專利名稱：：新的維生素d類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類至今為止未知的化合物，其顯示出抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，并且其在誘導(dǎo)分化和抑制某些細(xì)胞(包括癌細(xì)胞和皮膚細(xì)胞)不需要的增殖方面具有極強(qiáng)的活性。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物制劑，這些制劑的劑量單位以及它們在治療和預(yù)防甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，特別是與腎衰竭有關(guān)的次級甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)方面的用途，以及其在促進(jìn)骨生成和治療骨質(zhì)疏松(癥)，并治療神經(jīng)功能失調(diào)，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血壓、座瘡、脫發(fā)、皮膚老化、免疫系統(tǒng)失衡、如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘的炎癥疾病，以及那些以非正常細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增殖為特征的疾病狀態(tài)(如牛皮癬和癌)方面的用途。本發(fā)明化合物由通式I表示其中Q代表C1-C8亞烴基二基，R代表氫或C1-C6烴基，或兩個(gè)R基團(tuán)與帶有羥基的碳原子一起形成C3-C8碳環(huán)。優(yōu)選的式I化合物是那些Q代表C3-C5亞烴基二基的化合物。更優(yōu)選的化合物是那些Q代表(CH2)n，C≡C-(CH2)n-1，其中n為3，4或5且R代表甲基或乙基。在本發(fā)明文中，烴基(亞烴基)是指從直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和碳?xì)浠衔锷铣?(2)氫原子后的得到的基團(tuán)或二基。R的例子包括但不限于氫、甲基、三氟甲基、乙基、乙烯基、正、異和環(huán)丙基，以及丙-2-基。兩個(gè)R基團(tuán)在一起的例子包括，二-、三-、四-和五亞甲基。Q的例子包括但不限于，二-、三-、四-、五-和六亞甲基，-CH＝CH-CH2-，CH2CH＝CH-CH2-，-CH＝CH-CH2CH2-，-C≡C-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-，-C≡C-CH2-CH2-，和o-，m-和p-(C6H4)-CH2-。特別優(yōu)選的基團(tuán)為R＝甲基或乙基，且Q＝亞甲基，二-、三-、四亞甲基，-C≡C-CH2-?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1α，25-二羥基-維生素D3(1，25(OH)2D3)可影響白細(xì)胞介素的作用和/或生成(K.Muller等人Immunol.Lett.，17，(1988)，361-366)，其表明此化合物在治療以免疫系統(tǒng)功能失調(diào)為特征的疾病(如自身免疫疾病，AIDS，宿主對移植物的反應(yīng)，以及移植排斥或其它以異常白細(xì)胞介素-1的生成為特征的疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘等炎癥疾病)方面有潛在用途。維生素D同類物的免疫性質(zhì)已有報(bào)道(L.Binderup，Biochem.Pharmacol.，43(1992)，1885-1892)。另有顯示1，25(OH)2D3能刺激細(xì)胞分化并抑制過度的細(xì)胞增殖(E.Abe.等人Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，78，(1981)4990-4994)，這一結(jié)果建議此化合物可用于治療以異常細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分化為特征的疾病，如白血病，骨髓纖維變性和牛皮癬。另有建議使用1，25(OH)2D3或其前藥1α-OH-D3來治療高血壓(L.Lind等人ActaMed.Scand.222，(1987)，423-427)和糖尿病(S.Inomata等人，BoneMineral.，1，(1987)，187-192)。最近有關(guān)對遺傳性維生素D阻抗與脫發(fā)之間關(guān)系的觀察又提供了1，25(OH)2D3另一個(gè)適應(yīng)癥1，25(OH)2D3可以促進(jìn)頭發(fā)生長(Editorial，Lancet，March4，(1989)，P.478)。另外，在雄性Syrian大田鼠的耳朵上局部應(yīng)用1，25(OH)2D3可降低皮脂腺體大小的事實(shí)也提示此化合物可以用于治療座瘡(V.L.Malloy等人TheTricontinentalMeetingforInvestigativeDermatology，Washington，(1989))。然而，由于眾所周知的1，25(OH)2D3在鈣代謝方面的潛在作用，其在這些適應(yīng)癥下的治療作用被嚴(yán)重限制了。提高的血濃度會迅速引起高鈣血癥。因此，此化合物及其潛在的合成維生素D類似物不完全適宜用作藥物治療牛皮癬、白血病或自身免疫疾病等需要以較高劑量持續(xù)給藥的疾病。最近，一些與本身鈣代謝作用相比在某種程度上顯示出細(xì)胞分化誘導(dǎo)/細(xì)胞增殖抑制活性選擇性的維生素D類似物被描述。最近的研究支持這種觀點(diǎn)，維生素D衍生物可抑制體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞的增殖(K.W.Colston等人，Biochem.Pharmacol.，44，(1992)，693-702和I.S.Mathiasen等人，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，46(1993)，365-371)。本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于任何已知的維生素D類似物。顯示出至少與1，25(OH)2D3相同數(shù)量級生物活性的所有維生素D類似物具有一個(gè)側(cè)鏈主骨架，該側(cè)鏈主骨架上至少有四個(gè)順序原子與C-17相連。在本發(fā)明化合物中，C-17側(cè)鏈降至2-丙基基團(tuán)，即在側(cè)鏈主骨架上僅有兩個(gè)順序原子。正如式I所示，新側(cè)鏈連在C-18上。此類型化合物不同于任何具維生素D樣生物活性的已知化合物，且不可能預(yù)測生物活性。維生素D在結(jié)構(gòu)上的這種基團(tuán)變化將導(dǎo)致其生物活性的完全喪失。令人驚奇的是，這些化合物具有生物活性并顯示出較好的選擇性。本發(fā)明化合物對U937和HaCaT細(xì)胞顯示出優(yōu)良的抗細(xì)胞增殖和分化誘導(dǎo)作用(高于1，25(OH)2D3的作用)，并在大鼠體內(nèi)具有極底的鈣尿效應(yīng)(小于5％1，25(OH)2D3的作用)。本發(fā)明化合物適合于人類及畜類功能失調(diào)的局部及全身治療和預(yù)防，上述人類及畜類是以異常細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分化為特征的，例如某些皮膚病，包括牛皮癬和某些癌癥形式，和/或免疫系統(tǒng)功能失衡，如自身免疫疾病，糖尿病，宿主對移植物的反應(yīng)，以及移植排斥。本發(fā)明化合物還適合于治療神經(jīng)功能失調(diào)，如Alzheimer’s疾病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘等炎癥疾病。本發(fā)明化合物還適合于治療座瘡、脫發(fā)和高血壓等其他疾病。最后，由于在局部使用本發(fā)明化合物治療后，觀察到皮膚變厚，故這些化合物可用于治療和預(yù)防皮膚老化和皮膚萎縮，包括光照老化。由于此類化合物在持續(xù)給藥后僅有較低的引起高鈣血癥的傾向，它們有望成為有價(jià)值的藥物，可長期給藥用來治療甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)(特別是與腎衰竭有關(guān)的次級甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn))并促進(jìn)促骨生成和治療骨質(zhì)疏松(癥)。本發(fā)明化合物可與其他藥物合并使用。在防止移植排斥和宿主對移植物的反應(yīng)方面，將本發(fā)明化合物與環(huán)胞素A合并使用是有優(yōu)勢的。式I化合物可按路線1和2所述的路線方便地從20S-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-脫-A，B-孕(甾)烷-(8S)-醇(B.Lythgoe，和D.A.RobertsI.Waterhouse，J.Chem.Soc.PerkinI，(1977)，2608-2612)。當(dāng)Q＝CH2-C≡C-CH2和C≡C-CH2-CH2時(shí)，路線3和4所述路線分別適合于通式III和II化合物。本發(fā)明中通篇使用了下列標(biāo)準(zhǔn)縮寫18-冠醚-6＝1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；Et＝乙基；“HF”＝在乙腈水(7∶1，v/v)中的5％氟化氫；LAH＝氫化鋁鋰；Me＝甲基；HMR＝核磁共振；PDC＝吡啶鎓重鉻酸鹽；PPTS＝吡啶鎓甲苯-4-磺酸鹽；Pr＝丙基；r.t.