專利名稱：聯(lián)用的5－h(huán)t的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的應用。
本發(fā)明特別涉及聯(lián)用的5-HT1A激動劑和選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的應用，其中所述的化合物選自1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽組成的組。
從美國專利US 5,532,241中得知了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽(US 5,532,241，第7欄，第30-58行)及其制備方法(US5,532,241，實施例4)。在該專利中描述了作為聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑的本文涉及的化合物。因此，本文公開了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的酸加成的鹽在制備用于治療下列疾病的藥物中的應用抑郁性疾病，包括亞型疾病，主要是抑郁性疾病和憂郁性疾?。唤箲]性疾?。痪裥约膊?，如精神病、精神分裂癥或情感分裂癥；腦梗塞，如中風和大腦局部缺血；CNS疾病，諸如緊張；治療高血壓中副作用的療法(例如使用α-甲基多巴)；且本文還公開了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的酸加成的鹽在制備用于預防和治療大腦疾病的藥物中的應用。另外，本文描述了這些化合物在內(nèi)分泌學和婦科學中的應用，例如它們在治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)前期綜合征或不理想的產(chǎn)后哺乳中的應用。
從EP 0 736 525中得知了3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽(EP 0 736 525，第3頁，第5、26行和第8頁第28行-第9頁第12行)及其制備方法(EP 0 736 525，實施例1)。它們特別表現(xiàn)出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用、特別是5-HT1A-興奮性和5-HT-再吸收抑制作用。因此，它們適合于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，諸如緊張狀態(tài)、抑郁癥和/或精神病和高血壓治療中的副作用。另外，本文描述了這些化合物在內(nèi)分泌學和婦科學中的應用，例如在治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)前期綜合征或不理想的產(chǎn)后哺乳中的應用；且本文進一步描述了這些化合物在預防和治療大腦疾病、特別是類似于某些麥角生物堿在老年病中和控制諸如中風和大腦局部缺血這樣的腦梗塞(腦中風)后遺癥中的應用。
本發(fā)明的主題是提供聯(lián)用的5-HT1A激動劑和選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈及其生理上可接受的鹽的新應用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A激動劑、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽還對疼痛、尤其是對慢性疼痛具有活性。
美國專利US 5,532,241中公開了諸如1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪這樣的哌嗪類及其生理上可接受的酸加成的鹽具有止痛作用。然而，這類哌嗪在治療疼痛、尤其是在治療慢性疼痛中的應用尚未公開。
所公開的止痛作用不會必然產(chǎn)生對慢性疼痛的有效治療。急性疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生的使個體意識到可能的損傷的正常感覺。慢性疼痛是因最初損害或損傷消失后神經(jīng)系統(tǒng)中持久疼痛信號持續(xù)發(fā)生而導致的。慢性疼痛可以在沒有任何已往損傷存在或沒有身體受損的證據(jù)情況下發(fā)生、即所謂的精神性疼痛。
本文所用的術語疼痛應指的是所有類型的疼痛。優(yōu)選該術語指的是所有類型的慢性疼痛、包括傷害感受疼痛、神經(jīng)病性疼痛、精神性疼痛和混合類疼痛(傷害感受疼痛和神經(jīng)病性疼痛組成)。它特別包括但不限于糖尿病性神經(jīng)病、神經(jīng)原性疼痛、中樞性痛、軀體痛、內(nèi)臟痛和癌癥痛、炎癥疼痛、術后疼痛、慢性后背疼痛、坐骨神經(jīng)痛、頸和腰痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、每日慢性頭痛、皰疹神經(jīng)痛和皰疹后遺神經(jīng)痛、面部和口腔神經(jīng)痛以及肌筋膜痛綜合征、假性肢痛、殘肢痛和截癱痛、牙痛、耐阿片樣物質(zhì)疼痛、包括心臟手術和乳房切除術在內(nèi)的術后疼痛、勞累和分娩疼痛、分娩后疼痛、中風后疼痛、心絞痛、包括骨盆疼痛和膀胱炎以及陰道前庭炎和睪丸痛在內(nèi)的泌尿生殖道疼痛、過敏性腸綜合征、月經(jīng)前期疼痛綜合征、因燒傷和化學損傷或日曬導致的疼痛和骨損傷性疼痛。
