)在底部驅(qū)動(dòng)的立式高剪切混合器(具有400-1000L的工作量，并裝有葉輪和兩個(gè)12刀片的切碎機(jī)(Powerex VG-1500，Glatt GmbH))中以4.4kw、約70rpm的主刀片速率和1.4kw、約1100-1125rpm的切碎機(jī)速率混合1分鐘。粘合劑混合物(12.9kg(3wt％)的普維酮K-30，4.3kg(1wt％)麥芽糖糊精MD040和51.6kg水)以3.4-4kg/min的速率經(jīng)過約20分鐘加入到愈創(chuàng)甘油醚中，同時(shí)以14.3kw、70rpm的主刀片速率和1.7kw、1100-1125rpm的切碎機(jī)速率繼續(xù)混合?；旌衔锏臏囟炔怀^約38℃。
混合物從立式混合器手工轉(zhuǎn)移到錐體磨(Glatt Sieve 300，GlattGmbH)中，然后用圓形葉輪在350rpm下，不用篩子進(jìn)行濕磨。濕磨的混合物在流化床干燥器(Glatt GPCG300，Glatt GmbH)中在38-60℃的入口溫度、27-33℃的產(chǎn)品溫度和約2900-3900cfm的空氣體積下，干燥到含濕量為干燥的混合物總重量的0.66％。
干燥混合物然后在錐體磨(Glatt Sieve 180，Glatt GmbH)中用開孔尺寸1.0mm的篩子和700周/分鐘的振蕩轉(zhuǎn)子進(jìn)行干磨。
將助滑劑(2.13kg(總的干成分的0.5wt％)的Syloid 244FP)和潤滑劑(2.13kg(總的干成分的0.5wt％)的硬脂酸)加入到磨細(xì)的混合物中，并在40ft3的V-攪拌器中混合15分鐘。
實(shí)施例4的組合物大體根據(jù)實(shí)施例3所用的方法生產(chǎn)，除了4(i)每批425.7kg的四批量分別生產(chǎn)，然后如下面的4(v)中所示的方法混合，形成1720kg批量的實(shí)施例4；4(ii)對(duì)于四批中的每一批，愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑和水的混合物使用方形葉輪和具有1cm開孔尺寸的篩子的錐體磨(QuadroComil 196S)以900rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行濕磨；4(iii)對(duì)于四批中的每一批，濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.6-1.0％；4(iv)對(duì)于四批中的每一批，干燥后的混合物用裝配有US16目篩或US18目篩的振蕩器(Sweco)分選成粒度小于或等于各自的US16目或US18目分級(jí)限的第一類顆粒，和粒度大于各自分級(jí)限的第二類顆粒，僅那些每批中尺寸大于該批分級(jí)限的顆粒在錐體磨(Glatt sieve(180))中使用以700rpm旋轉(zhuǎn)的圓形葉輪和具有1.0mm的開孔尺寸的篩子進(jìn)行干磨，并且每批干磨的顆粒然后和粒度低于該批分級(jí)限的批中的顆?；旌希缓?(V)四批量混合，8.52kg(0.5wt％)助滑劑和8.52kg(0.5wt％)潤滑劑被加入，且混合的批料、助滑劑和潤滑劑在100ft3的V-攪拌器中混合10分鐘。
實(shí)施例5的組合物大體根據(jù)實(shí)施例3所用的方法生產(chǎn)，除了5(i)每批425.7kg的四批量分別生產(chǎn)，然后如下面的5(v)中所示的方法混合，形成1720kg批量的實(shí)施例5；5(ii)對(duì)于四批中的每一批，在添加粘合劑混合物之前，愈創(chuàng)甘油醚先在立式混合器中混合10分鐘；5(ii)對(duì)于四批中的每一批，愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑和水的混合物從立式高剪切混合器中真空轉(zhuǎn)移到錐體磨(Glatt Sieve 300)中，并在1250rpm下用圓形葉輪和1.0cm方形開孔的篩子進(jìn)行濕磨；5(iii)對(duì)于四批中的每一批，濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.4-0.9％；5(iv)對(duì)于四批中的每一批，干燥的混合物用裝配有US16目篩的振蕩器(Sweco)分選成粒度小于或等于US16目分級(jí)限的第一類顆粒，和粒度大于US16目分級(jí)限的第二類顆粒，每批中尺寸大于分級(jí)限的顆粒在錐體磨(Quadro Comil 196S)中使用以900rpm旋轉(zhuǎn)的方形葉輪和具有1.0mm開孔尺寸的篩子進(jìn)行干磨，且干磨的顆粒隨后和粒度低于分級(jí)限的批中的顆?；旌?；和5(v)四批量混合，8.52kg(0.5wt％)助滑劑和8.52kg(0.5wt％)潤滑劑加入，且混合的批料、助滑劑和潤滑劑在100ft3的V-攪拌器中混合10分鐘。