＝室溫；TBAF＝四-正-丁基銨氟化物三水合物；TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；THF＝四氫呋喃；THP＝四氫-4H-吡喃-2-基；TMS＝三甲基甲硅烷基；TsO＝甲苯-4-磺酰氧基。路線1化合物805的合成路線1的注釋a)LAH/THF/回流/25小時(shí)b)Pb(OAc)4/苯/吡啶/hγ/15℃/3.5小時(shí)c)BF3.Et2O/Ac2O/-25-25℃/1小時(shí)d)KOH/MeOH/水/回流/5小時(shí)e)TBDMSCI/咪唑/DMF/25℃/4小時(shí)化合物801-805的合成在制備1-5中有描述。路線2通式I化合物的合成Q和R定義同上。Y＝TMS或THPY′＝H或THP路線2的注釋a)KH/18-冠醚-6/VII(見下)/THF/0-30℃/0.1-5.0小時(shí)b)用例如“HF”/乙酸乙酯/20-200分鐘或TBAF/THF/60℃/20-200分鐘進(jìn)行醇基脫保護(hù)c)PDC/CH2Cl2/r.t./1-50小時(shí)d)TMSCL/EtN(2-Pr)2/CH2Cl2/0-30℃/0.2-6.0小時(shí)e)參見.E.G.Baggiolini，J.A.Iacobelli，B.M.Hennesy，A.D.Batcho，J.F.SerenoandN.R.Uskokovic，J.Org.Chem.，51，(1986)3098-3108f)用例如“HF”/乙酸乙酯/20-200分鐘或TBAF/THF/60℃/20-200分鐘和/或PPTS/EtOH/50℃/20-200分鐘進(jìn)行所有醇基脫保護(hù)路線3通式III化合物的合成(Q＝CH2-C≡C-CH2)化合物807，R＝甲基化合物808，R＝甲基R的定義同路線2。路線3的注釋a)叔-BuOK/18-冠醚-6/3-溴丙-1-炔/THF/r.t./21小時(shí)b)正丁基鋰/2，2-二烷基環(huán)氧乙烷/BF3.Et2O/-78℃-r.t./1-5小時(shí)c)“HF”/乙酸乙酯/20-200分鐘或TBAF/THF/60℃/20-200分鐘化合物806-808的合成在制備71，42和67中有描述。路線4一些通式II化合物的合成(Q＝-C≡C-CH2-CH2-)R和Y的定義同路線2。路線4的注釋a)KH/18-冠醚-6/3-溴丙-1-烯/THF/0-30℃/80分鐘b)臭氧/CH2Cl2/MeOH/-70℃/20分鐘c)NaBH4/THF/MeOH/0℃/35分鐘d)TsCl/吡啶/0℃/4小時(shí)e)H-C≡CCR2(OY)/正丁基鋰/二噁烷/90℃/10-50小時(shí)化合物809-812的合成在制備72-75中有描述。通式VII化合物，YO-CR2-Q-X</tables>本發(fā)明化合物可用于制備藥物組合物，該藥物組合物可用于上述人類及畜類疾病的治療。達(dá)到治療作用所需式1化合物的量(這里指有效成分)隨給藥化合物、給藥途徑及受治哺乳動(dòng)物而變化。本發(fā)明化合物可經(jīng)非腸道、關(guān)節(jié)內(nèi)、腸內(nèi)或局部給藥。當(dāng)采用腸內(nèi)給藥時(shí)，它們吸收很好，在治療系統(tǒng)失調(diào)時(shí)，這是一條較好的給藥途徑。在治療皮膚功能失調(diào)，如牛皮癬或眼疾時(shí)，局部給藥或腸內(nèi)給藥是優(yōu)選的。在治療呼吸道疾病，如哮喘時(shí)，氣溶膠是優(yōu)選的?；钚猿煞挚蓡为?dú)以粗化學(xué)品形式給藥，更可取的是以藥物制劑形式給藥。方便地，制劑中含有0.1ppm至0.1％的活性成分(重量比)。術(shù)語“劑量單位”是指能夠給予病人的單一劑量，其可方便的操作及包裝并保持物理和化學(xué)的穩(wěn)定性。該單位劑量既可包含上述活性物質(zhì)，也可包含其與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。用于畜類和人類的本發(fā)明藥物制劑包含活性成分及藥學(xué)上可接受的載體或任意其他治療成分。“可接受的”載體的含義是可與其他制劑成分配伍并對接受者無害的載體。制劑包括那些適合于口服、直腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈)、關(guān)節(jié)內(nèi)和局部給藥的形式。制劑可方便的以劑量單位形式提供，并可用制藥領(lǐng)域中熟知的任意方法來制備，所有的方法均包括將活性成分引入載體中，該載體由一或多種附加成分構(gòu)成。通常采用統(tǒng)一并熟悉的方法將活性成分引入液體載體或細(xì)分的固體載體或二者當(dāng)中來制備制劑，如有所需將產(chǎn)品加工成所需的劑型。適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以分散的單位形式存在，如膠囊，香囊，片劑或錠劑，其每一個(gè)含有預(yù)定量的活性成分，也可以粉劑或顆粒劑形式存在，也可以溶于水或非水溶液中的溶液或懸浮液形式存在；或可以水包油或油包水形式存在?；钚猿煞挚梢源笏幫瑁?干)藥糖劑或膏劑形式存在。壓制或模制活性成分及任意的一或多種附加成分可制備出片劑。通過使用合適的機(jī)器，將以自由流動(dòng)形式存在的活性成分(如粉狀或顆粒狀)任意地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑相混合并壓片來制備片劑。將粉末狀的活性成分與用惰性液體稀釋劑潤濕的合適載體的混合物在合適的機(jī)器中進(jìn)行模制來制備片劑。用于直腸給藥的制劑可以栓劑形式給藥，其包含活性成分和載體，如可可脂，或以灌腸劑形式給藥。適合于非腸道給藥的制劑方便的包含活性成分的無菌的油狀或水合制品，其最好與接受者的血液等滲。適合于關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的制劑可以活性成分的無菌水合制品形式存在，其可以呈微晶形式，例如以水合微晶懸浮液形式存在。對于關(guān)節(jié)或眼部給藥而言，也可采用脂質(zhì)體制劑或可生物降解的多聚體系統(tǒng)。適合于局部給藥(包括眼部治療)的制劑包括液體或半液體制品，如搽劑、洗液、凝膠劑、applicants、水包油或油包水乳劑，如霜?jiǎng)④浉鄤┗蚋鄤?；或包括溶液或懸浮液如滴劑。除上述成分外，本發(fā)明配方可包括一或多種附加成分，如稀釋劑、緩沖劑、香味劑、粘合劑、表面活性劑、增厚劑、潤滑劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧劑)及乳化劑等。組合物可進(jìn)一步含有通常用于治療上述疾病狀況的其他活性化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療患有上述疾病之一的患者的方法，所述的方法包含給予需治療的患者有效劑量的一或多種通式I化合物，該化合物以單獨(dú)的形式或以與其他一或多種通常用于治療上述疾病狀況的其他活性化合物相混合的形式給藥。用本發(fā)明化合物和/或用其他治療活性化合物的治療可以同時(shí)進(jìn)行，也可以間隔進(jìn)行。在系統(tǒng)功能失調(diào)的治療中，通式I化合物每日給藥劑量為0.1-100μg，較好的是0.2-25μg。在皮膚功能失調(diào)的局部治療中給予含有0.1-500μg/g，較好的是1-100μg/g的通式I化合物的軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳匆?。在眼疾的局部治療中給予含有0.1-500μg/g，較好的是1-100μg/g通式I化合物的軟膏劑、滴劑或凝膠劑?？诜M合物較好的是制成每劑量單位含有0.05-50μg，較好的是0.1-25μg通式I化合物的片劑、膠囊或滴劑?，F(xiàn)用下列非限定性通用步驟、制備和實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明通用步驟、制備和實(shí)例舉例的化合物I列于表1，通式2-6化合物列于表2。除非另外說明，本發(fā)明中所引用的1HNMR(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)譜的化學(xué)位移值(δ)是相對于氘代氯仿溶液中的內(nèi)標(biāo)物四甲基硅烷(δ＝0.00)，氯仿(δ＝7.251HNMR)或氘代氯仿(δ＝76.8113CNMR)而言的。除非給出一個(gè)范圍(S＝單一峰，B＝寬峰)，指定的多重峰(雙峰(d)，三峰(t)，四峰(q))或未指定的多重峰(m)僅給出大致的中間值。醚是乙醚，并且用鈉干燥。THF用鈉/二苯酮干燥。除非另外說明，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。涉及的處理過程包括用指定的溶劑(否則是用有機(jī)反應(yīng)溶劑)稀釋，用水洗滌，然后用鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮給出殘余物。硅膠層析處理。