專利名稱：來曲唑的經皮給藥乳膏劑、軟膏劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學藥物來曲唑的經皮給藥乳膏劑、軟膏劑及其乳膏劑、軟膏 劑的制備方法。
背景技術：
來曲唑，英文名稱Letrozole，化學名稱l-[雙(4-氰基苯基)甲基]-l， 2， 4-三氮唑，分子量為285.31，熔點為182°-184°C，為人工合成的芐三唑類衍生 物。來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生 長的剌激作用。來曲唑的體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強 150 250倍，具有較高的治療指數(shù)。目前國內外該藥只有口服制劑，其不足是: 臨床應用中無法避免肝臟的首過效應；與該藥可能有關的不良反應發(fā)生率為 33%，以惡心、頭痛、骨痛為主要表現(xiàn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種來曲唑的經皮膚給藥的乳膏劑、軟膏劑，使主藥 來曲唑經皮滲透直接進入靶組織一乳腺病變部位，避幵口服給藥的肝臟首過效 應，提高靶組織內藥物濃度，從而提高來曲唑的療效及降低副作用。
本發(fā)明所提供的外用來曲唑乳膏劑、軟膏劑的醫(yī)療作用與來曲唑的口服制 劑是一致的。
本發(fā)明來曲唑的乳膏劑、軟膏制劑這樣實現(xiàn)的，它由包含治療量的來曲唑、 促進主藥經皮滲透的促透劑和助溶劑與水溶性賦形劑和脂溶性賦形劑、乳化劑 組成。其中主藥成份來曲唑重量百分比含量為0.01~20%。
本發(fā)明來曲唑的乳膏劑、軟膏劑還包含下列重量百分比的促透劑和或助溶 劑氮酮0.1~20%，或N,N—二甲基吡咯烷酮0.1~20%，乙醇5 30%;丙二醇5 30%或異丙醇5~30%。
本發(fā)明來曲唑的乳膏劑、軟膏劑還包含下列重量百分比的基質水溶性基 質20~60%和或20 50%的脂溶性基質。
本發(fā)明來曲唑的乳膏劑、軟膏劑，可用的藥用水溶性賦形劑如水、丙三 醇、小分子聚乙二醇、卡波姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖 維素；可用的藥用脂溶性賦形劑如硬脂酸、十六醇、十八醇、羊毛脂、凡士 林、液體石蠟、蜂蠟、植物油；可用的乳化劑為司盤類、土溫類、陰離子型 表面活性劑。
具體實施例方式
取主藥，經微分化處理，過200目 300目篩，將主藥(濃度為0.01~20%) 溶解或混懸(溶媒或助溶劑如水、乙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇、小分子聚 乙二醇等)；取水性基質(如卡波姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素等)加水溶脹后，攪拌使溶解；取油性基質(如硬脂酸、十六醇、十 八醇、羊毛脂、凡士林、液體石蠟、蜂蠟、植物油等)加熱熔化；加入促透劑 (如氮酮、N，N'—二甲基吡咯垸酮)和乳化劑攪拌使乳化均勻，制成乳膏劑或 軟膏劑。
主藥的經皮滲透率檢測取外用制劑定量加入至經皮擴散檢測裝置(實用
新型專利ZL 96 2 28607.9)內的動物皮膚上，將該裝置連接藥物溶出儀的轉藍 柄桿，皮膚為新西蘭家兔皮膚(經過備皮處理)，轉速為每分鐘100轉，擴散介 質為100ml生理鹽水。用HPLC法檢測釋放介質，12小時時累計釋放量不少于 200Mg。
本發(fā)明將國內外市場上只有口服制劑的來曲唑經過體外經皮滲透試驗，篩 選出具有良好非穩(wěn)態(tài)/穩(wěn)態(tài)分布的經皮釋放曲線的處方，制備成經皮給藥的乳膏
劑、軟膏劑，使主藥避開口服給藥的肝臟首過效應直接到達靶組織(乳腺)，使
靶組織內藥物濃度提高。經來曲唑乳膏劑對荷瘤(人乳腺癌MDA-MB-435細胞) 裸小鼠抑瘤作用試驗證實試驗組與陽性對照組(口服給藥)比較，相對腫瘤 增殖率低于對照組，抑瘤率高于對照組(經統(tǒng)計學處理，P<0.005)。與國內外 現(xiàn)有的制劑相比，本發(fā)明的技術優(yōu)點是所制成的外用乳膏劑、軟膏劑具有降低 來曲唑副作用、提高其療效等特點。因而，具有很好的推廣和應用價值。
通過以下3個實施例對本發(fā)明加以進一步說明, 實施例1
處方
主輔料名稱 來曲唑 卡波姆
土溫
乙醇
丙二醇
純化水加至
用量g/100g 0.50 0.75 3.0 1.9 20 20 100