傷害感受性疼痛的亞型是軀體痛和內(nèi)臟痛。
軀體痛包括炎癥疼痛、術后疼痛、慢性后背痛、頸和腰痛、叢集性疼痛、牙痛、勞累和分娩疼痛、分娩后疼痛、因燒傷和化學損傷或日曬導致的疼痛和骨損傷性疼痛。內(nèi)臟痛包括癌癥痛、包括心臟手術在內(nèi)的術后疼痛、心絞痛、包括骨盆疼痛和膀胱炎以及陰道前庭炎和睪丸痛在內(nèi)的泌尿生殖道疼痛和月經(jīng)前期疼痛綜合征。神經(jīng)病性疼痛的亞型是糖尿病性神經(jīng)病、癌癥痛、神經(jīng)原性疼痛、中樞性痛、坐骨神經(jīng)痛、皰疹性神經(jīng)痛、皰疹后遺神經(jīng)痛、面部和口腔神經(jīng)痛、假性肢痛、殘肢痛和截癱痛、耐阿片樣物質(zhì)疼痛、包括乳房切除術在內(nèi)的術后疼痛和中風后疼痛。精神性疼痛的亞型是每日慢性頭痛和緊張性頭痛?；旌项愵^痛的亞型是癌癥痛、肌筋膜痛綜合征和緊張性頭痛(例如McCaffery M，Pasero C.《疼痛臨床手冊》(PainClinical Manual)p19 St.LouisMosby 1999；Merskek H和Bogduk(編輯)《慢性疼痛分類》(Classification of chronicpain)，第2版，IASP Task Force on Taxonomy，p 209-214，IASP Press，Seattle 1994；The Merck Manual，第14部分，167節(jié)，“疼痛”(Pain)，第17版Merck & Co 1999)。
選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRIs)在各種疼痛適應癥中的有效性已經(jīng)在動物和人中得到了證實。
例如，已經(jīng)證實SSRIs可增強傳統(tǒng)阿片類止痛藥的作用且它們本身對各種動物模型中的急性疼痛、炎癥疼痛和神經(jīng)病性疼痛有效(例如Messing等，《精神藥理學通訊》(Psychopharmacol.Commun.)1975，1511-521；Hynes等，《生命科學》(LifeSci.)1985，362317-2323；Larsen和Arnt，《藥理學與毒理學綜合學報》(Acta Pharmacol Toxicol.Copenh.)1985，57345-351；Larsen和Hyttel，《藥理學與毒理學綜合學報》(ActaPharmacol Toxicol.Copenh.)1985，57214-218；Yamamoto等，Nippon Yakurigaku Zasshi 1989，94189-206；Fasmer等，《神經(jīng)藥理學》(Neuropharmacology)1989，281363-1366；Ardid等，《臨床藥理學基礎》(Fundam.Clin.Pharmacol.)1992，675-82；Akunne和Soliman，《藥理學和生物化學作用》(Pharmacol.Biochem.Behav.)1994，48411-416；例如Schreiber等，《歐洲神經(jīng)精神藥理學》(Eur.Neuropsychopharmacol.)1996，6281-284；Korzeniewska等，《藥理學和生物化學作用》(Pharmacol.Biochem.Behav.)1998，59331-338；Luger等，《(藥理學與毒理學》(Pharmacol.Toxicol.)1999，85263-268；Sawynok等，《疼痛》(Pain)1999，82149-158；McCleane，《疼痛》(Pain)2000，85311-312)。
SSRIs還對健康志愿者中的實驗性疼痛有效(Coquoz等，Schweiz.Med.Wochenschr.1991，1211843-1845；Coquoz等，《臨床藥物療法》(Clin.Pharmacol.Ther.)1993，54339-344)且更具體地說對患有各種慢性疼痛的患者有效，如頭痛(緊張性頭痛)、糖尿病性神經(jīng)病、自發(fā)性疼痛、后背痛、假性肢痛、風濕性疼痛、過敏性腸綜合征、月經(jīng)前期疼痛綜合征或彌漫性或混合性疼痛綜合征(例如神經(jīng)根疼痛、非典型胸痛)(例如Theesen和Marsh，DICP 1989，23572-574；Sindrup等，《疼痛》(Pain)1990，42135-144；Sindrup等，《藥物療法監(jiān)測》(Ther.Drug