實(shí)施例6的組合物大體根據(jù)實(shí)施例3所用的方法生產(chǎn)，除了6(i)每批425.7kg的四批量分別生產(chǎn)，然后如下面的6(vi)中所示的方法混合，形成1720kg批量的實(shí)施例6；6(ii)對(duì)于四批中的每一批，含有38.40kg水和愈創(chuàng)甘油醚粉末的粘合劑混合物在粘合劑混合物加入之前在立式高剪切混合器中混合10分鐘；6(iii)對(duì)于四批中的每一批，愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑和水的混合物從立式高剪切混合器中真空轉(zhuǎn)移到錐體磨(Glatt Sieve 300)中，然后在1250rpm下用圓形葉輪和1.0cm方形開孔的篩子進(jìn)行濕磨；6(iv)對(duì)于四批中的每一批，濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.6-0.9％；6(v)對(duì)于四批中的每一批，干燥的混合物用裝配有US16目篩的振蕩器(Sweco)分選成粒度小于或等于US16目分級(jí)限的第一類顆粒，和粒度大于US16目分級(jí)限的第二類顆粒，每批中尺寸大于分級(jí)限的顆粒在錐體磨(Quadro Comil 196S)中使用以900rpm旋轉(zhuǎn)的方形葉輪和具有1.7mm開孔尺寸的篩子進(jìn)行干磨，且每批干磨的顆粒然后和粒度低于分級(jí)限的批中的顆?；旌?；和6(vi)四批量混合，8.52kg(0.5wt％)助滑劑和8.52kg(0.5wt％)潤滑劑被加入，且混合的批料、助滑劑和潤滑劑在100ft3的V-攪拌器中混合10分鐘。
實(shí)施例7的組合物大體根據(jù)實(shí)施例3所用的方法生產(chǎn)，除了7(i)粘合劑混合物含有30.0kg的水；7(ii)粘合劑以約13.2kg/min的速率經(jīng)過約4分鐘的時(shí)間段加入混合物中；
7(iii)在粘合劑混合物添加完成后，繼續(xù)混合30秒鐘；7(iv)冷卻水在立式混合器的冷卻夾套中循環(huán)以控制混合物的溫度(混合物的溫度不超過12℃)；7(v)濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.6％；和7(vi)干燥后的混合物用裝配有US16目篩的振蕩器(Sweco)分選成粒度小于或等于US16目分級(jí)限的第一類顆粒，和粒度大于US16目分級(jí)限的第二類顆粒，每批中尺寸大于分級(jí)限的顆粒在錐體磨(QuadroComil 196S)中使用以900rpm旋轉(zhuǎn)的方形葉輪和具有1.7mm的開孔尺寸的篩子進(jìn)行干磨，且干磨的顆粒然后和粒度低于該批分級(jí)限的批中的顆粒混合。
實(shí)施例8-10一批6kg的實(shí)施例8的組合物如下生產(chǎn)。愈創(chuàng)甘油醚(5.700kg(95％)的愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-A和GP-C的混合物)在底部驅(qū)動(dòng)立式高剪切混合器(Sejong SM-15)中以低于2amps、600rpm的主刀片速率和低于2amps、約1750rpm的切碎機(jī)速率混合9分鐘。粘合劑混合物(0.180kg(3wt％)的普維酮K-30，0.60kg(1wt％)麥芽糖糊精MD040和0.72kg水)以180g/min的速率經(jīng)過約6分鐘加入到愈創(chuàng)甘油醚中，同時(shí)繼續(xù)混合。
混合物從立式混合器手工轉(zhuǎn)移到錐體磨(Quadro Comil 197)中，且用9.5mm開孔尺寸的方形篩和40％最大速率的圓形葉輪進(jìn)行濕磨。濕磨的混合物在流化床干燥器(Glatt WSG-5)中以30-40℃的入口溫度、20-25℃的產(chǎn)品溫度和約40％最大量的空氣體積干燥到含濕量為干燥混合物總重量的0.75％。
將干燥混合物用裝配有US16目篩的振蕩器(Sweco)分選成第一類顆粒(粒度小于或等于US16目分級(jí)限)和第二類顆粒(粒度大于US16目分級(jí)限)。粒度大于分級(jí)限的顆粒在干磨(Quadro Comil 197)中，使用40％最大速率的圓形葉輪和開孔尺寸1.7mm的篩子磨細(xì)，且然后和粒度小于或等于分級(jí)限的顆粒摻合。
將助滑劑(0.030kg(0.5wt％)的Syloid 244FP)和潤滑劑(0.030kg(0.5wt％)的硬脂酸)加入到磨細(xì)的混合物中，并在16夸脫的V-攪拌器中混合15分鐘。
實(shí)施例9的組合物大體上按照實(shí)施例8使用的方法生產(chǎn)，除了9(i)使用愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-B；9(ii)在加入粘合劑混合物之前，愈創(chuàng)甘油醚粉末先在立式高剪切混合器中混合2分鐘，和9(iii)濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.5％。
