專利名稱：瑞格列奈片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，涉及瑞格列奈的ー種新技術(shù)，具體涉及ー種瑞格列奈片及其制備方法。
背景技術(shù)：
瑞格列奈(Repaglinide)是非磺酰脲類降血糖藥，最早由BoehringerIngelheim.公司研制，1990年授權(quán)給Novo Nordisk公司。1997獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病I.藥理毒理本品與胰島β細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌，其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快。2.藥代動(dòng)力學(xué)瑞格列奈片經(jīng)胃腸道快速吸收、導(dǎo)致血漿藥物濃度迅速升高。服藥后I小時(shí)內(nèi)血漿藥物濃度達(dá)峰值。然后血漿濃度迅速下降，4 6小時(shí)內(nèi)被清除。血漿半衰期約為I小吋。瑞格列奈片與人血漿蛋白的結(jié)合大于98%。瑞格列奈片幾乎全部被代謝，代謝物未見(jiàn)有任何臨床意義的降血糖作用。瑞格列奈片及其代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，很小部分(小于8%)代謝產(chǎn)物自尿排出。糞便中的原形藥物少于I %。3.適應(yīng)癥用于飲食控制及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴性)患者。瑞格列奈片可與ニ甲雙胍合同。與各自単獨(dú)使用相比，二者合用對(duì)控制血糖有協(xié)同作用。用法用量瑞格列奈片應(yīng)在主餐前服用(即餐前服用)。在ロ服瑞格列奈片30分鐘內(nèi)即出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)。通常在餐前15分鐘內(nèi)服用本藥。服藥時(shí)間也可掌握在餐前O 30分鐘內(nèi)。請(qǐng)遵醫(yī)囑服用瑞格列奈片。劑量因人而異，以個(gè)人血糖而定。推薦起始劑量為O. 5毫克，以后如需要可每周或每?jī)芍茏髡{(diào)整。接受其它ロ服降血糖藥治療的病人可直接轉(zhuǎn)用瑞格列奈片治療。其推薦起始劑量為O. 5mg。最大的推薦單次劑量為4mg，進(jìn)餐時(shí)服用。但最大日劑量不應(yīng)超過(guò)16mg。對(duì)于衰弱和營(yíng)養(yǎng)不良的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。如果與ニ甲雙胍合用，應(yīng)減少瑞格列奈片的劑量。盡管瑞格列奈主要由膽汁排泄，但腎功能不全的患者仍應(yīng)慎用。4.不良反應(yīng)(I)低血糖這些反應(yīng)通常較輕微，通過(guò)給予碳水化合物較易糾正。若較嚴(yán)重，可輸入葡萄糖。(2)視覺(jué)異常已知血糖水平的改變可導(dǎo)致暫時(shí)性視覺(jué)異常，尤其是在治療開(kāi)始吋。只有極少數(shù)病例報(bào)告瑞格列奈片治療開(kāi)始時(shí)發(fā)生上述的視覺(jué)異常，但在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有因此而停用瑞格列奈片的病例。(3)胃腸道臨床試驗(yàn)中有報(bào)告發(fā)生胃腸道反應(yīng)，如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘。同其它ロ服降血糖藥物相比，這些癥狀出現(xiàn)的頻率以及嚴(yán)重程度均無(wú)差別。(4)肝酶系統(tǒng)個(gè)別病例報(bào)告用瑞格列奈片治療期間肝功酶指標(biāo)升高。多數(shù)病例為輕度和暫時(shí)性，因酶指標(biāo)升高而停止治療的病人極少。(5)過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生皮膚過(guò)敏反應(yīng)，如瘙癢、發(fā)紅、蕁麻疹。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，沒(méi)有理由懷疑可能發(fā)生與磺脲類藥物之間的交叉過(guò)敏反應(yīng)。5.禁忌癥已知對(duì)瑞格列奈或本品中的任何賦型劑過(guò)敏的患者；型糖尿病患者(胰島素依賴型，IDDM);伴隨或不伴昏迷的糖尿病酮癥酸中毒患者 ；妊娠或哺乳婦女；8歲以下兒童；嚴(yán)重腎功能或肝功能不全的患者；與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑合并治療吋。