Monit.)1991，13408-414；Petitto等，《心身醫(yī)學》(Psychosomatics)1992，33338-341；Boyer，《國際臨床精神藥理學》(Int.Clin.Psychopharmacol.)1992，6(增刊5)；5-12；Power-Smith和Turkington，《英國精神病學雜志》(Br.J.Psychiatry)1993，163105-106；Manna等，《頭痛》(Headache)1994，3444-49；Langemark和Olesen，《頭痛》(Headache)1994，3420-24；最后，《藥物療法年鑒》(Ann.Pharmacother.)1994；281359-1369；Saper等，《頭痛》(Headache)1994，34497-502；Gruber等，《北美臨床精神病學》(Psychiatr.Clin.NorthAm.)1996，19351-369；Rani等，《麻醉止痛藥》(Aneth.Analg.)1966，83371-375；McQuay等，《疼痛》(Pain)1996，68217-227；Jung等，《國際遺傳藥物雜志》(J.Gen.Intern.Med.)1997，12384-389；Abramson和Garfin，《疼痛》(Pain)1999，83137-145；Baraczka等，Orv.Hetil.1997，1382605-2607；O’Mally 等，J.Fam.Pract.1999，4880-990；Ciaramella等，Minerva Anestesiol.2000，6655-61；Ansari，Harv.Rev.Psychiatry 2000，7257-277)。
此外，SSRIs是抑郁性疾病中使用最頻繁的藥物，而對抑郁癥和疼痛而言具有高合并發(fā)病率且甚至它們可能共有常見的病因?qū)W(例如Ekselius等，《斯堪地那維亞康復藥物雜志》(Scand.J.Rehabil.Med.)1997，2991-96；Max等，《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)1992，3261250-1256；Gruber等，《北美臨床精神病學》(Psychiatr.Clin.North Am.)1996，19351-369)。
最后，選擇性5-羥色胺5-HT1A受體激動劑減輕了在動物急性和慢性疼痛和炎癥疼痛模型中的疼痛(例如Fasmer等，《藥理學和生物化學作用》(Pharmacol.Biochem.Behav.)1986，25883-888；Bragin等，《疼痛》(Pain)1989，36257-261；Giordano和Rogers，《疼痛》(Pain)1989，39109-113；Murphy和Zemlan，《神經(jīng)藥理學》(Neuropharmacology)1990，29463-468；Crisp等，《遺傳藥理學》(Gen.Pharmacol.)1991，22247-251；Danzebrink和Gebhart，《大腦研究》(Brain Res.)1991，53864-75；Eide和Hole，《神經(jīng)藥理學》(Neuropharmacology)1991，30727-731；Giordano和Rogers，《疼痛》(Pain)1992，50365-372；Mjellem等，《神經(jīng)學報告》(Neuroreport)1992，31061-1064；Eide和Hole，《頭痛》(Cephalagia)1993，1375-85；Korneyev和Seredenin，《生命科學》(LifeSci.)1993，52997-1004；Cervo等，《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1994，263187-191；Xu等，《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1994，2691182-1189；Sanchez等，《神經(jīng)學報告》(Neuroreport)1995，62585-2588；Millan等，《大腦作用研究》(Behav.Brain Res.)1996，7369-77；Robles等，《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1996，295181-188；Galeotti等，《藥理學和生物化學作用》(Pharmacol.Biochem.Behav.)1997，57835-841；Rouzade等，《消化疾病科學》(Digest.Dis.Sci.)1998，432048-2054；Jain和Kulkarni，《臨床實驗藥理學方法探索》(Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.)1999，21161-165；Shannon和Lutz，《精神藥理學》(Psychopharmacology)2000，14993-97)。就我們的知識而言，因市場上缺乏選擇性5-HT1A激動劑而尚未獲得在疼痛患者中的臨床效果。
因此，作為在1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈及其鹽中認識到的5-羥色胺再吸收抑制特性和5-羥色胺5-HT1A激動劑特性的組合在治療慢性疼痛疾病或在治療對疼痛信號、痛覺過敏、異常性疼痛、疼痛感覺增強和疼痛記憶增強存在致超敏作用的其它疾病中代表了超過單獨SSRIs的優(yōu)點。
因此，本發(fā)明涉及聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的應用。
因此，本發(fā)明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的應用。