實(shí)施例10的組合物大體上按照實(shí)施例8使用的方法生產(chǎn)，除了10(i)使用愈創(chuàng)甘油醚粉末GP-D；10(ii)在加入粘合劑混合物之前，愈創(chuàng)甘油醚粉末先在立式高剪切混合器中混合2分鐘；10(iii)粘合劑混合物包括0.78kg的水，且以約115g/min的速率加料到立式混合器中，和10(iv)濕磨的混合物被干燥到含濕量為0.78％。
測(cè)定實(shí)施例1-10(Ex1-10)和對(duì)比例C1-C4(ExC1-10)的每種組合物的粒度分布、容積密度、含濕量和流動(dòng)性能。對(duì)比例C1-C4是可直接從商業(yè)獲得的可壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物。粒度分布是用所示的目數(shù)尺寸的篩子通過篩分分析而測(cè)定。容積密度用Vankel筒測(cè)定。含濕量用Karl Fischer滴定測(cè)定。流動(dòng)性能用有帶狀圖記錄儀的Vankel流量計(jì)測(cè)定。對(duì)比例3的組合物需要振動(dòng)而引起流動(dòng)。結(jié)果在下面的表1A、1B和1C中給出。
表1AEx1 Ex2 Ex3 Ex4Ex5US目數(shù) ％R％CR ％R ％CR ％R％CR ％R ％CR ％R ％CR20(850um) 0 0 0 0 0.80.8 1.6 1.6 3.2 3.240(425um) 19.6 19.6 24.0 24.0 16.4 17.2 14.8 16.4 16.0 19.260(250um) 26.0 45.6 19.6 43.6 13.2 30.4 10.8 27.2 15.2 34.480(180um) 19.2 64.8 14.8 58.4 12.0 42.4 12.0 39.2 13.6 48.0100(150um) 9.274.0 8.0 66.4 7.650.0 9.6 48.8 8.4 56.4200(75um) 20.4 94.4 19.6 86.0 31.6 81.6 40.0 88.0 28.0 84.4325(45um) 0 94.4 0 86.0 13.2 94.8 8.0 96.0 11.2 95.6盤(＜45um) 5.6100 14.0 100 5.2100 3.6 99.6 4.4 100容積密度0.56 0.590.61 0.640.64(g/cc)濕度％ 0.80 0.780.7 0.640.43流速g/sec 9.0 7.1 8.5 9.9 8.3表1BEx6 Ex7Ex8 Ex9 Ex10US目數(shù) ％R ％CR ％R ％CR ％R ％CR ％R ％CR ％R％CR20(850um) 2.0 2.0 1.6 1.6 1.6 1.6 4.0 4.0 1.21.240(425um) 10.8 12.8 6.8 8.4 8.0 9.6 11.6 15.6 4.86.060(250um) 13.2 26.0 4.8 13.2 6.8 16.4 10.0 25.6 14.4 20.480(180um) 10.4 36.4 4.8 18.0 10.0 26.4 8.4 34.0 40.8 61.2100(150um) 7.6 44.0 4.8 22.8 10.4 36.8 6.4 40.4 20.0 81.2200(75um) 34.8 78.8 50.4 73.2 49.2 86.0 33.2 73.6 17.6 98.8325(45um) 15.2 94.0 22.0 95.2 9.2 95.2 21.2 94.8 1.2100盤(＜45um) 6.0 100 4.8 100 4.8 100 5.2 100 0 100容積密度 0.63 0.540.50 0.59 0.48(g/cc)濕度％ 0.50 0.780.43 0.46 0.78流速g/sec 7.6 7.4 7.37.18.6
表1CEx C1 ExC2 ExC3 ExC4US目數(shù) ％R ％CR ％R ％CR ％R ％CR ％R％CR20(850um) 0 0 0.4 0.4 0.8 0.8 0.40.440(425um) 12.012.0 14.8 15.2 37.2 38.0 35.2 35.660(250um) 18.830.8 18.0 33.2 20.4 58.4 24.0 59.680(180um) 13.244.0 12.4 45.6 11.6 70.0 14.8 74.4100(150um) 5.2 49.2 5.6 51.2 4.8 74.8 5.680.0200(75um) 19.668.8 18.4 69.6 13.2 88.0 14.0 94.0325(45um) 8.8 77.6 5.6 75.2 1.2 89.2 0.494.4盤(＜45um) 22.4100 24.8 100 10.8 100 5.6100容積密度 0.71 0.71 0.640.64(g/cc)濕度％ 0.59 0.71 0.210.31流速g/sec 6.2 5.2 7.5*11.3*需振動(dòng)評(píng)價(jià)實(shí)施例1-10和對(duì)比例C1-C4的組合物的制片性能。片劑用壓片機(jī)(Manesty Betapress系列16，Manesty Machines Ltd.U.K.)生產(chǎn)。片劑的硬度用Schleuniger硬度試驗(yàn)機(jī)測(cè)定，并以千克力(kp)報(bào)告。易碎性和剝離性使用Vankel脆性儀通過20個(gè)片劑在滾筒中轉(zhuǎn)動(dòng)100次而測(cè)定。剝離性是以破裂和分離的片劑的百分?jǐn)?shù)來報(bào)告的。易碎性是基于不呈現(xiàn)剝離性的顆粒重量，以所損失重量的百分比來報(bào)告的。結(jié)果在表2A-2G列出。