表1化合物號實(shí)施號通式QR1011I(CH2)4Me1022I(CH2)3Et1033IC≡CCH2Et1044Im-C6H4CH2Me1055Im-C6H4CH2Et1066I(CH2)3Me1077I(CH2)4Et1088Ip-C6H4CH2Me1099ICH2C≡CCH2Et11010ICH＝CHCH2Me11111IC≡C(CH2)2Me11212IC≡C(CH2)2Et11313IC≡CCH2Me11414I(CH2)5Me11515ICH2C≡CCH2Me表2化合物號制備號通式Y(jié)/Y′QR2016IITMS(CH2)4Me20211IITMS(CH2)3Et20316IITHPC≡CCH2Et20420IITHPm-C6H4CH2Me20524IITHPm-C6H4CH2Et20628IITMS(CH2)3Me20733IITMS(CH2)4Et20838IITHPp-C6H4CH2Me21046IITHPCH＝CHCH2Me21150IITHPC≡C(CH2)2Me21254IITHPC≡C(CH2)2Et21358IITHPC≡CCH2Me21462IITMS(CH2)5Me3017IIIH(CH2)4Me30212IIIH(CH2)3Et30317IIITHPC≡CCH2Et30421IIITHPm-C6H4CH2Me30525IIITHPm-C6H4CH2Et30629IIIH(CH2)3Me30734IIIH(CH2)4Et30839IIITHPp-C6H4CH2Me30943IIIHCH2C≡CCH2Et31047IIITHPCH＝CHCH2Me31151IIITHPC≡C(CH2)2Me31255IIITHPC≡C(CH2)2Et31359IIITHPC≡CCH2Me31463IIIH(CH2)5Me31568IIIHCH2C≡CCH2Me表2(續(xù))化合物號制備號通式Y(jié)/Y′QR4018IVH(CH2)4Me40213IVH(CH2)3Et40318IVTHPC≡CCH2Et40422IVTHPm-C6H4CH2Me40526IVTHPm-C6H4CH2Et40630IVH(CH2)3Me40735IVH(CH2)4Et40840IVTHPp-C6H4CH2Me40944IVHCH2C≡CCH2Et41048IVTHPCH＝CHCH2Me41152IVTHPC≡C(CH2)2Me41256IVTHPC≡C(CH2)2Et41360IVTHPC≡CCH2Me41464IVH(CH2)5Me41569IVHCH2C≡CCH2Me5019V-(CH2)4Me50214V-(CH2)3Et50631V-(CH2)3Me50736V-(CH2)4Et50976V-CH2C≡CCH2Et51465V-(CH2)5Me51577V-CH2C≡CCH2Me表2(續(xù))化合物號制備號通式Y(jié)/Y′QR60110VITMS(CH2)4Me60215VITMS(CH2)3Et60319VITHPC≡CCH2Et60423VITHPm-C6H4CH2Me60527VITHPm-C6H4CH2Et60632VITMS(CH2)3Me60737VITMS(CH2)4Et60841VITHPp-C6H4CH2Me60945VITMSCH2C≡CCH2Et61049VITHPCH＝CHCH2Me61153VITHPC≡C(CH2)2Me61257VITHPC≡C(CH2)2Et61361VITHPC≡CCH2Me61466VITMS(CH2)5Me61570VITMSCH2C≡CCH2Me制備120-甲基-脫-A，B-孕(甾)-(8S)-醇，化合物801氬氣下，使20S-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-脫-A，B-孕(甾)-(8S)-醇(B.Lythgoe，和D.A.RobertsI.Waterhouse，J.Chem.Soc.PerkinI，(1977)，2608-2612)(0.51g)的干燥THF(5ml)溶液與LAH(0.10g)一起回流5小時(shí)?；旌衔锢鋮s后用幾滴水終止反應(yīng)，溶于醚中。油狀殘余物進(jìn)行硅膠層析純化，以乙酸乙酯/戊烷1∶2洗脫，得標(biāo)題化合物。1HNMR0.84(d，3H)，0.91(d，3H)，0.93(s，3H)，0.90-1，92(m，13H)，1.98(m，1H)，4.07(m，1H).制備28S，18-環(huán)氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物802將化合物801(1.7g)溶于苯(600ml)和吡啶(4ml)中，氬氣下，向其中加入四乙酸鉛(19.3g)(cf.D.F.Maynard，A.W.NormanW.H.Okamura，J.Org.Chem.，57，(1992)3214-3217)。混合物用來自HanauTG700W汞燈的UV光在ca.15℃下照射3小時(shí)45分鐘。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸除溶劑，殘余物與乙酸乙酯/戊烷1∶3混合，過濾并硅膠層析純化，以乙酸乙酯/戊烷1∶3洗脫，得標(biāo)題化合物。1HNMR0.85(d，3H)，0.91(d，3H)，0.90-2.10(m，13H)，3.70(m，2H)，4.14(d，1H).制備38R，18-二乙酰氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物803氬氣并-25至-20℃下，將三氟化硼醚溶液(26.4ml)滴加到化合物802(2.2g)的乙酸酐(200ml)中。此物在-20℃下攪拌30分鐘，并在r.t.下攪拌15分鐘。將混合物傾入冰冷的飽和碳酸氫鈉中(1L)。水相攪拌1小時(shí)后，用乙醚提取(3×300ml)。合并的醚相用水(200ml)和鹽水(250ml)洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。硅膠層析純化，以乙酸乙酯/戊烷1∶4洗脫，得標(biāo)題化合物。1HNMR0.85(d，3H)，1.02(d，3H)，2.01(d，3H)，2.06(s，3H)，0.90-2.35(m，13H)，3.97(d，1H)，4.16(d，1H)，4.90(m，1H).制備420-甲基-脫-A，B-孕(甾)-8R，18-二醇，化合物804將化合物803(3.0g)溶解于甲醇(50ml)中，加入氫氧化鉀(2g)水溶液(20ml)。65℃下攪拌6.5小時(shí)后，混合物經(jīng)硅膠過濾，濾液減壓蒸發(fā)至干，硅膠層析純化，以乙酸乙酯/戊烷2∶1洗脫，得標(biāo)題化合物。1HNMR0.88(d，3H)，1.04(d，3H)，0.90-2.10(m，14H)，2.33(m，1H)，3.62(m，2H)，3.67(m，1H).制備58R-叔丁二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)-18-醇，化合物805r.t.下，將化合物804(1.3g)，咪唑(1.0g)及叔丁二甲基甲硅烷氧基氯化物(1.1g)一起在干燥的DMF(54ml)中攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物溶解于乙醚中，殘余物進(jìn)行硅膠層析純化，以乙醚/戊烷1∶4洗脫，得標(biāo)題化合物。1HNMR0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，0.85(d，3H)，1.02(d，3H)，0.90-1.98(m，13H)，2.29(m，1H)，3.52-3.70(m，3H).通用步驟1用通式VII化合物對化合物805進(jìn)行烷基化生成通式II化合物氬氣下，將化合物805(0.25g)和通式VII化合物(1.5mmol)溶于干燥THF(5ml)中，加入氫化鉀(0.23ml20％油狀乳化液)，5分鐘后，加入18-冠醚-6(200mg)的干燥THF(2ml)溶液。r.t.攪拌20分鐘后，反應(yīng)混合物在水(50ml)和乙醚(50ml)之間分配，醚相用飽和氯化鈉溶液(25ml)洗滌，硫酸鈉干燥。殘余物減壓蒸發(fā)后進(jìn)行硅膠層析純化，以乙醚/戊烷1∶10(v/v)洗脫，得通式II化合物。通用步驟2“HF”對通式II或通式VI化合物進(jìn)行去保護(hù)分別生成相應(yīng)的化合物III或I氬氣并攪拌下，向通式II或通式VI化合物(0.05mmol)的乙酸乙酯(0.25ml)溶液中加入乙腈(1.0ml)，再加入5％氫氟酸的乙腈∶水＝7∶1(0.8ml)。攪拌在室溫下持續(xù)45分鐘。加入飽和碳酸氫鈉(10ml)溶液，混合物用乙酸乙酯提取。殘余物層析純化(乙酸乙酯或乙酸乙酯和己烷或戊烷的混合物洗脫)，得通式III或I化合物。通用步驟3對通式III化合物進(jìn)行氧化生成相應(yīng)的化合物IV使通式III化合物(0.5mmol)和PDC(1.5mmol)的二氯甲烷(15ml)在室溫下攪拌24小時(shí)。向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，并用二氯甲烷處理。層析純化(乙酸乙酯∶戊烷＝1∶3洗脫)，得通式IV化合物。通用步驟4對通式IV化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)生成通式V化合物使通式IV化合物(Y′＝H)(0.4mmol)，N-乙基二異丙基胺(0.8mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(0.8mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液一起攪拌140分鐘，混合物在二氯甲烷(30ml)和磷酸緩沖液(30ml，PH6.5)之間進(jìn)行分配，有機(jī)相用鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，殘余物層析純化(乙酸乙酯/戊烷＝1∶4洗脫)，得通式V化合物。通用步驟5用通式V化合物對(3S-(1Z，3α，5β))-(2-(3，5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亞甲基環(huán)亞己基)乙基]二苯基膦氧化物進(jìn)行偶聯(lián)生成通式VI化合物采用E.G.Baggiolini，J.A.Iacobelli，B.M.Hennessy，A.D.Batcho，J.F.Sereno及M.R.Uskokovic，J.Org.Chem.