6.注意事項(xiàng)腎功能不良患者慎用，營(yíng)養(yǎng)不良患者應(yīng)調(diào)整劑量；同其它大多數(shù)ロ服促胰島素分泌降血糖藥物一祥，瑞格列奈片也可致低血糖；與ニ甲雙胍合用會(huì)增加發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。如果合并用藥后仍發(fā)生持續(xù)高血糖，則不宜繼續(xù)用ロ服降糖藥控制血糖，而需改用胰島素治療；在發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，如發(fā)熱、外傷、感染或手術(shù)，可能會(huì)出現(xiàn)顯著高血糖；瑞格列奈片尚未在肝功能不全的患者中進(jìn)行過(guò)研究。也未在18歲以下或75歲以上的患者中進(jìn)行過(guò)研究。故肝功能不全的患者審用；患者必須慎用，不進(jìn)餐不服藥，同時(shí)避免開(kāi)車時(shí)發(fā)生低血糖。7.藥物相互作用下列藥物可增強(qiáng)瑞格列奈片的降血糖作用單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，非選擇性β受體阻滯劑，ACE抑制劑，非留體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素。β受體阻滯劑可能會(huì)掩蓋低血糖癥狀。酒精可能會(huì)加重或延長(zhǎng)由瑞格列奈片所致的低血糖癥狀。下列藥物可減弱瑞格列奈片的降血糖作用ロ服避孕藥，噻嗪類藥，皮質(zhì)激素，達(dá)那唑，甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥。瑞格列奈片不影響地高辛、茶堿和法華令的藥代動(dòng)力學(xué)特性，西米替西丁也不影響瑞格列奈片的藥代動(dòng)力學(xué)特性。體外研究結(jié)果顯示瑞格列奈片主要由P450(CYP3A4)誘導(dǎo)劑代謝。所以，CYP3A4抑制劑如酮康唑，伊曲康唑、紅霉素、氟康唑、米比法地爾可能升高瑞格列奈片血漿水平。而能誘導(dǎo)CYP3A4的化合物如利福平或苯妥英可能降低瑞格列奈片血漿水平。因不了解其誘導(dǎo)或抑止的程度，應(yīng)禁忌上述藥物與瑞格列奈片合并使用。瑞格列奈為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。本品在氯仿中易溶，在こ醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶，在O. lmol/L鹽酸溶液中微溶；瑞格列奈較差的溶解性是影響臨床療效差異的關(guān)鍵因素。瑞格列奈對(duì)氧、濕熱均不穩(wěn)定，在此條件下會(huì)發(fā)生醚基斷裂，降解產(chǎn)物増加，從而進(jìn)一步產(chǎn)生毒性雜質(zhì)。國(guó)外采用波拉克林鉀與瑞格列奈進(jìn)行配伍，利用波拉克林鉀與瑞格列奈分子間的絡(luò)和，増加了瑞格列奈的穩(wěn)定性；國(guó)內(nèi)均采用控制生產(chǎn)與儲(chǔ)存條件來(lái)延緩瑞格列奈的降解，但兩種方法均未能從根本上解決瑞格列奈降解的難題。因此研制開(kāi)發(fā)ー種體外溶出度好且長(zhǎng)期穩(wěn)定的瑞格列奈片迫在眉捷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種穩(wěn)定性好，溶出度高，療效顯著，不良反應(yīng)小的瑞格列奈片及其制備方法。本發(fā)明采用固體自乳化技術(shù)先將瑞格列奈溶解于稀釋劑、乳化劑和助乳化劑中，再用吸附劑進(jìn)行吸附，溶于稀釋劑、乳化劑和助乳化劑中的瑞格列奈遇到吸附劑中的水分，自動(dòng)形成水包油型的乳劑，從而阻斷了瑞格列奈與空氣中氧的接觸，避免了醚基斷裂，從而使瑞格列奈穩(wěn)定便于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。瑞格列奈被吸附劑吸附后，再與填充劑等輔料壓制成片，進(jìn)一歩阻斷了瑞格列奈與空氣中氧的接觸，因而采用本發(fā)明制成的瑞格列奈片穩(wěn)定。采用本發(fā)明制成的瑞格列奈片在水中可快速崩解，吸附在吸附劑瑞格列奈乳剤，在乳化劑和助乳化劑的幫助下，快速形成直徑小于IOnm的納米乳劑，極大的提高了瑞格列奈片在水中的溶解度，提高了藥物的療效。本發(fā)明的瑞格列奈片由占組合物總重量的以下含量的組分組成瑞格列奈為