表2AEx1Ex2壓縮力(噸)0.5 1.0 1.5 2.02.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5頂出力(lb)40 50 50 50 50 45 55 60 60 60重量(mg) 738 739 740 740741 740 740 737 740 740硬度(kp) 12.316.011.812.8 14.910.314.517.016.5 15.9厚度(英寸)0.263 0.248 0.244 0.243 0.243 0.265 0.250 0.244 0.2430.242易碎性(％)0.340.370.340.44 0.340.340.240.170.24 0.30剝離性(％)0 0 0 0 0 0 0 0 00表2BEx3Ex4壓縮力(噸)0.5 1.01.52.02.50.51.01.5 2.0 2.5頂出力(lb)60 70 70 70 65 50 70 75 75 75重量(mg) 739 740740742738741739739 740 737硬度(kp) 8.7 13.7 16.3 13.1 13.2 8.313.4 16.416.815.5厚度(英寸)0.258 0.246 0.242 0.241 0.239 0.254 0.240 0.234 0.232 0.232易碎性(％)0.100.10 0.14 0.17 0.17 0.41 0.24 0.200.140.27剝離性(％)0 0 0 0 0 0 0 0 0 0表CEx5 Ex6壓縮力(噸)1.0 1.52.0 2.5 1.0 1.5 2.0 2.5頂出力(lb)80 90 95 95 75 8085 90重量(mg) 741 740740 740 740 740 740 740硬度(kp) 12.515.0 18.317.011.9 14.5 18.3 16.9厚度(英寸)0.245 0.236 0.233 0.231 0.2440.238 0.2330.231易碎性(％)0.440.54 0.440.610.36 0.37 0.40 0.48剝離性(％)0 0 0 0 00 00
表2DEx7 Ex8壓縮力(噸) 0.51.01.52.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.5頂出力(lb) 40 60 65 656540556060重量(mg) 739738737737 735 738 739 737 736硬度(kp) 7.413.3 15.2 14.7 13.9 7.8 13.8 16.3 14.8厚度(英寸) 0.266 0.241 0.235 0.233 0.232 0.264 0.244 0.237 0.234易碎性(％) 0.19 0.18 0.21 0.28 0.42 0.57 0.39 0.31 0.96剝離性(％) 0 0 0 0 0 0 0表2EEx9 Ex10壓縮力(噸) 0.5 1.01.5 2.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5頂出力(lb) 3555 5555553545454545重量(mg)738 737735 739 736 737 738 737 738 735硬度(kp)7.8 13.7 16.9 18.3 16.1 10.6 14.2 13.4 14.0 13.1厚度(英寸) 0.263 0.242 0.235 0.233 0.232 0.248 0.236 0.234 0.233 0.233易碎性(％) 0.05 0.20 0.16 0.26 0.30 0.26 0.22 0.26 0.38 0.49剝離性(％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0表2FExC1 ExC2壓縮力(噸) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.25頂出力(lb) 5090100 100 100 609095100 80重量(mg)738 741 739 737 739 737 740 738 739 737硬度(kp)4.1 10.1 12.5 15.5 12.6 4.6 9.1 12.8 9.8 10.2厚度(英寸) 0.268 0.246 0.247 0.234 0.232 0.264 0.247 0.246 0.246 0.242易碎性(％) 2.35 0.40 0.27 0.37 1.00 1.76 0.41 0.24 0.47剝離性(％) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 100