，51，(1986)3098-3108所描述的方法。通用步驟6對化合物806進(jìn)行2，2-二烷基環(huán)氧乙烷加成生成化合物807或808-78℃下，向溶于干燥THF(2ml)的化合物806(0.21g)的溶液中緩慢加入正丁基鋰己烷溶液(1.6M，0.21ml)。-78℃攪拌40分鐘后，加入三氟化硼醚溶液(0.050ml)，繼續(xù)攪拌10分鐘。向其中加入2，2二烷基環(huán)氧乙烷(烷基＝甲基或乙基)(0.42mmol)的干燥THF(2ml)溶液，室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液并用乙酸乙酯處理。層析得所需化合物807或808。通用步驟7將具通式H-C≡C-CR2(OY)化合物與化合物812進(jìn)行反應(yīng)生成一些通式II化合物5℃下，向溶于干燥二噁烷(6ml)的通式H-C≡C-CR2(OY)化合物(2.2mol)的溶液中加入正丁基鋰己烷溶液(1.5M，1.4ml)。5℃攪拌30分鐘后，室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入化合物812(0.28g)的二噁烷(3ml)溶液，混合物于90℃下攪拌兩天，用乙酸乙酯處理，層析純化(乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)洗脫)，得式II化合物。制備6化合物201通用步驟1。起始物VII化合物701。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.02(s，3H)，0.03(s，3H)，0.10(s，9H)，0.81(d，3H)，0.87(s，9H)，0.98(d，3H)，1.19(s，6H)，0.90-1.95(m，18H)，2.27(m，1H)，3.17(d，1H)，3.29(m，3H)，3.68(m，1H).制備7化合物301通用步驟2。起始物II化合物201。層析洗脫乙酸乙酯1HNMR0.84(d，3H)，1.00(d，3H)，1.21(s，6H)，0.85-2.10(m，20H)，3.31(m，1H)，3.20(d，1H)，3.31(m，3H)，3.72(m，1H).制備8化合物401通用步驟3。起始物III化合物301。層析洗脫乙酸乙酯1HNMR0.86(d，3H)，1.03(d，3H)，1.20(s，3H)，1.21(s，3H)，1.10-2.40(m，19H)，2.45(m，1H)，3.12(d，1H)，3.28(m，3H).制備9化合物501通用步驟4。起始物IV化合物401。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)1HNMR0.08(s，9H)，0.84(d，3H)，1.02(d，3H)，1.18(s，6H)，1.10-2.40(m，18H)，2.47(m，1H)，3.06(d，1H)，3.24(m，3H).制備10化合物601通用步驟5。起始物V化合物501。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.06(m，12H)，0.08(s，9H)，0.83(d，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.02(d，3H)，1.18(s，6H)，1.00-2.10(m，19H)，2.21(dd，1H)，2.46(m，2H)，2.85(m，1H)，2.99(d，1H)，3.08(d，1H)，3.24(m，2H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.84(m，1H)，5.16(m，1H)，5.98(d，1H)，6.24(d，1H).制備11化合物202通用步驟1。起始物VII化合物702。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.02(s，3H)，0.03(s，3H)，0.08(s，9H)，0.81(t，6H)，0.82(d，3H)，0.86(s，，9H)，0.98(d，3H)，0.90-1.95(m，2OH)，2.27(m，1H)，3.12-3.35(m，4H)，3.68(m，1H).制備12化合物302通用步驟2。起始物II化合物202。層析洗脫乙酸乙酯1HNMR0.84(d，3H)，0.86(t，6H)，1.00(d，3H)，0.85-2.10(m，22H)，2.30(m，1H)，3.15-3.40(m，4H)，3.71(m，1H).制備13化合物402通用步驟3。起始物III化合物302。層析洗脫乙酸乙酯1HNMR0.80-0.90(m，9H)，1.02(d，3H)，1.15-2.50(m，22H)，3.10-3.40(m，4H).制備14化合物502通用步驟4。起始物IV化合物402。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)1HNMR0.08(s，9H)，0.80(t，6H)，0.85(d，3H)，1.03(d，3H)，1.20-2.40(m，20H)，2.48(m，1H)，3.04(d，1H)，3.23(m，3H).制備15化合物602通用步驟5。起始物V化合物502。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.05(m，12H)，0.08(s，9H)，0.80(t，6H)，0.83(d，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.02(d，3H)，1.00-2.12(m，21H)，2.21(dd，1H)，2.46(m，2H)，2.85(m，1H)，2.98(d，1H)，3.09(d，1H)，3.22(m，2H)，4.18(m，1H)，4.36(m，1H)，4.84(m，1H)，5.16(m，1H)，5.98(d，1H)，6.24(d，1H).制備16化合物203通用步驟1。起始物VII化合物703。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.81(d，3H)，0.86(s，9H)，0.90-1.95(m，31H)，2.27(m，1H)，3.26(dd，1H)，3.46(m，2H)，3.64(m，1H)，3.93(m，1H)，4.13(m，2H)，5.03(m，1H).制備17化合物303通用步驟2。起始物II化合物203。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)1HNMR0.84(d，3H)，0.90-2.10(m，32H)，3.29(m，1H)3.34(d，1H)，3.48(m，2H)，3.73(m，1H)，3.94(m，1H)，4.13(m，2H)，5.06(m，1H).制備18化合物403通用步驟3。起始物III化合物303。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)1HNMR0.86(d，3H)，0.95(t，3H)，0.96(t，3H)，1.03(d，3H)，1.20-2.60(m，23H)，3.16(d，1H)，3.41(d，1H)，3.50(m，1H)，3.95(m，1H)，4.03(d，1H)，4.15(d，1H)，5.01(m，1H).制備19化合物603通用步驟5。起始物V化合物403。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.05(m，12H)，0.84(d，3H)，0.86(s，9H)，0.87(s，9H)，0.94(t，3H)，0.95(t，3H)，1.01(d，3H)，0.90-2.12(m，23H)，2.20(dd，1H)，2.45(m，2H)，2.84(m，1H)，3.18(m，2H)，3.47(m，1H)，3.92(m，1H)，4.06(m，2H)，4.18(m，1H)，4.37(m，1H)，4.84(m，1H)，5.01(m，1H)，5.17(m，1H)，5.99(d，1H)，6.21(d，1H).制備20化合物204通用步驟1。起始物VII化合物704。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)1HNMR0.01(m，6H)，0.82(d，3H)，0.86(s，9H)，1.01(m，3H)，1.50(s，3H)，1.66(s，3H)，0.80-1.95(m，18H)，2.34(m，1H)，3.26-3.45(m，3H)，3.66(m，1H)，3.95(m，1H)，4.35-4.50(m，3H)，7.18(d，1H)，7.28(t，1H)，7.36(d，1H)，7.40(s，1H).制備21化合物304通用步驟2。起始物II化合物204。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)1HNMR0.84(d，3H)，1.03(m，3H)，1.51(s，3H)，1.67(s，3H)，0.90-2.07(m，19H)，2.36(m，1H)，3.25-3.45(m，3H)，3.68(m，1H)，3.95(m，1H)，4.33-4.52(m，3H)，7.17(d，1H)，7.29(t，1H)，7.36(d，1H)，7.41(m，1H).制備22化合物404通用步驟3。起始物III化合物304。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶3(v/v)1HNMR0.85(d，3H)，1.05(m，3H)，1.51(s，3H)，1.67(s，3H)，1.20-2.45(m，18H)，2.53(m，1H)，3.16(dd，1H)，3.34(m，1H)，3.39(m，1H)，3.95(m，1H)，4.33-4.50(m，3H)，7.14(d，1H)，7.29(t，1H)，7.36(s，1H)，7.37(d，1H).