專利名稱：應(yīng)用于粘膜的含環(huán)索奈德藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，所述組合物可用于藥物治療，它包含水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)、環(huán)索奈德和水介質(zhì)，它的滲透壓小于290mOsm。更具體地說，本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，所述組合物包含水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)、環(huán)索奈德和水介質(zhì)，它的滲透壓小于290mOsm，由于環(huán)索奈德的保持力和滲入粘膜下層和粘膜中的血液的高環(huán)索奈德滲透力，對(duì)于應(yīng)用于粘膜而言所述組合物優(yōu)于常規(guī)藥用組合物。
作為用于局部粘膜疾病的藥用制劑，Saunders等(WO 92-14473例如提供一種包含Tipredane作為主要藥物的懸浮劑，作為用于治療過敏性鼻炎的藥用制劑。Helzner等(WO 97-01337)也提供一種包含抗組胺藥和類固醇以及水的藥用制劑，作為用于治療過敏性鼻炎的藥用制劑。
作為用于系統(tǒng)性疾病的藥用制劑，已經(jīng)提供幾種增強(qiáng)透過粘膜吸收藥物的方法。Nagata等(日本未經(jīng)審查的專利公布(Kokai)號(hào)63(1988)-303931)，例如，提供一種將一種滲透壓比率為1(滲透壓為290mOsm)或更低的液態(tài)生長(zhǎng)激素釋放因子應(yīng)用于鼻腔的方法，作為使所述生長(zhǎng)因子能夠通過鼻粘膜快速而有效地吸收進(jìn)入血液循環(huán)的方法。此外，Ohwaki等(日本未經(jīng)審查的專利公布(Kokai)號(hào)60(1985)-123426)提供一種將一種滲透壓比率為1-5(滲透壓為290-1450mOsm)而pH為2-5的促胰液素應(yīng)用于鼻腔的方法，作為使促胰液素能夠通過鼻腔快速而有效地吸收進(jìn)入血液循環(huán)的方法。此外，Awatsu等(Pharm.Red.Vol.10，No.9，1372-1377，1993)提供一種將加入聚氧化乙烯9-十二烷基醚作為吸收增強(qiáng)劑的藥用溶液應(yīng)用于鼻粘膜的方法，作為使粒細(xì)胞集落刺激因子能夠透過鼻粘膜有效吸收進(jìn)入血液循環(huán)的方法。
環(huán)索奈德是一種新產(chǎn)生的親脂性類皮質(zhì)激素。由于它的生物活性，期望有用于局部疾病或系統(tǒng)性疾病的含環(huán)索奈德的市售藥用制劑。
然而，當(dāng)將包含環(huán)索奈德的組成與常規(guī)制劑相同的藥用制劑給予粘膜時(shí)，可能出現(xiàn)液滴，或者由于粘液纖毛的清除功能等原因，在充分轉(zhuǎn)運(yùn)或滲透至粘膜組織之前，所述藥用制劑被快速排出到粘膜組織之外。因?yàn)樗鑫赵鰪?qiáng)劑具有刺激鼻粘膜的問題，所以仍有待實(shí)現(xiàn)采用吸收增強(qiáng)劑的方法。
因此非常需要開發(fā)一種應(yīng)用于粘膜的包含環(huán)索奈德的藥用制劑，在應(yīng)用于粘膜之后，所述藥用制劑允許透過粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)足量的環(huán)索奈德到粘膜下層或血液中。
經(jīng)過深入的研究達(dá)到上述第一目的之后，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過配制含水不溶性和/或水低溶性的物質(zhì)且滲透壓小于290mOsm的環(huán)索奈德，有可能提供一種應(yīng)用于粘膜的包含環(huán)索奈德的藥用制劑，所述藥用制劑由于透過粘膜滲透至粘膜下層或血液的有效且高的滲透性而優(yōu)于常規(guī)液體組合物，并因此獲得了本發(fā)明。
在Osada或Ohwaki的專利中公開并且已經(jīng)在Awazu等的論文(Pharm.Res.Vol.10，No.9，1372-1377，1993)中報(bào)道了通過控制藥用制劑的滲透壓增強(qiáng)透過粘膜的藥物吸收。然而，這些現(xiàn)象只是在不含水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)的水溶液制劑中觀察到，因此實(shí)質(zhì)上與本發(fā)明的所述含環(huán)索奈德藥用制劑不同，在本發(fā)明的所述制劑中包含水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)是必不可少的。另外，在Osada的專利中已經(jīng)表明，當(dāng)所述制劑的滲透壓比率為1(滲透壓為290mOsm)或更低時(shí)，生長(zhǎng)激素釋放因子透過大鼠鼻粘膜的吸收較高；在Ohwaki的專利中，當(dāng)促胰液素的滲透壓比為1(滲透壓為290mOsm)或者更高時(shí)，吸收較高；在Awazu的專利中，當(dāng)所述制劑滲透壓為285mOsm時(shí)，與174mOsm相比，粒細(xì)胞集落刺激因子的吸收較高。所以人們不能預(yù)期減小滲透壓增強(qiáng)了環(huán)索奈德吸收的事實(shí)。