本發(fā)明進一步涉及3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的應用。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的優(yōu)選的鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療慢性疼痛的藥物的應用，其中1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的生理上可接受的鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪的鹽酸鹽。
3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的優(yōu)選鹽是3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療慢性疼痛的藥物的應用，其中3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的生理上可接受的鹽是3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半固體賦形劑或輔助劑的藥物組合物在治療慢性疼痛中的應用。
因此，本發(fā)明提供了治療疼痛的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其藥物上可接受的鹽之一。
因此，本發(fā)明提供了治療疼痛的藥物制劑，其特征在于它至少含有3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其藥物上可接受的鹽之一。
優(yōu)選以與其它已知商購治療疼痛的制劑(例如度洛西汀(duloxetine))相似的方式給予本發(fā)明聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物。單位劑量一般含有0.1-1000mg、優(yōu)選約0.1-500mg，特別是5、10、20、30、40、50、100、150、200、250和300mg。組合物可以給予一次或幾次，例如每天2、3或4次。每日劑量約為0.01-50mg/kg體重。然而，對各患者而言的特定劑量取決于各種因素，例如取決于所用特定化合物的活性、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時間和給藥途徑、排泄率、藥物物質(zhì)的組合和療法涉及的特定疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥，而且也可以使用非口服(peroral)給藥途徑(例如靜脈內(nèi)或經(jīng)皮)。
優(yōu)選用聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽治療的慢性疼痛是傷害感受性疼痛。優(yōu)選的傷害感受性疼痛適應癥是炎癥和術后疼痛。
因此，本發(fā)明涉及聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽在制備用于治療傷害感受性疼痛的藥物中的應用。
優(yōu)選用聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽治療的慢性疼痛是神經(jīng)病性疼痛。優(yōu)選的神經(jīng)病性疼痛適應癥是神經(jīng)原性疼痛和面部和口腔神經(jīng)痛。
因此，本發(fā)明涉及聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽在制備用于治療神經(jīng)原性疼痛的藥物中的應用。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽進一步用于治療對疼痛信號、痛覺過敏、異常性疼痛、疼痛感覺增強和疼痛記憶增強存在超致敏作用的其它疾病。優(yōu)選的適應證是過敏性腸綜合征。
過敏性腸綜合征(IBS)是導致痙攣性疼痛、泛氣、胃氣脹和排便習慣改變的常見腸紊亂。IBS的原因尚不了解，但通常認為它是由情感沖突或壓力造成的。IBS是所謂的功能性紊亂，因為當檢查結腸時沒有疾病的癥候?；加蠭BS的人通常具有帶有痛性便秘或腹瀉的痙攣性腹痛。
因此，本發(fā)明涉及聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽在制備用于治療炎癥性腸綜合征的藥物中的應用。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪的優(yōu)選鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療過敏性腸綜合征的藥物的應用，其中1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的藥物上可接受的鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪的鹽酸鹽。
