專利名稱：：穩(wěn)定的左西孟旦藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的左西孟旦藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：左西孟旦，化學名為(_)一[[4一(1,4,5,6—四氫一4一甲基一6—氧代_3—噠嗪基)苯基]亞肼基]丙二腈，結構式如下左西孟旦是由芬蘭歐里恩公司研究開發(fā)的鈣增敏劑類抗急性心衰藥物，2000年在瑞典首次上市，后陸續(xù)在挪威、芬蘭、澳大利亞、西班牙等多個歐洲國家上市，在臨床上應用廣泛。左西孟旦難溶于水，且易降解，Pka為6.26，在pH6和pH2的水中的溶解度分別為0.03mg/ml和0.02mg/ml。中國專利文件CN1373665(申請?zhí)?0812645.3)公開了含有聚乙烯吡咯烷酮和無水乙醇的注射液，目前左西孟旦在臨床上也是這種注射液，但該注射液需要低溫冷藏(2—8'C)和避光保存，給貯存和運輸帶來了不便。中國專利文件CN1839842(申請?zhí)?00610000963.7)雖然有SolutorHS15，屬于聚乙二醇類增溶劑，這與上述專利無實質區(qū)別，并未解決實質性問題。因此，為了解決左西孟旦的溶解性和穩(wěn)定性問題，并能將其制成便于貯存和運輸?shù)闹苿?，人們進行了大量的試驗研究。中國專利文件CN1611219(申請?zhí)?00310102271.X)、CN1611220(申請?zhí)?00310102272.4)和CN1626085(申請?zhí)?00310118504.5)均公開了不同輔料的左西孟旦的凍干劑型，雖然解決了運輸和貯存的問題，但這三個專利文件中公開的方案均加入了聚維酮或其它表面活性劑，它們在臨床上證明均具有溶血性，給患者帶來治療風險。且凍干劑型需要大型凍干設備，消耗能源較多，使制備成本提高，且生產(chǎn)周期長，污染機率增加。中國專利文件CN1470238(申請?zhí)?3112427.5)和CN1689573(申請?zhí)?00410037667.5)均公開了先通過攪拌或超聲等方式制備左西孟旦包合物溶液，然后再將此溶液制備合適的制劑。這兩個專利文件中公開的方案制備最終制劑的步驟增多，耗時較長。鑒于此，開發(fā)穩(wěn)定的，便于貯存和運輸，且制備工藝簡單的左西孟旦制劑十分必要。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的左西孟旦藥物組合物，包括藥物有效成分和藥學上可用的溶劑，有效成分為左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，該藥物組合物由藥物室和溶劑室兩個室組成，藥物室為左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，溶劑室中溶劑的量能使有效成分中的左西孟旦濃度為0.01-0.5wt%。優(yōu)選的，上述溶劑的量能使有效成分中的左西孟旦濃度為0.1-0.3%。上述溶劑中含有藥學上可接受的有機溶劑。上述溶劑中含有增溶劑。上述溶劑中還含有藥學上可接受的酸。上述有機溶劑為無水乙醇，無水乙醇在溶劑中的量可為任意比例。優(yōu)選的，上述增溶劑為羥丙基e環(huán)糊精。有效成分中左西孟旦與羥丙基e環(huán)糊精的重量比為l:5-250，優(yōu)選重量比為1:IO—IOO，最優(yōu)選重量比為l:10—30。優(yōu)選的，上述藥學上可接受的酸為有機酸；所述有機酸優(yōu)選為檸檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。所述有機酸在溶劑中的含量為0.005—2wt%，優(yōu)選0.01—lwtX。本發(fā)明所述藥物組合物是適于靜脈給藥或口服給藥的劑型。如注射劑或口服劑。本發(fā)明所述左西孟旦藥物組合物的制備方法，包括藥物室的制備和溶劑室的制備，步驟如下(1)藥物室的制備精密稱取左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，按量分裝入藥瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋；(2)溶劑室的制備將增溶劑按重量比例加入溶劑中溶解，或者再按重量比例加入有機酸，攪拌至溶液澄清；用常規(guī)方法將上述澄清溶液過濾除菌，按量分裝至藥瓶中；將藥瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋。當劑型為靜脈注射劑時，關于制備方法中的特別說明如下(1)藥物室的制備過程中，使用的是左西孟旦或其藥學上可接受鹽的無菌粉，并進行無菌操作，分裝至藥瓶中；(2)溶劑室的制備過程中，在澄清溶液過濾除菌后還需要進行除熱原處理，再分裝至藥瓶中。本發(fā)明方法制備的左西孟旦藥物組合物的藥物室與溶劑室放在一個包裝盒中。所說的藥物室與溶劑室通常是醫(yī)用西林瓶。藥物室含量通常以左西孟旦計，每瓶的量可以為6.25一25mg，溶劑室的量可以為5—20ml。本發(fā)明的左西孟旦藥物組合物如為注射劑，在臨床上使用前，將一支溶劑注入一瓶左西孟旦或其藥學上可接受的鹽的無菌粉中，振搖溶解即可，靜脈給藥。靜脈應用時先以1224ng/Kg的劑量1次靜脈推注(在10min內(nèi)推注完)，再以0.4ug/Kg/min的速度持續(xù)靜脈滴注。臨床最大給藥量為25mg左西孟旦。如為口服制劑，將一支溶劑注入一瓶左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，振搖溶解即可口服。本發(fā)明制得的左西孟旦藥物組合物產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，有效活性成分不易降解，特別減少藥品儲存期降解產(chǎn)物，提高產(chǎn)品的療效、減少毒副作用。本發(fā)明所述左西孟旦藥物組合物可以在室溫條件下長久放置，便于貯存。本發(fā)明所述左西孟旦藥物組合物運輸方便，制備工藝簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。為進一步體現(xiàn)本發(fā)明所述左西孟旦藥物組合物的穩(wěn)定性，下面以實驗列表方式對本發(fā)明的有益效果作迸一步詳細介紹用本發(fā)明方法制得的左西孟旦藥物組合物實施例1與CN1373665(申請?zhí)?0812645.3)專利文件制得的注射液穩(wěn)定性考察比較結果見表1，與輸液配伍后的穩(wěn)定性考察比較結果見表2。