表2GExC3ExC4壓縮力(噸) 0.875 1.5 2.0 2.5 1.251.5 2.0 2.5頂出力(lb) 50 60 60 60 60 60 60 55重量(mg)738 738 739 741 740 739 738 741硬度(kp)11.115.416.613.912.113.111.311.0厚度(英寸) 0.256 0.245 0.242 0.241 0.250 0.246 0.244 0.241易碎性(％) 0.240.200.200.270.240.241.080.42剝離性(％) 0 0 0 0 0 0 0 35通過在1噸的壓縮力(硬度16.0kp)下壓縮實(shí)施例1的組合物生產(chǎn)的片劑和通過在1.5噸的壓縮力(硬度16.3kp)下壓縮實(shí)施例3的組合物生產(chǎn)的片劑的溶解性能，如上表2A和2B中所述，通過USP溶解方法(US藥典)用900ml的水和用漿以50rpm的旋轉(zhuǎn)攪拌測(cè)定。以274nm波長下的UV吸收為依據(jù)，測(cè)定出溶解的愈創(chuàng)甘油醚濃度。結(jié)果在表3A中列出。
表3AEx1(壓片@1.0噸) Ex3(壓片@1.5噸)片劑重(mg) 15min 30min 45min片劑重(mg) 15min 30min 45min1 733.9 70.899.6100.0744.6 62.596.0101.12 735.9 68.198.7100.2740.8 62.794.2100.73 735.2 67.498.799.8 743.7 61.494.6100.74 734.7 69.299.898.0 741.7 61.497.5100.75 738.6 63.298.298.4 740.3 60.797.3100.76 737.4 65.698.499.3 742.5 62.096.6101.1最小733.9 63.298.298.0 740.3 60.794.2100.7最大738.6 70.899.8100.2744.6 62.797.5101.1平均736.0 67.498.999.3 742.3 61.896.0100.8
根據(jù)本發(fā)明的方法生產(chǎn)的愈創(chuàng)甘油醚組合物與用其它方法生產(chǎn)的類似組合物相比有性能方面的優(yōu)越性。本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚組合物在用于從該組合物中制造可壓縮劑型的加工條件方面提供了改進(jìn)的堅(jiān)固性和柔韌性，其可以在相對(duì)低的壓縮力下被加工以制造出呈現(xiàn)低易碎性和高硬度的壓縮劑型，并在相對(duì)高的壓縮力下抗剝離性。本發(fā)明的愈創(chuàng)甘油醚組合物也提供了改進(jìn)的流動(dòng)性能，并允許組合物更快速處理，即組合物的更快速流動(dòng)允許組合物更快速地轉(zhuǎn)移到壓縮機(jī)中。
權(quán)利要求
1.一種愈創(chuàng)甘油醚組合物，其包含愈創(chuàng)甘油醚和粘合劑，且做成顆粒的形式，其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米和多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑、助滑劑和潤滑劑。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含愈創(chuàng)甘油醚、聚乙烯吡咯烷酮粘合劑、麥芽糖糊精、硅石和硬脂酸。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中基于干成分總重量，組合物含有約85wt％-約97.5wt％的愈創(chuàng)甘油醚；約1.0wt％-約7wt％的粘合劑；約0.2wt％-約4wt％的增溶劑或崩解劑或增溶劑和崩解劑，約0.1wt％-約2wt％的助滑劑和約0.1wt％-約2wt％的潤滑劑。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中愈創(chuàng)甘油醚是顆粒的形式，且通過篩分分析，基于愈創(chuàng)甘油醚顆?？傊亓?，約10wt％-約60wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中通過篩分分析，基于愈創(chuàng)甘油醚顆粒總重量，多于約10wt％的愈創(chuàng)甘油醚顆粒呈現(xiàn)出粒度大于75微米，且多于約55wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中少于約25wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約85wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米，且約17wt％-約55wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米到小于150微米。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中用Vankel流量計(jì)測(cè)定，組合物呈現(xiàn)出大于或等于6.5克/秒的流動(dòng)速率。