3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的優(yōu)選鹽是3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明涉及制備治療過敏性腸綜合征的藥物的應用，其中3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的藥物上可接受的鹽是3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的鹽酸鹽。
另外，本發(fā)明涉及含有至少一種聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、特別是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽以及至少一種固體、液體或半固體賦形劑或輔助劑的藥物組合物在治療過敏性腸綜合征中的應用。
因此，本發(fā)明提供了用于治療過敏性腸綜合征的藥物制劑，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其藥物上可接受的鹽之一。
因此，本發(fā)明提供了用于治療過敏性腸綜合征的藥物制劑，其特征在于它至少含有3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其藥物上可接受的鹽之一。
優(yōu)選以與其它已知商購治療過敏性腸綜合征(IBS)的制劑相似的方式給予本發(fā)明聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物。單位劑量一般含有0.1-1000mg、優(yōu)選約0.1-500mg，特別是5、10和20mg?？梢詫⒃摻M合物每天給予一次。每日劑量約為0.01-10mg/kg體重。然而，對各患者而言的特定劑量取決于各種因素，例如取決于所用特定化合物的活性、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時間和給藥途徑、排泄率、藥物物質(zhì)的組合和療法涉及的特定疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服給藥，而且也可以使用非口服(peroral)給藥途徑(例如靜脈內(nèi)或經(jīng)皮)。
可以將用于治療疼痛或優(yōu)選用于IBS的藥物制劑用作人用或獸用醫(yī)藥中的藥物。
用于治療慢性疼痛的藥物制劑的制備方法的特征在于將選自1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽組成的組的一種聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物轉(zhuǎn)化成含有至少一種固體、液體或半固體或輔助劑的適宜劑型。
合適的賦形劑是適合于腸(例如經(jīng)口腔)、非腸道或局部給藥且不與1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生物適合性鹽之一發(fā)生反應的有機或無機物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇類、烷撐二醇類、聚乙二醇類、甘油三乙酸酯、明膠、諸如乳糖或淀粉這樣的碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、礦脂。用于口服給藥的劑型特別是片劑、丸劑、包糖衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、液體或滴劑；用于直腸給藥的劑型特別是栓劑；用于非腸道給藥的劑型特別是溶劑的溶液、優(yōu)選油或水溶液、還有混懸劑、乳劑或植入物；且局部給藥用劑型是經(jīng)皮膏藥、軟膏、霜劑或粉劑。還可以將1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/其藥物上可接受的鹽之一凍干并且將所得凍干物用于例如制備可注射產(chǎn)品。上述制劑可以是無菌劑型和/或包括助劑，諸如助流劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、香料和/或其它活性物質(zhì)、例如一種或多種維生素。
如果需要，可以將制劑設計成1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生物相容性鹽的緩釋制劑。
下列實施例涉及用于解釋聯(lián)用的5-HT1A激動劑和5-羥色胺再吸收抑制劑有效性的動物模型。
實施例1小鼠和大鼠中用于測試疼痛緩解的急性止痛特性的步驟1.按照Eddy和Leimbach所述的對小鼠或大鼠的熱板試驗(《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1953，107385-393)將小鼠或大鼠置于對小鼠而言維持在54℃下的熱金屬平板或?qū)Υ笫蠖跃S持在52℃的熱金屬平板上，熱金屬平板上包圍有有機玻璃圓筒(高13cm；直徑19cm)。測定第一次舔足的潛伏期(最大值30秒)。