制備23化合物604通用步驟5。起始物V化合物404。層析洗脫戊烷，隨后乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)1HNMR0.06(m，12H)，0.84(d，3H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，1.06(m，3H)，1.49(s，3H)，1.66(s，3H)，0.80-2.00(m，18H)，2.08(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.56(bd，1H)，2.85(m，1H)，3.20(m，2H)，3.37(m，1H)，3.95(m，1H)，4.19(m，1H)，4.37(m，4H)，4.83(m，1H)，5.16(m，1H)，5.99(d，1H)，6.23(d，1H)，7.14(d，1H)，7.26(t，1H)，7.33(d，1H)，7.33(s，1H).制備24化合物205通用步驟1。起始物VII化合物705。層析洗脫戊烷，隨后乙醚/戊烷＝1∶4(v/v)1HNMR0.00(m，6H)，0.61(t，3H)，0.76(t，3H)，0.81(d，3H)，0.85(s，9H)，1.00(m，3H)，0.70-2.10(m，22H)，2.34(m，1H)，3.27(d，1H)，3.38(d，1H)，3.42(m，1H)，3.64(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，2H)，4.59(m，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.40(m，3H).制備25化合物305通用步驟2。起始物II化合物205。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)，隨后乙酸乙酯1HNMR0.61(t，3H)，0.77(m，3H)，0.83(d，3H)，1.01(m，3H)，0.70-2.10(m，23H)，2.35(m，1H)，3.33(m，2H)，3.43(m，1H)，3.68(m，1H)，4.00(m，1H)，4.43(m，2H)，4.50-4.75(m，1H)，7.07-7.45(m，4H).制備26化合物405通用步驟3。起始物III化合物305。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶3(v/v)1HNMR0.60(t，3H)，0.76(m，3H)，0.84(d，3H)，1.03(m，3H)，1.20-2.45(m，22H)，2.52(m，1H)，3.13(d，1H)，3.31(d，1H)，3.43(m，1H)，4.00(m，1H)，4.39(m，2H)，4.59(m，1H)，7.11(d，1H)，7.20-7.40(m，3H).制備27化合物605通用步驟5。起始物V化合物405。層析洗脫戊烷，隨后乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)1HNMR0.06(m，12H)，0.59(t，3H)，0.77(t，3H)，0.82(d，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，1.04(m，3H)，1.00-2.12(m，23H)，2.21(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.56(bd，1H)，2.84(m，1H)，3.18(m，2H)，3.43(m，1H)，3.99(m，1H)，4.19(m，1H)，4.37(m，3H)，4.56(m，1H)，4，83(m，1H)，5.16(m，1H)，5.99(d，1H)，6.22(d，1H)，7.11(d，1H)，7.20-7.40(m，3H).制備28化合物206通用步驟1。起始物VII化合物706。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)13CNMR73.6，71.8，71.2，69.0，58.9，56.8，48.3，41.4，36.3，35.1，31.0，29.6，25.7，24.9，24.3，23.2，22.9，21.9，2.4，-4.3，-4.8.制備29化合物306通用步驟2。起始物II化合物206。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)13CNMR72.0，70.8，70.6，69.0，59.0，57.1，48.7，40.9，35.9，35.0，31.2，29.4，29.1，28.2，24.9，23.5，23.4，23.2，22.0.制備30化合物406通用步驟3。起始物III化合物306。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)13CNMR221.7，71.9，70.4，70.2，60.3，58.5，52.8，40.5，40.3，36.4，30.9，29.5，28.9，27.8，24.5，24.0，23.2，23.0，19.5.制備31化合物506通用步驟4。起始物IV化合物406。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)13CNMR211.2，73.6，72.0，69.2，60.3，58.4，52.6，41.2，40.4，35.5，30.8，29.6，29.6，27.5，24，5，23.7，23.0，22.8，19.2，2.4.制備32化合物606通用步驟5。起始物V化合物506。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)13CNMR148.1，140.9，135.0，122.9，117.9，111.0，73.7，71.9，71.6，68.1，67.3，58.7，55.4，49.0，45.9，44.6，41.4，35.4，31.4，29.6，28.6，27.6，25.7，24.9，23.2，23.1，21.9，18.1，17.9，2.4，-4.8，-5.0，-5.3.制備33化合物207通用步驟1。起始物VII化合物707。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)制備34化合物307通用步驟2。起始物II化合物207。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備35化合物407通用步驟3。起始物III化合物307。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備36化合物507通用步驟4。起始物IV化合物307。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)制備37化合物607通用步驟5。起始物V化合物507。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)制備38化合物208通用步驟1。起始物VII化合物708。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)制備39化合物308通用步驟2。起始物II化合物208。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備40化合物408通用步驟3。起始物III化合物308。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備41化合物608通用步驟5。起始物IV化合物408。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶4(v/v)制備428R-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-20-甲基-18-(5-羥基-5-甲基-己-2-炔-1-基氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷(化合物807)通用步驟6。起始物2，2-二甲基環(huán)氧乙烷。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶2(v/v)然后用乙醚。13CNMR82.6，79.4，71.2，69.8，67.8，58.9，58.5，56.8，48.2，36.2，34.7，34.3，31.0，28.4，27.7，25.7，24.2，23.1，22.9，21.7，18.0，-4.3，-4.8.制備43化合物309通用步驟2。起始物化合物807。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備44化合物409通用步驟3。起始物III化合物309。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備45化合物609通用步驟5。起始物IV化合物409。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶4(v/v)制備46化合物210通用步驟1。起始物VII化合物710。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶4(v/v)制備47化合物310通用步驟2。起始物II化合物210。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備48化合物410通用步驟3。起始物III化合物310。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備49化合物610通用步驟5。起始物IV化合物410。