表l:本發(fā)明左西孟旦組合物實施例1與CN00812645.3專利文件注射液的穩(wěn)定性考察情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結果表明本發(fā)明左西孟旦藥物組合物與對比專利處方相比，冷藏放置時，兩種制劑的穩(wěn)定性均較好，無明顯差別；但在25'C和6(TC放置時，本發(fā)明左西孟旦藥物組合物的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對比處方，且60'C放置30天時有關物質仍合格，說明本發(fā)明左西孟旦藥物組合物的穩(wěn)定性優(yōu)于對比專利。表2:本發(fā)明左西孟旦組合物實施例1與輸液配伍后和CN00812645.3專利處方藥物與輸液配伍后穩(wěn)定性考察情況表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結果表明將本發(fā)明左西孟旦組合物和5%葡萄糖注射液24h配伍的穩(wěn)定性與CN00812645.3專利處方相似，能夠保證臨床用藥安全。具體實施例方式以下實施例將進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例1精密稱取左西孟旦無菌粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精250g，在攪拌下加入到4500ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例2精密稱取左西孟旦無菌粉6.25g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支6.25mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精150g，在攪拌下加入到2000ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至2500ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支2.5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例3精密稱取左西孟旦無菌粉25g(按1000支計算)，分裝至15ml西林瓶中，每支25g;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精650g，在攪拌下加入到11000ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至12000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22咖的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支12ral。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例4精密稱取左西孟旦無菌粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精100g、檸檬酸10g,在攪拌下加入到4500ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例5精密稱取左西孟旦無菌粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精1000g，在攪拌下加入到4500ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05^活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例6精密稱取左西孟旦無菌粉6.25g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支6.25mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精200g，在攪拌下加入到2000ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至2500ml;加入0.05^活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支2.5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例7精密稱取左西孟旦無菌粉25g(按1000支計算)，分裝至15ml西林瓶中，每支25mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精500g，在攪拌下加入到9000ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至10000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支10ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例8精密稱取左西孟旦原粉12.5g(按1000支計算)，分裝至15ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精2500g，在攪拌下加入到4500ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述原粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例9精密稱取左西孟旦無菌粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精3125g，在攪拌下加入到4500ml無水乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05M活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例10精密稱取左西孟旦原粉25g(按1000支計算)，分裝至15ml西林瓶中，每支25mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精2500g，在攪拌下加入到9000ml50%乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至10000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.45ura的微孔濾膜過濾后分裝至西林瓶中，每支10ml。