2.按照D’Amour和Smith所述對小鼠或大鼠進行的甩尾試驗(《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1941，7274-79)通過熱光源加熱動物的尾部。測定動物抽回尾部前的潛伏期(最大值對小鼠而言為15秒，對大鼠而言為30秒)。
3.由Escalier等描述的對小鼠或大鼠進行的電擊敏感性試驗(《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1981，741-7)將每只動物置于與給動物爪傳輸短暫電休克的電休克發(fā)生器連接的柵極底板上。在1mA電流強度下給予3次電擊，每次持續(xù)0.5秒的期限。
電擊間隔30秒。使用引入3種參數(shù)的等級標準對電休克的反應進行定量跳、發(fā)聲和逃逸(各參數(shù)的得分為0、1或2)。取獲自3次電擊的所有3種參數(shù)的總得分作為對電休克敏感性的測定值。
4.按照Weiss和Laties所述進行的電擊滴定試驗(ShockTitration Test)(《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)1961，131120-129)裝置由安裝了家用光源的聲音減弱的標準剝皮箱(Skinner)(23×21×18cm)、一個杠桿和與程控施加電擊發(fā)生器(Imetronic)連接的柵極底板組成。該剝皮箱與控制實驗的MED.PC操作系統(tǒng)連接且自動采集數(shù)據(jù)。首先在實驗室內(nèi)訓練大鼠壓杠桿以便終止間隔5秒給予的電擊休克(0.8mA)(逃逸訓練)。然后訓練它們通過壓杠桿控制電休克強度(30個分級階梯0.03-0.9mA)。當大鼠在有電擊的情況下壓杠桿時，終止電擊并在5秒后返回到下一個較低的強度。如果大鼠在電擊存在過程中不起反應，那么在5秒后自動終止電擊并在5秒后返回到下一個較高的強度(電擊滴定)。在電擊之間的壓杠桿(試驗內(nèi)反應)沒有結果。每次訓練期限持續(xù)15分鐘并在第10個電流強度水平(0.3mA)開始。在每次期限前60分鐘動物接受給予測試化合物的載體。取兩次行為的測定值將每只大鼠的中值電擊水平(傷害感受閾值)定義為動物接受50％電擊上下的電流強度并將內(nèi)部試驗反應定義為電擊存在之間發(fā)生的壓杠桿的次數(shù)。對連續(xù)兩周內(nèi)達到穩(wěn)定基線情況的動物進行藥物測試。每周給予兩次藥物測試期限，其中在藥物測試期限之間至少一次訓練期限中不使用藥物。每周對動物測試(訓練和試驗期限)5天(周一至周五)。如上所述，15分鐘后終止期限。將每只動物用作其自身的對照并在各自測試期限中接受所有選擇的治療和對照品(載體)。通過確保不同治療時間上的平均分布的步驟確定治療的順序。始終在同一剝皮箱中按照相同的順序和一天當中相同的時間測試每只動物。
5.按照Hendershot等描述的方法對小鼠進行的苯基苯醌和乙酸扭動試驗(《藥理學實驗療法雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1959，125237-240)
給小鼠注射苯基苯醌(PBQ)(1.25mg/kg腹膜內(nèi))或乙酸(0.5％腹膜內(nèi))。這種治療方法在對照動物中誘發(fā)可識別的扭動反應。從注射PBQ或乙酸后5分鐘開始對扭動的次數(shù)計數(shù)10分鐘。
口服給予30mg/kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽使扭動次數(shù)減少了82％。
實施例2小鼠和大鼠中用于測試與抗炎過程相關的疼痛緩解特性的步驟1.按照Wheeler-Aceto等所述對小鼠或大鼠進行的福爾馬林爪試驗(《精神藥理學》(Psychopharmacology)1991，10435-44)將5％福爾馬林(對小鼠而言為25ul，對大鼠而言為50ul)經(jīng)足底內(nèi)注入動物后左爪。這種治療方法在對照動物中誘發(fā)可識別的退縮反應。在小鼠中從注射福爾馬林后立即開始(早期)對退縮的次數(shù)計數(shù)10分鐘并且再次計數(shù)5分鐘或在注射后20分鐘開始在大鼠中計數(shù)15分鐘。
口服給予30mg/kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽使福爾馬林誘發(fā)的疼痛反應減少了79％。
實施例3小鼠和大鼠中用于測試與抗炎過程相關的疼痛緩解的特性和抗炎/解熱特性的步驟1.按照Winter等描述在大鼠中進行的角叉菜膠水腫試驗(《國家實驗生物藥物協(xié)會》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)1962，111544-547)將角叉菜膠溶液注入動物右后爪的下表面(溶于0.05ml生理鹽水的0.75mg/爪)。2小時后連續(xù)給大鼠的未紅腫發(fā)炎和紅腫發(fā)炎的后爪均進行熱和觸覺刺激。就熱刺激而言，裝置(Ugo Basile，Reference7371)由置于升起的玻璃板上的6個獨立的有機玻璃盒(plexiglas box)(17×11×13cm)組成。將大鼠置于盒中并保持自由習慣10分鐘。然后使活動的紅外線光源(設定在20)聚焦在未紅腫發(fā)炎和紅腫發(fā)炎的后爪中并自動記錄爪退縮的潛伏期。爪的退縮阻斷了反射光并切斷了計數(shù)器和光源。為了防止組織損害，如果沒有觀察到反應，那么在45秒后終止該試驗。為了進行觸覺刺激，將動物置于柵極底板上的倒置有機玻璃盒(17×11×13cm)下。然后將帶有增加壓力的電Von Frey探頭頂端施加給未紅腫發(fā)炎和紅腫發(fā)炎的后爪并自動記錄誘發(fā)爪退縮所需的力。將該步驟進行3次并計算平均力/爪而得到每只動物的基礎得分。3.5小時后通過脫頸椎處死動物并給后爪切片且稱重。爪重量增加(水腫)指示炎癥。也可以將后一個步驟用于小鼠。