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)制備50化合物211通用步驟7。起始物3-甲基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶20(v/v)制備51化合物311通用步驟2。起始物II化合物211。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備52化合物411通用步驟3。起始物III化合物311。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)制備53化合物611通用步驟5。起始物IV化合物411。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)制備54化合物212通用步驟7。起始物3-乙基-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-戊-1-炔。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶20(v/v)制備55化合物312通用步驟2。起始物II化合物212。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)制備56化合物412通用步驟3。起始物III化合物312。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶2(v/v)制備57化合物612通用步驟5。起始物IV化合物412。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶10(v/v)制備58化合物213通用步驟1。起始物VII化合物713。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)13CNMR95.9，95.9，88.5，88.4，80.2，71.2，70.9，67.5，67.5，63.1，63.0，58.9，58.3，56.8，48.1，36.2，34.6，31.8，30.9，30.6，30.6，29.7，29.5，27.7，25.7，25.2，24.2，23.1，22.9，21.6，20.3，20.2，17.9，-4.3，-4.8.制備59化合物313通用步驟2。起始物II化合物213。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)13CNMR96.0，88.7，80.5，80.4，71.1，70.7，67.8，67.8，63.2，63.1，59.0，58.5，57.1，48.5，35.8，34.9，32.0，31.0，30.8，29.9，28.3，28.2，25.4，23.5，23.5，23.4，23.0，21.9，20.4，20.4.制備60化合物413通用步驟3。起始物III化合物313。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)13CNMR211.3，96.2，96.2，89.1，79.8，79.8，71.1，68.0，63.3，63.3，60.5，58.7，58.5，52.6，40.7，35.4，32.0，30.9，30.7，29.9，29.8，27.7，25.4，23.7，23.2，23.0，20.5，19.3.制備61化合物613通用步驟5。起始物IV化合物413。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶4(v/v)13CNMR148.2，140.4，135.2，122.8，118.1，111.0，96.0，88.0，80.4，71.8，70.9，67.3，67.1，63.1，58.6，58.2，55.4，48.8，45.8，44.6，35.1，31.8，31.2，30.7，30.6，29.7，29.6，28.6，27.5，25.7，25.2，23.1，22.9，21.9，20.3，18.1，17.9，-4.9，-5，-5.2.制備62化合物214通用步驟1。起始物VII化合物714。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)制備63化合物314通用步驟2。起始物II化合物214。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備64化合物414通用步驟3。起始物III化合物314。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備65化合物514通用步驟4。起始物IV化合物414。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備66化合物614通用步驟5。起始物V化合物514。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶4(v/v)制備678R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(5-乙基-5-羥基-庚-2-炔-1-基氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷(化合物808)通用步驟6。起始物2，2-二乙基環(huán)氧乙烷。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶2(v/v)然后用乙醚。制備68化合物315通用步驟2。起始物化合物808。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)13CNMR82.9，79.5，70.8，70.0，68.0，59.0，58.8，57.1，48.6，35.8，34.9，34.5，31.1，28.6，28.2，23.5，23.4，23.0，21.9.制備69化合物415通用步驟3。起始物III化合物315。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶1(v/v)制備70化合物615通用步驟5。起始物IV化合物415。層析洗脫乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)制備718R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(丙-2-炔-1-基氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物806將化合物805(0.45g)，18-冠醚-6(0.36g)和叔丁醇鉀(0.31g)的溶液攪拌10分鐘，并加入3-溴丙-1-炔(0.32g)。在攪拌1小時(shí)后，加入另一份3-溴丙-1-炔(0.32g)，在繼續(xù)攪拌1小時(shí)之后，加入3-溴丙-1-炔(0.32g)和叔丁醇鉀(0.62g)。在攪拌19小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用乙醚處理，經(jīng)層析(乙醚/戊烷＝1∶20v/v洗脫)處理，給出化合物806。13CNMR80.0，73.8，71.1，68.2，58.9，58.2，56.9，48.2，36.3，34.8，31.0，27.8，25.7，24.2，23.2，22.8，21.7，18.0，-4.3，-4.8.制備728R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(丙-2-烯-1-基氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物809采用通用步驟1，以化合物3-溴丙-1-烯代替通式VII化合物，則產(chǎn)物由通式II化合物變?yōu)榛衔?09。13CNMR135.1，115.5，72.1，71.2，68.7，58.9，56.9，48.3，36.3，35.1，31.0，27.8，25.7，24.2，23.2，22.9，22.0，18.0，-4.3，-4.8.制備738R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(羰甲氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物810-70℃下，在30分鐘內(nèi)將臭氧通入至化合物809(0.9g)的二氯甲烷(60ml)和甲醇(20ml)溶液中，直到檢測(TCL，乙醚/戊烷＝1∶10(v/v)無起始化合物809時(shí)止。加入三苯基膦(0.8g)，該混合物在-70℃下再攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)層析處理(洗脫，乙醚∶戊烷＝1∶4(v/v)，而后用乙醚)給出化合物810。13CNMR201.2，76.7，71.0，70.3，58.8，56.7，48.5，36.2，34.6，31.3，27.7，25.7，24.2，23.2，22.8，21.8，17.9，-4.3，-4.8.制備748R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(2-羥基乙氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物811將硼氫化鈉(0.43g)加至冰冷的化合物810(0.92g)的THF(20ml)和甲醇(40ml)溶液中，攪拌35分鐘后，，減壓蒸干混合物，殘余物經(jīng)層析處理(洗脫，乙醚∶戊烷＝1∶7(v/v)，而后用乙醚)給出化合物811。13CNMR72.1，71.1，69.2，61.8，58.8，56.7，48.4，36.2，34.6，31.3，27.8，25.7，24.2，23.1，22.8，21.8，17.9，-4.3，-4.8.