Saunder的專利申請(qǐng)(WO 92-14473)和上述Helzner的專利申請(qǐng)(WO 97-01337)描述了包含水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)的藥用制劑。然而，Saunder的專利申請(qǐng)(WO 92-14473)在其權(quán)利要求中沒有概括地描述藥用制劑的滲透壓，在說明書中僅僅描述了優(yōu)選等滲性；而Helzner的專利申請(qǐng)沒有概括地描述了藥用制劑的滲透壓，在其權(quán)利要求中，僅僅具體描述優(yōu)選添加等滲劑。因此，從這些專利中，人們不能預(yù)期在低滲透壓下環(huán)索奈德吸收的顯著增強(qiáng)。
因此令人驚奇地是，當(dāng)水不溶性或水低溶性物質(zhì)同時(shí)存在時(shí)，在較低滲透壓下對(duì)透過粘膜的環(huán)索奈德吸收的增強(qiáng)作用是顯著的。
因此，本發(fā)明提供一種應(yīng)用于粘膜的水制藥用組合物，所述組合物包含一種或多種水不溶性物質(zhì)和/或水低溶性物質(zhì)以及環(huán)索奈德，其滲透壓小于290mOsm。所述組合物是應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，由于在粘膜處滲透到粘膜下層或血液中的顯著有效和高的環(huán)索奈德滲透性，它優(yōu)于應(yīng)用于粘膜的常規(guī)藥用組合物。實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方案在本發(fā)明中，所述水不溶性或水低溶性物質(zhì)可以是任何物質(zhì)，優(yōu)選例子包括纖維素，更優(yōu)選晶態(tài)纖維素。
在本發(fā)明的第一方面，以固體顆粒存在于水介質(zhì)中的所述水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)的濃度，優(yōu)選相當(dāng)于所述制劑總量的0.3％w/w，更優(yōu)選1％-10％w/w。
在本發(fā)明的任一方面，優(yōu)選以固體顆粒存在于水介質(zhì)中的所述水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)均勻分散于所述水介質(zhì)中。
在本發(fā)明的任一方面，優(yōu)選還將一種水溶性聚合物加入到所述組合物中。具體而言，可以提及藻酸、丙二醇、果膠、低甲氧基果膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、角叉藻聚糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及此類物質(zhì)，優(yōu)選提及羧甲基纖維素鈉、黃原膠和羥丙基纖維素。另外，作為水溶性聚合物和水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)的優(yōu)選組合，可以提及羧甲基纖維素鈉和晶態(tài)纖維素的混合物—晶態(tài)纖維素羧甲纖維素鈉。當(dāng)添加時(shí)，優(yōu)選這些水溶性聚合物的濃度相當(dāng)于所述水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)的1％-30％w/w。
在本發(fā)明的第一方面中，所述藥用制劑的滲透壓小于290mOsm是一個(gè)必要條件，而且優(yōu)選滲透壓為150mOsm或更低，更優(yōu)選60mOsm或更低，更優(yōu)選30mOsm或更低，最優(yōu)選10mOsm或更低。
在本發(fā)明中，不用特別要求添加控制滲透壓的物質(zhì)(滲透壓控制劑)，但添加時(shí)可以使用任何物質(zhì)。具體的例子包括鹽例如氯化鈉、和水溶性糖例如葡萄糖，其中優(yōu)選鹽，例如氯化鈉。
在本發(fā)明中，可以添加一種已知的表面活性劑，具體例子包括聚山梨酯80、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸-聚烴氧基酯、lauromacrogol、失水山梨糖醇油酸酯、蔗糖脂肪酸酯。
用于本發(fā)明的環(huán)索奈德的量是治療有效量，并且可以根據(jù)疾病的類型和程度、患者的年齡和體重等等而確定。所述量通常是一般用于注射的每種藥物量的1-20倍，更優(yōu)選1-10倍。
優(yōu)選本發(fā)明的環(huán)索奈德濃度相當(dāng)于所述藥用制劑總量的0.01％-1％w/w，最優(yōu)選0.05％-0.5％w/w。
為了改善本發(fā)明的所述組合物的物理性質(zhì)、外觀或氣味，根據(jù)需要可以添加一種已知的消毒防腐藥、一種pH控制劑、一種防腐劑、一種緩沖液、一種著色劑、一種氣味矯味劑以及諸如此類。例如可以提及苯扎氯銨作為消毒防腐藥，鹽酸作為pH控制劑，抗壞血酸作為防腐劑，檸檬酸及其鹽作為緩沖劑，紅色2號(hào)(Red No.2)作為著色劑，薄荷醇作為氣味矯味劑。