將上述粉劑和溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例11精密稱取左西孟旦原粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精3500g、檸檬酸10g，在攪拌下加入到4500ml蒸餾水中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.45um的微孔濾膜過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述粉劑和溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例12精密稱取左西孟旦原粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精2000g、檸檬酸10g，在攪拌下加入到4500ml25%乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.45um的微孔濾膜過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述粉劑和溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例13精密稱取左西孟旦原粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精500g，在攪拌下加入到4500ml75%乙醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05%活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述粉劑和溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。實施例14精密稱取左西孟旦無菌粉12.5g(按1000支計算)，分裝至7ml西林瓶中，每支12.5mg;稱取羥丙基倍他環(huán)糊精250g，在攪拌下加入到4500tnl丙二醇中，繼續(xù)攪拌至溶液澄清，定容至5000ml;加入0.05X活性炭吸附15min，脫炭過濾，用0.22um的微孔濾膜除菌過濾后分裝至西林瓶中，每支5ml。將上述無菌粉和注射用溶劑的西林瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。權利要求1、一種穩(wěn)定的左西孟旦藥物組合物，包括藥物有效成分和藥學上可用的溶劑，其特征在于，該藥物組合物由藥物室和溶劑室兩個室組成，藥物室為有效成分左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，溶劑室中溶劑的量能使有效成分中的左西孟旦濃度為0.01-0.5wt％。2、根據(jù)權利要求1所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，溶劑的量能使有效成分中的左西孟旦濃度為0.1-0.3%。3、根據(jù)權利要求l所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述溶劑中含有藥學上可接受的有機溶劑。4、根據(jù)權利要求1或2或3所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述溶劑中含有增溶劑。5、根據(jù)權利要求4所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述溶劑中還含有藥學上可接受的酸。6、根據(jù)權利要求3所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述有機溶劑為無水乙醇。7、根據(jù)權利要求4所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑為羥丙基e環(huán)糊精。8、根據(jù)權利要求7所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，有效成分中左西孟旦與羥丙基e環(huán)糊精的重量比為1:5-250，優(yōu)選重量比為1:IO—IOO，最優(yōu)選重量比為1:10_30。9、根據(jù)權利要求5所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的酸為有機酸；所述有機酸優(yōu)選為檸檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。10、根據(jù)權利要求9所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述有機酸在溶劑中的含量為0.005_2wt%，優(yōu)選O.01—lwt%。11、根據(jù)權利要求1所述左西孟旦藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是適于靜脈給藥或口服給藥的劑型。12、權利要求110任一種所述左西孟旦藥物組合物的制備方法，包括藥物室的制備和溶劑室的制備，步驟如下(1)藥物室的制備精密稱取左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，按量分裝入藥瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋；(2)溶劑室的制備將增溶劑按重量比例加入溶劑中溶解，或者再按重量比例加入有機酸，攪拌至溶液澄清；用常規(guī)方法將上述澄清溶液過濾除菌，按量分裝至藥瓶中；將藥瓶加蓋膠塞，壓鋁蓋。全文摘要本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的左西孟旦藥物組合物，該組合物由兩室組成，藥物室為左西孟旦或其藥學上可接受的鹽，溶劑室裝有藥學上可用的溶劑。其中溶劑可包含藥學上可接受的有機溶劑且含有增溶劑，亦可加入藥學上可接受的酸。該組合物可用于靜脈注射，亦可口服。本發(fā)明還涉及該組合物的制備方法。文檔編號A61P9/04GK101411708SQ20071011390公開日2009年4月22日申請日期2007年10月17日優(yōu)先權日2007年10月17日發(fā)明者張明會,楊清敏,王晶翼,娥趙申請人:齊魯制藥有限公司