制備758R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(2-(4-甲基苯基磺酰氧基)乙氧基]-脫-A，B-孕(甾)烷，化合物812將4-甲苯磺酰氯(0.70g)加至冰冷的化合物811(0.69g)的吡啶(7.5ml)溶液中，在0℃攪拌4小時(shí)后，用乙醚處理混合物，經(jīng)層析處理(洗脫，乙醚∶戊烷＝1∶4(v/v))給出化合物812。13CNMR144.5，132.9，129.6，127.7，71.1，69.4，69.0，68.4，58.7，56.6，48.3，36.2，34.5，31.0，27.7，25.7，24.2，23.1，22.7，21.7，21.4，17.9，-4.4，-4.8.制備76化合物509通用步驟4。起始物IV化合物409。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)制備77化合物515通用步驟4。起始物IV化合物415。層析洗脫乙酸乙酯/戊烷＝1∶4(v/v)實(shí)例11(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-甲基-5-羥基-己氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物101)方法通用步驟2。起始物VI化合物601。層析洗脫乙酸乙酯。1HNMR0.85(m，9H)，1.03(d，3H)，1.00-2.20(m，24H)，2.30(dd，1H)，2.38(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.86(m，1H)，3.12(s，2H)，3.29(m，2H)，4.24(m，1H)，4.42(m，1H)，4.98(m，1H)，5.30(m，1H)，6.03(d，1H)，6.38(d，1H).實(shí)例21(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物102)方法通用步驟2。起始物化合物602。層析洗脫乙酸乙酯。1HNMR0.85(d，3H)，1.03(d，3H)，1.20(s，6H)，1.00-2.15(m，22H)，2.31(dd，1H)，2.44(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.85(m，1H)，3.08(m，2H)，3.27(t，2H)，4.23(m，1H)，4.43(m，1H)，4.99(m，1H)，5.32(m，1H)，6.00(d，1H)，6.39(d，1H).實(shí)例31(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己-2-炔氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物103)方法通用步驟2。起始物化合物603。層析洗脫乙酸乙酯。1HNMR0.85(d，3H)，1.00(t，6H)，1.00(d，3H)，1.00-2.25(m，20H)，2.30(dd，1H)，2.43(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.87(m，1H)，3.10(d，1H)，3.30(d，1H)，4.09(m，2H)，4.23(m，1H)，4.43(m，1H)，5.00(m，1H)，5.32(m，1H)，6.03(d，1H)，6.39(d，1H).實(shí)例41(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基甲基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物104)方法通用步驟2。起始物化合物604。層析洗脫乙酸乙酯。1HNMR0.85(d，3H)，1.07(d，3H)，1.57(s，6H)，0.80-2.15(m，16H)，2.30(dd，1H)，2.52(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.85(m，1H)，3.18(m，2H)，4.23(m，1H)，4.40(m，3H)，4.94(m，1H)，5.28(m，1H)，5.98(d，1H)，6.36(d，1H)，7.16(d，1H)，7.29(t，1H)，7.38(d，1H)，7.42(s，1H).實(shí)例51(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(3-(1-羥基-1-乙基丙基)苯基甲基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物105)方法通用步驟2。起始物VI化合物605。層析洗脫乙酸乙酯。1HNMR0.74(t，3H)，0.75(t，3H)，0.84(d，3H)，1.06(d，3H)，1.00-2.15(m，20H)，2.31(dd，1H)，2.52(m，1H)，2.60(dd，1H)，2.84(m，1H)，3.17(m，2H)，4.24(m，1H)，4.40(m，2H)，4.42(m，1H)，4.95(m，1H)，5.30(m，1H)，5.99(d，1H)，6.36(d，1H)，7.10-7.35(m，4H).實(shí)例61(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物106)方法通用步驟2。起始物化合物606。層析洗脫乙酸乙酯。13CNMR147.3，142.4，133.2，124.4，117.1，111.9，71.8，71.0，70.4，69.2，66.5，58.6，55.5，49.2，45.3，42.6，40.8，35.9，31.2，29.1，28.8，28.8，27.9，24.8，23.3，23.1，22.2.實(shí)例71(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-羥基-5-乙基庚基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物107)方法通用步驟2。起始物化合物607。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例81(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基甲基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物108)方法通用步驟2。起始物化合物608。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例91(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-羥基-5-乙基庚-2-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物109)方法通用步驟2。起始物化合物609。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例101(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊-2-烯-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物110)方法通用步驟2。起始物化合物610。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例111(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-羥基-5-甲基己-3-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物111)方法通用步驟2。起始物化合物611。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例121(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-羥基-5-乙基庚-3-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物112)方法通用步驟2。起始物化合物612。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例131(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物113)方法通用步驟2。起始物化合物613。層析洗脫乙酸乙酯。13CNMR147.3，143.1，133.5，124.7，117.1，112.6，91.1，78.4，71.7，67.3，66.6，65.0，58.7，58.4，55.8，49.2，45.5，42.7，35.4，31.6，31.4，31.1，29.1，27.8，23.5，23.2，22.1.實(shí)例141(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(6-羥基-6-甲基庚基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物114)方法通用步驟2。起始物化合物614。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例151(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-羥基-5-甲基己-2-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯(化合物115)方法通用步驟2。