本發(fā)明所應(yīng)用的粘膜可以是任何粘膜。具體的例子包括腸粘膜、胃粘膜、鼻粘膜、氣管/支氣管/肺粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、陰道粘膜以及諸如此類，最優(yōu)選鼻粘膜。
本發(fā)明的所述組合物可以配制為適用于作為藥用制劑給予的劑型。它可以包含一種間接劑型，比如用于給予胃粘膜和腸粘膜的口服制劑。在這種情況下，例如可以將本發(fā)明的所述組合物充填到胃溶膠囊或腸溶膠囊中，將所述組合物暴露在所需粘膜部位上。作為另一種劑型，當(dāng)給予直腸粘膜時(shí)，可以將本發(fā)明的所述組合物以單位劑型充填于膠囊中，作為栓劑給予。當(dāng)給予口腔粘膜、鼻粘膜或陰道粘膜時(shí)，本發(fā)明的所述組合物可以充填到噴霧型容器中，將固定量的所述組合物噴射到口腔、鼻子或陰道中。當(dāng)給予氣管/支氣管/肺粘膜時(shí)，本發(fā)明的所述組合物可以充填到吸入型容器中，所述組合物可以允許被吸入到氣管、支氣管或肺中。
從Bvk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH獲得環(huán)索奈德，晶態(tài)纖維素羧甲纖維素鈉-AvicelTMRC-591NF由Asahi ChemicalIndustry，Co.，Ltd生產(chǎn)。苯扎氯銨得自Nakalai Tesque，葡萄糖得自WakoPure Chemicals。
采用市售的懸浮裝置，將應(yīng)用于鼻粘膜的100μl所述1號(hào)組合物噴到兔(日本白(Japanese White)、雄性、體重3kg)的單側(cè)鼻腔中。在給藥后5、15和30分鐘，收集從鼻腔流至食道的粘液，通過HPLC測(cè)定它們的環(huán)索奈德濃度。
然后，在給藥后30分鐘，用乙醇清洗鼻腔中的殘留環(huán)索奈德，通過HPLC測(cè)定洗液的環(huán)索奈德濃度。
根據(jù)流出的粘液量和它們的環(huán)索奈德濃度，計(jì)算從鼻腔流至食道的環(huán)索奈德的清除量。然后根據(jù)所給予的環(huán)索奈德量和所收集的環(huán)索奈德量，計(jì)算環(huán)索奈德殘留量。5只兔子的平均值在表1中顯示。
表1

比較實(shí)施例1制備一種應(yīng)用于粘膜的包含以下表2中所描述組分的含環(huán)索奈德的2號(hào)組合物。對(duì)于這種藥用制劑，采用Advance Instruments，Inc.的3MO型微量滲透壓計(jì)測(cè)量滲透壓。結(jié)果在表2中顯示。
采用市售的懸浮裝置，將應(yīng)用于鼻粘膜的100μl所述2號(hào)組合物噴到兔(日本白(Japanese White)、雄性、體重3kg)的單側(cè)鼻腔中。在給藥后5、15和30分鐘，收集從鼻腔流至食道的粘液，通過HPLC測(cè)定它們的環(huán)索奈德濃度。
然后，在給藥后30分鐘，用乙醇清洗鼻腔中的殘留環(huán)索奈德，通過HPLC測(cè)定洗液的環(huán)索奈德濃度。
根據(jù)流出的粘液量和它們的環(huán)索奈德濃度，計(jì)算從鼻腔流至食道的的環(huán)索奈德的清除量。然后根據(jù)所給予的環(huán)索奈德量和所收集的環(huán)索奈德量，計(jì)算環(huán)索奈德殘留量。5只兔子的平均值在表2中顯示。
表2

隨著滲透壓的提高，應(yīng)用于粘膜的含環(huán)索奈德組合物的清除量急劇增加。在給予2號(hào)組合物(330mOsm)后30分鐘，所述環(huán)索奈德的清除量是1號(hào)組合物(5mOsm)的2.5倍，而1號(hào)組合物(5mOsm)的殘留環(huán)索奈德量是2號(hào)組合物(330mOsm)的2倍。這些結(jié)果表明，通過將滲透壓從330mOsm降至5mOsm，環(huán)索奈德的保持力提高了。
提高的環(huán)索奈德保持力在粘膜上留下大量的殘留環(huán)索奈德，而且在粘膜周圍形成環(huán)索奈德的濃度梯度。因此環(huán)索奈德滲透到粘膜下層以及粘膜中的血液中的滲透力提高了，并保持這種狀態(tài)。
工業(yè)適用性因此，本發(fā)明提供一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物，當(dāng)應(yīng)用于粘膜時(shí)，所述組合物具有透過粘膜滲透到粘膜下層或血液中的有效和高的環(huán)索奈德滲透力。
通過采用本發(fā)明的所述組合物應(yīng)用于粘膜，甚至以比常規(guī)方法小的劑量或低的給藥頻率，可以獲得同采用與常規(guī)組合物一樣的組合物所獲得的效果比較效果相同或效果更好。這樣可以導(dǎo)致副作用減弱。