O.5-5% ;稀釋劑為1-10% ;乳化劑為1-5% ;助乳化劑為1-5% ;吸附劑為20-40% ;填充劑為40-70% ;崩解劑為2-10% ;潤(rùn)滑劑為O. 1-2% ;本發(fā)明的一種瑞格列奈片是通過(guò)以下エ藝技術(shù)實(shí)現(xiàn)的稱取處方量的瑞格列奈、稀釋劑、乳化剤、助乳化劑混合均勻，加熱至60°C攪拌溶解成溶液，加入吸附劑，攪拌均勻，60°C干燥2小時(shí)，粉碎過(guò)80目篩，作為中間體(I) 備用；稱取處方量的填充劑與中間體(I)混合均勻，干法20目制粒，18目整粒，加入處方量的崩解劑、潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓制成硬度為5-8kg的片劑。


圖I為實(shí)施例I、實(shí)施例2及瑞格列奈片(諾和龍)溶出曲線測(cè)定圖(溶出介質(zhì)PH5. O檸檬鹽酸緩沖溶液)。圖2為實(shí)施例I、實(shí)施例2及瑞格列奈片(諾和龍)長(zhǎng)期穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)考察測(cè)定趨勢(shì)圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明得到的瑞格列奈片具有方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好，溶出度高，療效顯著的特點(diǎn)。以下實(shí)施說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例I :處方
權(quán)利要求
1.瑞格列奈片及其制備方法，其特征是該瑞格列奈片由占片劑總重量的以下含量的組分組成 1)瑞格列奈0.5-5% ； 2)稀釋劑1-10%； 3)乳化劑1_5%; 4)助乳化劑1_5%; 5)吸附劑20-40% 6)填充劑40-70%； 7)崩解劑2-10%； 8)潤(rùn)滑劑0.1-2% ο
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是瑞格列奈的規(guī)格為O. omg 5mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的稀釋劑為油酸、油酸こ酯中ー種或幾種混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的乳化劑為吐溫、聚氧こ烯氫化蓖麻油、聚こニ醇15羥硬脂酸酯中ー種或幾種混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的助乳化為聚こニ醇4000、聚こニ醇6000、葡甲胺、泊洛沙姆中ー種或幾種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的吸附劑為微粉硅膠、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉中ー種或幾種混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、磷酸氫鈣中ー種或幾種混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取羥甲基纖維素中ー種或幾種混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的瑞格列奈片及其制備方法，其特征是所述的瑞格列奈片制備方法為稱取處方量的瑞格列奈、稀釋劑、乳化剤、助乳化劑混合均勻，加熱至60°c攪拌溶解成溶液，加入吸附劑，攪拌均勻，60°C干燥2小時(shí)，粉碎過(guò)80目篩，作為中間體(I)備用；稱取處方量的填充劑與中間體(I)混合均勻，干法20目制粒，18目整粒，加入處方量的崩解齊U、潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓制成硬度為5-8kg的片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了瑞格列奈片及其制備方法，本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及瑞格列奈片及其制備方法，該片是以瑞格列奈為主要成分，采用固體自乳化技術(shù)制成的制劑，片劑中包含稀釋劑、乳化劑、助乳化劑、吸附劑、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的瑞格列奈片解決了瑞格列奈不穩(wěn)定性，同時(shí)提高了在瑞格列奈的溶出度，提高了療效，具有更理想的治療效果。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102743354SQ201210266520
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月31日
發(fā)明者徐卓業(yè) 申請(qǐng)人:南京正科制藥有限公司