2.按照Teotino等所述對小鼠或大鼠進行的酵母體溫過高(Yeast Hyperthermia)試驗(《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)1963，6248)首先使用直腸探測器測定動物的直腸溫度。然后給它們注射酵母混懸液(512mg/kg皮下)。8小時后給予測試物質(zhì)。在給予測試物質(zhì)前立即測定小鼠的直腸溫度且在60分鐘和120分鐘后再次測定直腸溫度。
實施例4在大鼠中用于測試慢性疼痛和炎癥中疼痛緩解特性的步驟1.按照Whiteley所述對大鼠進行的慢性炎癥疼痛試驗(弗氏佐劑試驗)(《最新藥理學方案》(Current Protocols inPharmacology)，Wiley，New York，5.5，1999)給大鼠注射弗氏佐劑誘發(fā)帶有疼痛的多關節(jié)炎的慢性臨床癥候。在第1天時給大鼠稱重并將丁酸分枝桿菌(Mycobacteriumbutyricum)混懸液(弗氏佐劑)經(jīng)真皮內(nèi)注入尾部的近端四分之一處(1mg溶于0.1ml礦物油)。假飼對照組接受類似注射的礦物油。在第18天，當慢性狀態(tài)完全建立時，再次給大鼠稱重并評價炎癥的臨床癥狀。然后對它們的兩個后爪進行連續(xù)的熱和觸覺刺激。就臨床癥候而言，按照5點等級(0-4)給每只爪的炎癥進行評分并按照4-點等級(0-3)給尾部評分，即每只動物的最高得分為19。就熱刺激而言，裝置(Ugo Basile，Reference7371)由置于升起的玻璃板上的6個獨立的有機玻璃盒(17×11×13cm)組成。將大鼠置于盒中并保持自由習慣10分鐘。然后使活動的紅外線光源(設定在20)聚焦在每一后爪中并自動記錄爪退縮的潛伏期。爪的退縮阻斷了反射光并切斷了計數(shù)器和光源。為了防止組織損害，如果沒有觀察到反應，那么在45秒后終止該試驗。為了進行觸覺刺激，將動物置于在柵極底板上的倒置有機玻璃盒(17×11×13cm)下。然后將帶有增加壓力的電Von Frey探頭(Bioseb，Model 1610)頂端施加給每一后爪并自動記錄誘發(fā)爪退縮所需的力。將該步驟進行3次并計算平均力/爪而得到每只動物的基礎得分。在接受藥物治療前對所有動物進行觸覺刺激并將其分配到基于其疼痛反應相匹配的治療組。
2.按照Kim和Chung所述對大鼠進行的神經(jīng)病性疼痛試驗(Chung氏試驗)(《疼痛》(Pain)1992，50355-363)扎緊大鼠體內(nèi)的脊神經(jīng)與痛覺過敏、異常性疼痛和自發(fā)性疼痛相關且由此構成了用于人體內(nèi)外周神經(jīng)病性疼痛的模型?？雇从X增敏藥緩解了疼痛超敏反應的這些慢性癥候。麻醉(戊巴比妥鈉40mg/kg腹膜內(nèi))大鼠(180-220g)并作L4-S2水平的切口以暴露左側(cè)L5和L6脊神經(jīng)。用結扎線圍繞扎緊每條神經(jīng)。然后縫合傷口。大鼠接受肌內(nèi)注射的50 000 IU青霉素并使之恢復。手術后至少2周，當慢性狀態(tài)完全建立時，對大鼠未受損害和受損害的后爪均進行熱和觸覺刺激。就熱刺激而言，裝置(Ugo Basile，Reference7371)由置于升起的玻璃板上的6個獨立的有機玻璃盒(17×11×13cm)組成。將大鼠置于盒中并保持自由習慣10分鐘。然后使活動的紅外線光源(設定在20)聚焦在未受損害和受損害的后爪中并自動記錄爪退縮的潛伏期。爪的退縮阻斷了反射光并切斷了計數(shù)器和光源。為了防止組織損害，如果沒有觀察到反應，那么在45秒后終止該試驗。為了進行觸覺刺激，將動物置于在柵極底板上倒置的有機玻璃盒(17×11×13cm)中。然后帶有增加壓力的電Von Frey探頭頂端施加給未受損害和受損害的后爪并自動記錄誘發(fā)爪退縮所需的力。將該步驟進行3次并計算平均力/爪而得到每只動物的基礎得分。在接受藥物治療前對所有動物進行觸覺刺激并將其分配到基于其疼痛反應相匹配的治療組。
下列實施例涉及藥物產(chǎn)品實施例A小瓶用2N鹽酸將100g聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物和5g磷酸氫二鈉溶于3升雙蒸水所得到的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5、進行無菌過濾、過濾入小瓶、在無菌條件下凍干并密封成無菌劑型。各小瓶中包括5mg活性組分。
實施例B栓劑將20g聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化并將該混合物傾入塑模且保持冷卻。每一個栓劑包括20mg活性組分。
