專利名稱：氨肽酶n抑制劑及制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及氨肽酶N抑制劑及制備方法和在抗腫瘤方面的用途。
背景技術(shù)：
氨肽酶N(APN，⑶13)是一族II型膜結(jié)合糖蛋白，分子量約為150 kDa，屬于鋅離子依賴性金屬蛋白酶，以膜結(jié)合的同源二聚體形式存在，參與多種生物功能肽N-端中性氨基酸的降解。氨肽酶N廣泛分布于人體內(nèi)多種類型的細(xì)胞，包括造血器官的基質(zhì)細(xì)胞，新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，各種上皮細(xì)胞包括腎臟近曲小管上皮細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和小腸刷狀緣上皮細(xì)胞等；也分布于成纖維細(xì)胞、白血病細(xì)胞、間葉細(xì)胞腫瘤細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞及多種高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的表面。APN參與機(jī)體的多種生理調(diào)節(jié)，尤其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、凋亡、腫瘤血管生成以及病毒感染中發(fā)揮重要的作用。1)氨肽酶N在腫瘤細(xì)胞表面高水平表達(dá)。該酶可降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移。細(xì)胞外基質(zhì)是機(jī)體阻擋惡變細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的天然屏障，在維持細(xì)胞連接的穩(wěn)定性和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)中起著非常重要的作用。細(xì)胞外基質(zhì)的降解還能通過促進(jìn)存在于其中的生長因子的釋放而促進(jìn)腫瘤的生長增殖(Sato Y,Biol. Pharm. Bull., 2004， 27(6) 772-776 ； Saiki, I. ； et al. Int. J. Cancer. , 1993，54，137 ；Menrad Α., Speicher D. , Wacker J. , et al. Cancer Res. , 1993，53(6) 1450-1455)。2)氨肽酶 N能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放腫瘤微血管形成相關(guān)因子，幫助增生的新生內(nèi)皮細(xì)胞向細(xì)胞間基質(zhì)侵襲并形成管腔結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腫瘤血管生成。APN在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)，血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的第一步。3)ΑΡΝ作為血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的腫瘤細(xì)胞歸巢模序NGR受體，可協(xié)助內(nèi)皮細(xì)胞在腫瘤組織的誘導(dǎo)下歸巢，從而促進(jìn)腫瘤誘導(dǎo)的血管生成。4)ΑΡΝ在粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞表面大量表達(dá)，同時(shí)也參與了 T淋巴細(xì)胞依賴的炎癥反應(yīng)，以及降低了細(xì)胞對(duì)其抗原的識(shí)別能力，削弱巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，抑制和屏蔽各種免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡作用。5)氨肽酶N參與內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)內(nèi)啡肽和腦啡肽的降解，導(dǎo)致疼痛。6)氨肽酶N降解血管緊張素III，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體血壓的作用(Mitsui, Τ. ； et al. Biol. Pharm. Bull., 2004, 2 , 768.)
隨著腫瘤早期診斷手段的不斷進(jìn)步，手術(shù)成為治療腫瘤的重要手段，然而惡性腫瘤轉(zhuǎn)移則成為手術(shù)治療腫瘤的主要障礙和腫瘤患者復(fù)發(fā)及死亡的主要原因。近年來，隨著各國專家對(duì)APN的研究逐年深入，人們發(fā)現(xiàn)，APN在降解細(xì)胞間基質(zhì)、促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成方面具有重要作用，因此，開發(fā)APN抑制劑作為抗腫瘤轉(zhuǎn)移和抗血管生成藥物越來越受到各方面的關(guān)注。十幾年以來，對(duì)APN抑制劑的研究開發(fā)極為迅速，但至今為止只有唯一一個(gè)上市藥物——烏苯美司。烏苯美司(Ubenimex)作為一個(gè)具有含β _氨基酸的類二肽結(jié)構(gòu)，目前作為免疫增強(qiáng)劑用于白血病的治療，是從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌Gti^ptomyces olivorecticuli)的培養(yǎng)液中分離得到的，全合成代價(jià)昂貴，來源有限。因此，開發(fā)來源途徑便利小分子APN抑制劑成為抗腫瘤藥物變得非常有意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種氨肽酶N抑制劑，該化合物在針對(duì)于氨肽酶N活性篩選、機(jī)制實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)藥效學(xué)測試中發(fā)現(xiàn)，其活性優(yōu)于目前唯一上市的烏苯美司。同時(shí)本發(fā)明還提供了氨肽酶N抑制劑的制備方法和在抗腫瘤治療方面的用途。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為氨肽酶N抑制劑，化學(xué)名為: ⑶-4-甲基-2- (3-萘基-1-基甲基_脲基)_戊?；u胺?；衔?I)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.氨肽酶N抑制劑，化學(xué)名為⑶-4-甲基-2-(3-萘基-1-基甲基-脲基)-戊酰基羥胺，具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
2.氨肽酶N抑制劑的制備方法，其特征在于以1-萘甲胺為原料，經(jīng)三光氣轉(zhuǎn)化為萘甲基異氰酸酯，與L-亮氨酸甲酯縮合形成相應(yīng)的脲基中間體，其甲酯部分轉(zhuǎn)化為異羥肟酸得到化合物(I)，反應(yīng)式如下 合成路線上述合成路線中的試劑和反應(yīng)參數(shù)為(a)三光氣，甲苯，回流，3小時(shí)；(b)亮氨酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷，室溫，一小時(shí)；(c)鹽酸羥胺，氫氧化鉀，甲醇，一小時(shí)。
3.氨肽酶N抑制劑的應(yīng)用，用于制備和開發(fā)與氨肽酶N活性和表達(dá)異常相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氨肽酶N抑制劑的應(yīng)用，其特征在于所述的與氨肽酶N活性異常表達(dá)的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病包括癌癥、炎癥、多發(fā)性硬化癥、免疫抑制性疾病或組織潰瘍、牙周病、大皰性表皮松懈癥和白血病等。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及氨肽酶N抑制劑及制備方法和在抗腫瘤方面的用途。本發(fā)明的技術(shù)方案為氨肽酶N抑制劑，化學(xué)名為(S)-4-甲基-2-(3-萘基-1-基甲基-脲基)-戊?；u胺?；衔?I)結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明氨肽酶N抑制劑的藥效學(xué)作用通過體外APN抑酶實(shí)驗(yàn)、體外抗腫瘤細(xì)胞侵襲、抗血管生成和小鼠體內(nèi)抗黑色素瘤人工轉(zhuǎn)移和血管生成實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102382014SQ201110265368
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月8日
發(fā)明者宿莉, 徐文方 申請(qǐng)人:濰坊博創(chuàng)國際生物醫(yī)藥研究院