將0.75g卡波姆用10°/。的NaOH溶液調節(jié)至PH為6.5 7.5，攪拌使溶脹均勻； 將過200目篩的來曲唑原料藥0.50g加入20g乙醇及20g丙二醇，攪拌使溶解， 將該主藥溶液與卡波姆溶液混合均勻，加入3.0g氮酮、1.9g土溫80，并加純化 水至總量為100g，研磨至乳化均勻，成0.5%來曲唑乳膏劑。 將上述所得乳膏進行體外經皮釋放檢測，結果如下
釋放介質 時間 累計釋放量Pg
10mlNS lhr. 15.1
2hr. 45.3
4hr. 101.2
6hr. 196.6
9hr. 306.0
12hr. 454.2
實施例2
處方 主輔料名稱 用量g/100g
來曲唑 1.0
卡波姆 0.75
氮酮 3.0
土溫 1.9
乙醇 20
丙二醇 20
純化水加至 100
將0.75g卡波姆用10%的NaOH溶液調節(jié)至PH為6.5~7.5，攪拌使溶脹均 勻；將過200目篩的來曲唑原料藥l.Og加入20g乙醇及20g丙二醇，攪拌使混 懸均勻，將該主藥混懸液與卡波姆溶液混合均勻，加入3.0g氮酮、1.9g土溫80， 并加純化水至總量為100g，研磨至乳化均勻，成1.0%來曲唑乳膏劑。
將上述所得乳膏進行體外經皮釋放檢測，結果如下-
釋放介質 時間 累計釋放量Pg10mlNS lhr. 80.6
2hr. 162.6
4hr. 236,3
6hr. 352.1
9hr. 406.0
12hr. 488.5
實施例3
處方 主輔料名稱 用量g/100g
來曲唑 1.0
乙醇 20
丙二醇 20
水 20
氮酮 3.0
十二烷基硫酸鈉 0.8
十八醇 12
羊毛脂 23.2
取過200目篩的來曲唑原料藥l.Og加入20 g乙醇、20 g丙二醇及20 g純化 水，攪拌使混懸均勻，成水相；取羊毛脂23.2g、十八醇12g，加熱使熔化，加 入氮酮3.0g，攪拌使混溶，并降溫至65。C，成油相；將水相加入十二垸基硫酸 鈉0.8g，攪拌使溶解并熱至65。C時在攪拌下加入油相，繼續(xù)攪拌至乳化均勻， 溫度降至室溫，成1%水包油型軟膏劑。 將上述所得軟膏進行體外經皮釋放檢測，結果如下:
釋放介質 時間 累計釋放量
10mlNS lhr. 22,4
2hr. 57.8
4hr. 134.8
6hr. 237.1
9hr. 326.4
12hr. 404.權利要求
1、一種來曲唑的乳膏劑、軟膏劑，其特征在于它由包含治療量的來曲唑、促進主藥經皮滲透的促透劑和助溶劑與水溶性賦形劑和脂溶性賦形劑、乳化劑組成。
2、 根據(jù)權利要求1所述的來曲唑的乳膏劑、軟膏劑，其特征在于它由下列 重量百分比的原料藥組成來曲唑0.01~20%。
3、 根據(jù)權利要求1所述的來曲唑的乳膏劑、軟膏劑，其特征在于它由下列 重量百分比的促透劑和或助溶劑制成氮酮0.1 20%，或N，N—二甲基吡咯烷酮 0.1~20%，乙醇5~30°/。；丙二醇和或異丙醇5 30%;水性基質20~60%，和或脂 溶性基質性基質20 50%。
4、 根據(jù)權利要求l所述的來曲唑的乳膏劑、軟膏劑，其特征在于可用的藥 用水溶性賦形劑如水、丙三醇、小分子聚乙二醇、卡波姆、羥丙基甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素；可用的藥用脂溶性賦形劑如硬脂酸、十 六醇、十八醇、羊毛脂、凡士林、液體石蠟、蜂蠟、植物油。可用的乳化劑如:司盤類、土溫類及陰離子型乳化劑。
全文摘要
來曲唑經皮給藥的乳膏劑、軟膏劑及其乳膏劑、軟膏劑的制備方法，它涉及一種透皮給藥乳膏劑、軟膏劑及其乳膏劑、軟膏劑的制備方法。本發(fā)明解決了現(xiàn)有來曲唑口服制劑不能避免肝臟首過效應、不良反應較多等問題。其特征在于它由下列百分比的原料及促透劑組成來曲唑0.01～20％，促透劑0.1～20％。本發(fā)明的方法是將只有口服制劑的來曲唑經過體外經皮滲透試驗篩選出具有良好非穩(wěn)態(tài)/穩(wěn)態(tài)分布的經皮釋放曲線的處方，制備成經皮給藥的乳膏劑、軟膏劑，使主藥避開口服給藥的肝臟首過效應直接到達乳腺靶組織，使靶組織內藥物濃度提高。與國內外現(xiàn)有的制劑相比，本發(fā)明的技術優(yōu)點是所制成的外用制劑能降低來曲唑副作用和提高其療效。因而，具有很好的推廣和應用價值。
文檔編號A61K31/4196GK101172107SQ20071011395
公開日2008年5月7日 申請日期2007年10月24日 優(yōu)先權日2007年10月24日
發(fā)明者于勝海, 劉擁軍, 劉愛芹, 霞 盧, 玲 周, 齊瑗晶 申請人:山東省醫(yī)學科學院藥物研究所