因此，本發(fā)明在應(yīng)用于粘膜的環(huán)索奈德治療的治療效果和經(jīng)濟(jì)效益方面非常有用。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于粘膜的水制藥用組和物，所述組合物包含一種或多種水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)和環(huán)索奈德，其滲透壓小于290mOsm。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是150mOsm或更小。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是60mOsm或更小。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是30mOsm或更小。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓是10mOsm或更小。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含一種滲透壓控制劑。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓控制劑是一種鹽。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓控制劑是氯化鈉。
9.權(quán)利要求6的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓控制劑是水溶性糖。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述滲透壓控制劑是葡萄糖。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)是纖維素。
12.權(quán)利要求11的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述纖維素是晶態(tài)纖維素。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述一種或多種水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)以固體顆粒存在于水介質(zhì)中。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述一種或多種水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)以固體顆粒分散于水介質(zhì)中。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含一種水溶性聚合物物質(zhì)。
16.權(quán)利要求15的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水溶性聚合物是選自以下的一種或多種物質(zhì)藻酸、丙二醇、果膠、低甲氧基果膠、瓜爾豆膠、阿拉伯樹膠、角叉藻聚糖、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
17.權(quán)利要求15的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水溶性聚合物是羧甲基纖維素鈉。
18.權(quán)利要求15的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水溶性聚合物是黃原膠。
19.權(quán)利要求16的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
20.權(quán)利要求15的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述水不溶性物質(zhì)和水溶性聚合物的組合是晶態(tài)纖維素羧甲纖維素鈉。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，所述組合物還包含表面活性劑。
22.權(quán)利要求21的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述表面活性劑是聚山梨酯80。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的應(yīng)用于粘膜的所述藥用組合物，其中所述粘膜是鼻粘膜。
全文摘要
本發(fā)明提供一種應(yīng)用于粘膜的藥用組合物,所述組合物可用于藥物治療,它包含水不溶性和/或水低溶性物質(zhì)、環(huán)索奈德和水介質(zhì),它的滲透壓小于290mOsm。由于有效且高的環(huán)索奈德保持力和滲入粘膜下層或粘膜中的血液的滲透力,對(duì)于應(yīng)用于粘膜而言所述組合物優(yōu)于常規(guī)藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/58GK1379674SQ00814405
公開日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2000年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月20日
發(fā)明者A·納加諾, Y·尼施貝, K·塔卡納施 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司