9.一種愈創(chuàng)甘油醚組合物，其含有約85wt％-約97.5wt％的愈創(chuàng)甘油醚；約1.0wt％-約7wt％的粘合劑；約0.2wt％-約4wt％的增溶劑或崩解劑或增溶劑和崩解劑，約0.1wt％-約2wt％的助滑劑和約0.1wt％-約2wt％的潤滑劑，并且是顆粒的形式，且其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米，以及約10wt％-約60wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米。
10.一種愈創(chuàng)甘油醚組合物，其含有約85wt％-約97.5wt％的愈創(chuàng)甘油醚；約1.0wt％-約7wt％的粘合劑；約0.2wt％-約4wt％的增溶劑或崩解劑或增溶劑和崩解劑，約0.1wt％-約2wt％的助滑劑和約0.1wt％-約2wt％的潤滑劑，并且是顆粒的形式，且其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約25wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約85wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米，以及約17wt％-約55wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米。
11.一種生產(chǎn)可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚組合物的方法，其包括將含有愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑和水的混合物混合形成聚集物；將聚集物干燥形成干燥的顆粒；將干燥的顆粒分選成粒度小于或等于一選定分級(jí)限的第一類顆粒和粒度大于該分級(jí)限的第二類顆粒；將第二類顆粒磨細(xì)使它們的尺寸降低到低于該分級(jí)限；和將磨細(xì)的第二類顆粒和第一類顆?；旌闲纬捎鷦?chuàng)甘油醚組合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中混合在高剪切條件下在立式高剪切混合器中進(jìn)行。
13.權(quán)利要求11的方法，其中在干燥之前，聚集物在有效降低聚集物尺寸的條件下進(jìn)行濕磨。
14.權(quán)利要求11的方法，其中干燥在低于65℃下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求11的方法，其中干燥在流化床中、低于65℃，且流化氣體的流動(dòng)速率為約1300-約5000立方英尺/分鐘的條件下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述分級(jí)限為大于或等于850微米。
17.權(quán)利要求11的方法，其中所述分級(jí)限為大于或等于1.18毫米。
18.權(quán)利要求11的方法，其中所述第二類干燥的顆粒在錐體磨中進(jìn)行干磨。
19.權(quán)利要求11的方法，其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的愈創(chuàng)甘油醚組合物顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約80wt％的愈創(chuàng)甘油醚組合物顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米。
20.權(quán)利要求19的方法，其中通過篩分分析，基于愈創(chuàng)甘油醚顆?？傊亓浚s10wt％-約60wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米。