起始物化合物615。層析洗脫乙酸乙酯。實(shí)例16含有化合物101的膠囊將化合物101溶解于花生油中，最終濃度為1μg/ml油。將10份重量的明膠，5份重量的甘油，0.08份重量的山梨醇鉀和14份重量的蒸餾水加熱混合并形成軟膠囊。然后將每粒軟膠囊中灌入100μl的化合物101油溶液。實(shí)例17含有化合物102的皮膚用霜將化合物102(0.05mg)溶解于杏仁油(1g)中，向該溶液中加入礦物油(40g)和自身乳化的蜂蠟(20g)，將該混合物加熱至液化，加入熱水(40ml)后，將該混合物充分混合。所得到的霜含有大約0.5μg/g(霜)的化合物102。權(quán)利要求1.通式I化合物其中Q代表C1-C8亞烴基二基，R代表氫或C1-C6烴基，烴基(亞烴基)是指從直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和的碳?xì)浠衔锷铣?(2)氫原子后的得到的基團(tuán)或二基，或兩個(gè)R基團(tuán)與帶有羥基基團(tuán)的碳原子一起形成C3-C8碳環(huán)。2.權(quán)利要求1中的式I化合物，其中Q代表C3-C5飽和或不飽和的亞烴基二基基團(tuán)。3.權(quán)利要求1中的式I化合物，其中Q代表(CH2)n，C≡C-(CH2)n-1，其中n為3，4或5且R代表甲基或乙基。4.權(quán)利要求1中的式I化合物，其為a)1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(5-甲基-5-羥基-己基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，b)1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，c)1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-乙基-4-羥基-己-2-炔氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，d)1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，e)1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，f)1(S)，3(R)-二羥基-20-甲基-18-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基甲基氧基)-9，10-斷-孕(甾)-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，5.制備權(quán)利要求1中的式I化合物的方法，其中對式III化合物進(jìn)行氧化，其中Y′為氫或四氫吡喃基；R為甲基或乙基；Q為權(quán)利要求1中的C1-C8亞烴基二基，得到通式IV化合物其中Y′，R，Q定義同上；然后使式IV化合物，其中Y′為四氫吡喃基；如果Y′為氫，本反應(yīng)則改用與三甲基甲硅烷基氯化物進(jìn)行反應(yīng)與(3S-(1Z，3α，5β))-(2-(3，5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-亞甲基環(huán)亞己基)乙基)二苯基膦氧化物及強(qiáng)堿進(jìn)行反應(yīng)，得到式VI化合物其中Q和R定義同上，且Y為三甲基甲硅烷基或四氫吡喃基；式VI化合物用氟化氫或四丁基銨氟化物去保護(hù)，生成所需的式I化合物。6.制備權(quán)利要求5中的式III化合物的方法，其中使20S-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-脫-A，B-孕(甾)-(8S)-醇與氫化鋁鋰進(jìn)行反應(yīng)，生成20-甲基-脫-A，B-孕(甾)-(8S)-醇；后者在UV光照射下再與四乙酸鉛進(jìn)行反應(yīng)，生成8S，18-環(huán)氧-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)烷；后者與三氟化硼醚化物和乙酸酐反應(yīng)，生成8R，18-二乙酰氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)烷；其再與氫氧化鉀反應(yīng)生成20-甲基-脫-A，B-孕(甾)-8R-，18-二醇；其再與叔丁基二甲基甲硅烷氯化物反應(yīng)，生成8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)-18-醇；在18-冠醚-6和必要的烷基化劑VII，YO-CR2-Q-X，其中Y為三甲基甲硅烷基或四氫吡喃基；R為甲基或乙基；Q為權(quán)利要求1中的C1-C8亞烴基二基，存在下，使之與堿在溶劑中反應(yīng)生成式II化合物；然后用氟化氫或四丁基銨氟化物去保護(hù)，生成所需的式III化合物。7.制備權(quán)利要求5中的式III化合物的方法，其中使8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)-18-醇與堿和3-溴丙-1-炔反應(yīng)，給出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(丙-2-炔-1-基氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷；后者再與強(qiáng)堿。三氟化硼醚化物及2，2-二烷基環(huán)氧乙烷反應(yīng)，給出化合物807或808其中R是甲基(化合物807)或乙基(化合物808)；然后用氟化氫或四丁基銨氟化物去保護(hù)，生成所需的式III化合物。8.制備式II化合物，其中Q是-C≡C-CH2-CH2，的方法，使8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-脫-A，B-孕(甾)-18-醇與堿在18-冠醚-6和3-溴丙-1-烯存在下進(jìn)行反應(yīng)，給出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(丙-2-烯-1-基氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷；然后用臭氧進(jìn)行氧化，給出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(羰基甲氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷；隨后進(jìn)行還原反應(yīng)，給出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(2-羥基乙氧基)-脫A，B-孕(甾)烷；后者再與4-甲基苯基磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，給出8R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-20-甲基-18-(2-(4-甲基苯磺酰氧基)-乙氧基)-脫-A，B-孕(甾)烷；最后與強(qiáng)堿和H-C≡C-CR2(OY)，其中R和Y同上述定義，進(jìn)行反應(yīng)，給出化合物II，其中Q是-C≡C-CH2-CH2。9.含有有效量的一或多個(gè)權(quán)利要求1-4中的化合物以及藥學(xué)上可接受的、無毒的載體和/或輔助劑的藥物組合物。10.權(quán)利要求9中的藥物組合物，該藥物組合物的劑量單位形式含有0.1ppm至0.1％(重量比)的式I化合物的劑量單位。11.治療和預(yù)防甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；促進(jìn)骨生成和治療骨質(zhì)疏松(癥)；治療神經(jīng)功能失調(diào)，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血壓、座瘡、脫發(fā)、皮膚老化(包括光萎縮)、免疫系統(tǒng)失衡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘等炎癥疾病，以及那些以非正常細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增殖為特征的疾病狀態(tài)(如牛皮癬和癌)的方法，該方法包括給予所需病人有效劑量的權(quán)利要求9中的藥物組合物。12.使用權(quán)利要求1-4中的任意一個(gè)化合物來制備藥物，該藥物可用于治療和預(yù)防甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；促進(jìn)骨生成和治療骨質(zhì)疏松(癥)；治療神經(jīng)功能失調(diào)，如Alzheimer’s疾病和一些包括糖尿病、高血壓、座瘡、脫發(fā)、皮膚老化(包括光萎縮)、免疫系統(tǒng)失衡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘等炎癥疾病，以及那些以非正常細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增殖為特征的疾病狀態(tài)，如牛皮癬和癌。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中Q為C文檔編號A61P9/12GK1196720SQ97190740公開日1998年10月21日申請日期1997年3月21日優(yōu)先權(quán)日1996年4月3日發(fā)明者G·格魯－索漢森申請人:里奧藥物制品有限公司