實施例C溶液由1g聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨溶于940ml雙蒸水制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8并將該溶液制成1升且通過照射滅菌。該溶液可以滴眼液形式使用。
實施例D軟膏在無菌條件下將500mg聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑的化合物與99.5g礦脂混合。
實施例E片劑按照常規(guī)方式將1kg聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑的化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓片，使得每片含有10mg活性組分。
實施例F包糖衣片按照與實施例E類似的方式對混合物壓片且隨后按照常規(guī)方式給片劑包上諸如蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑這樣的包衣材料。
實施例G膠囊按照常規(guī)方式將2kg聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑的化合物填入硬膠囊，使得每一個膠囊含有20mg活性組分。
實施例H安瓿將1kg聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑的化合物溶于60升雙蒸水所得到的溶液進行無菌過濾、裝入安瓿、在無菌條件下凍干并密封成無菌劑型。每個安瓿中包括10mg活性組分。
實施例I吸入噴霧劑將14g聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑的化合物溶于10升等滲NaCl溶液并將該溶液裝入商購的泵操作噴霧容器中。將該溶液噴入口腔或鼻部。一次啟動(約0.1ml)相當于約0.14mg。
權利要求
1.聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物選自1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽組成的組。
3.權利要求2的應用，其中所述1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪的生理上可接受的鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
4.權利要求2的應用，其中所述3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的生理上可接受的鹽是3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽。
5.用于治療慢性疼痛的藥物制劑，其特征在于它含有聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑中的至少一種化合物。
6.聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物在制備用于治療過敏性腸綜合征的藥物中的應用。
7.權利要求6的應用，其中聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT1A受體激動劑化合物選自1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理上可接受的鹽或3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈或其生理上可接受的鹽組成的組。
8.權利要求7的應用，其中所述1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪的生理上可接受的鹽是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲?；?苯并呋喃-5-基)-哌嗪鹽酸鹽。
9.權利要求7的應用，其中所述3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的生理上可接受的鹽是3-{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈鹽酸鹽。
10.用于治療過敏性腸綜合征的藥物制劑，其特征在于它含有聯(lián)用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRI)和5-HT1A受體激動劑中的至少一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)用的選擇性5－羥色胺(5－HT)再吸收抑制劑(SSRIs)和5－HT
文檔編號A61P25/00GK1541093SQ01819111
公開日2004年10月27日 申請日期2001年11月2日 優(yōu)先權日2000年11月20日
發(fā)明者G·巴爾托謝克, E·塞德曼, G 巴爾托謝克, 侶 申請人:默克專利股份有限公司