21.一種生產(chǎn)可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚組合物的方法，其包括將含有愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑或崩解劑和水的混合物混合形成聚集物；將聚集物進(jìn)行濕磨；干燥濕磨的聚集物形成干燥的顆粒；將干燥的顆粒分選成粒度小于或等于一選定分級(jí)限的第一類顆粒和粒度大于該分級(jí)限的第二類顆粒，所述選定分級(jí)限為大于850微米；將第二類顆粒進(jìn)行干磨使它們的尺寸降低到低于分級(jí)限；和將磨細(xì)的第二類顆粒和第一類顆?；旌闲纬捎鷦?chuàng)甘油醚組合物，以及其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的組合物顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約80wt％的組合物顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米，以及約10wt％-約60wt％的組合物顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米。
22.一種生產(chǎn)愈創(chuàng)甘油醚劑型的方法，其包括將愈創(chuàng)甘油醚組合物壓縮，所述組合物含有愈創(chuàng)甘油醚和粘合劑，并做成顆粒的形式，以及其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米。
23.權(quán)利要求22的方法，其中通過篩分分析，基于組合物總重量，約10wt％-約60wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米。
24.權(quán)利要求22的方法，其中在未振蕩下用Vankel流量計(jì)測(cè)量，愈創(chuàng)甘油醚組合物呈現(xiàn)出流動(dòng)速率大于或等于6.5克/秒。
25.權(quán)利要求22的方法，其中通過在低于或等于1.5噸的壓縮力下壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物生產(chǎn)的愈創(chuàng)甘油醚劑型呈現(xiàn)出硬度大于15.0千克力。
26.權(quán)利要求22的方法，其中通過在低于或等于2.5噸的壓縮力下壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物生產(chǎn)的愈創(chuàng)甘油醚劑型呈現(xiàn)出基本上無剝離性。
27.權(quán)利要求22的方法，其中在約0.5至2.5噸的壓縮力下壓縮愈創(chuàng)甘油醚組合物生產(chǎn)的愈創(chuàng)甘油醚劑型呈現(xiàn)出易碎性低于1.0％。
28.權(quán)利要求22的方法，其中在壓縮步驟之前，愈創(chuàng)甘油醚組合物與一種或多種選自假麻黃素(堿)鹽酸鹽、氫溴酸右美沙芬、撲爾敏和乙酰氨基酚的協(xié)同作用成分摻合。
29.一種生產(chǎn)愈創(chuàng)甘油醚劑型的方法，其包括將愈創(chuàng)甘油醚組合物壓縮，所述組合物含有愈創(chuàng)甘油醚、粘合劑、增溶劑、助滑劑和潤滑劑，并做成顆粒的形式，其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米，多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米，以及約10wt％-約60wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于45微米至小于150微米，其中在未振蕩下用Vankel流量計(jì)測(cè)量，該組合物呈現(xiàn)出流動(dòng)速率大于或等于6.5克/秒，其中通過在低于或等于1.5噸的壓縮力下壓縮該組合物生產(chǎn)的劑型呈現(xiàn)出硬度大于15.0千克力，其中通過在低于或等于2.5噸的壓縮力下壓縮該組合物生產(chǎn)的劑型呈現(xiàn)出基本上無剝離性，以及其中通過在約0.5至2.5噸的壓縮力下壓縮該組合物生產(chǎn)的劑型呈現(xiàn)出易碎性低于1.0％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可壓縮的愈創(chuàng)甘油醚組合物，其包含愈創(chuàng)甘油醚和粘合劑，且做成顆粒的形式，其中通過篩分分析，基于組合物總重量，少于約30wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約425微米和多于約80wt％的顆粒呈現(xiàn)出粒度大于約45微米，在用于從該組合物中制造劑型的加工條件方面，提供了改進(jìn)的流動(dòng)性能以及改進(jìn)的堅(jiān)固性和易碎性。
文檔編號(hào)A61K31/09GK1516579SQ02811867
公開日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月12日
發(fā)明者阿賈伊·哈斯姆克拉爾·烏帕德亞雅, 阿賈伊 哈斯姆克拉爾 烏帕德亞雅 申請(qǐng)人:羅迪亞公司