專利名稱：：1,5-苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的1，5-苯并二氮雜衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們?cè)卺t(yī)學(xué)中的應(yīng)用。具體講，本發(fā)明涉及強(qiáng)的和特異性的促胃液素和/或縮膽囊素(CCK)拮抗劑。因此，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽和溶劑化物式中R1代表苯基、C3-7環(huán)烷基、C7-11橋環(huán)烷基或C1-6烷基，其中烷基可被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環(huán)烷基或C7-11橋環(huán)烷基取代;R2代表取代的或未取代的苯基，其中的取代基可以是下列取代基中的一個(gè)或兩個(gè)囟素、C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷硫基或(CH2)nR4，其中R4為羥基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7;R3為被一個(gè)或兩個(gè)囟原子任意取代的苯基;R5代表氫或C1-4烷基;R6和R7獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基;R8代表氫或囟原子;m為0、1或2;n為0或1。應(yīng)該理解，式(Ⅰ)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子(即在二氮雜環(huán)3位上的碳原子)，因此，本發(fā)明化合物包括所有立體異構(gòu)體及其混合物，其中也包括外消旋體。在式(Ⅰ)化合物中，當(dāng)用作取代基或取代基的一部分時(shí)，“烷基”意味著該基團(tuán)可以是直鏈或支鏈。因此，C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、1，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基。對(duì)于基團(tuán)R1，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的C3-7環(huán)烷基是指單環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。術(shù)語(yǔ)C7-11橋環(huán)烷基是指基團(tuán)如金剛烷基、降冰片基或降冰片烯基。對(duì)于基團(tuán)R5、R6和R7，術(shù)語(yǔ)C1-4烷基包括3-4環(huán)烷基(如環(huán)丙基或環(huán)丁基)以及上述定義的直鏈或支鏈烷基。在式(Ⅰ)化合物的定義中囟素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。當(dāng)R2是被單一取代基取代的苯基時(shí)，取代基可在鄰、對(duì)或最好是間位。當(dāng)R8是囟素時(shí)，它優(yōu)選為氯或氟。當(dāng)m為1或2時(shí)，囟原子如氯或氟優(yōu)選在7和/或8位。式(Ⅰ)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子(即在二氮雜環(huán)3位的碳原子)，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有式(Ⅰa)所示的相對(duì)立體化學(xué)的那些化合物式中實(shí)心楔形鍵表示基團(tuán)在二氮雜環(huán)平面的上面，而虛線鍵表示基團(tuán)在二氮雜環(huán)平面的下面。當(dāng)R1代表被羥基取代的烷基時(shí)，它優(yōu)選是被羥基取代的C3-6烷基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括2-羥基丙基、2-羥基-3-甲基丁基和2-羥基-3，3-二甲基丁基，其中，特別優(yōu)選的是2-羥基-3-甲基丁基和2-羥基-3，3-二甲基丁基。當(dāng)R1代表被C3-7環(huán)烷基取代的烷基時(shí)，它優(yōu)選是被C3-7環(huán)烷基如環(huán)戊基取代的C2-3烷基如乙基或1-甲基乙基。當(dāng)R1是橋C7-11環(huán)烷基時(shí)，它可以是例如金剛烷基如1-金剛烷基或2-金剛烷基或2-降冰片基。當(dāng)R1是被橋C7-11環(huán)烷基取代的烷基時(shí)，它優(yōu)選是被橋C7-11環(huán)烷基取代的乙基或更特別地是甲基。合適的橋環(huán)烷基的實(shí)例包括金剛烷基如1-金剛烷基或2-金剛烷基、2-降冰片基或5-降冰片烯基。最優(yōu)選地，R1代表1-金剛烷基甲基。當(dāng)R1是被苯基取代的烷基時(shí)，它可以是例如芐基或苯乙基。當(dāng)R1是烷氧羰基取代的烷基時(shí)，它優(yōu)選是被烷氧羰基如甲氧羰基或叔丁氧羰基取代的甲基。優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中，R1代表苯基、金剛烷基、降冰片基、苯乙基、C4-6烷基如正丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、C3-6羥基烷基如2-羥基丙基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-3，3-二甲基丁基、被橋C7-10環(huán)烷基取代的C1-2烷基如2-降冰片基甲基、5-降冰片烯基甲基、2-金剛烷基甲基、2-金剛烷基乙基、2-(1-金剛烷基)乙基、1-金剛烷基甲基、烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基、或2-環(huán)戊基乙基。特別優(yōu)選的一類式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中，R1為3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-3，3-二甲基丁基、2-環(huán)戊基乙基、5-降冰片烯基甲基或1-金剛烷基甲基。一類更優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中，R2代表被下列基團(tuán)任意取代的苯基溴、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、二甲氨基或(CH2)nCO2R5，其中R5為氫或乙基。最優(yōu)選地，R2代表被甲氧基、二甲氨基、氰基、甲硫基、CO2H或CO2C2H5任意取代的苯基。一類更優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中，R3代表苯基或被氟最好在鄰位和/或?qū)ξ粏位蚨〈谋交?yōu)選地，R3代表未取代的苯基或鄰氟苯基。一類優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下列化合物及其對(duì)映體和鹽，其中，R1代表C4-6烷基如3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-3，3-二甲基丁基、2-環(huán)戊基乙基、5-降冰片烯基甲基或1-金剛烷基甲基;R2代表苯基或被甲氧基、氰基、硝基、羧基、乙氧羰基、甲硫基、或二甲氨基取代的苯基，優(yōu)選地，取代基在間1位;R3代表苯基或鄰氟苯基;R8代表氫、氯或氟。一類特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中，R1為3-甲基丁基;R2是被甲硫基或二甲氨基在間位任意地取代的苯基;R3是苯基或鄰氟苯基;R8是氫或氯或氟;m是0、1或2。一類更特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下列化合物，其中，R1代表1-(c)水解其中R2為被烷氧羰基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，得到其中R2為被羧基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，然后，需要或希望時(shí)，在任何分離成立體化學(xué)異構(gòu)體之前或之后，將所得化合物轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明的化合物。</claim><p>N-苯基-N′-〔2，3，4，5-四氫-2，4-二氧代-1-(1-金剛烷基甲基)-5-苯基-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕脲;N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-羧基苯基)脲;N-苯基-N′-〔2，3，4，5-四氫-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基)-5-苯基-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕脲;N-(3-二甲氨基苯基)-N′-〔2，3，4，5-四氫-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基)-5-(2-氟苯基)-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕脲。式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括常規(guī)的例如從藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽以及季銨酸加成鹽。合適的鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、過(guò)氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽(pamoic)、丙二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽等。其他的酸如草酸雖然其本身不是藥學(xué)上可接受的，但也可以用于制備鹽，這些鹽可用作獲得本發(fā)明化合物和其可藥用的鹽的中間體。其中R5代表氫的式(Ⅰ)化合物可與合適的陽(yáng)離子形成可藥用的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子包括堿金屬(如鈉或鉀)離子和堿土金屬(如鈣或鎂)離子。下文引用的本發(fā)明化合物“包括式(Ⅰ)化合物和它們的可藥用的鹽和溶劑化物。本發(fā)明化合物是強(qiáng)的和特異性的促胃液素和/或縮膽囊素(CCK)的拮抗劑。已表明，本發(fā)明化合物是CCK的拮抗劑，特別是在CCK-B受體上，正如例如通過(guò)用豚鼠的離體回腸縱肌-腸肌叢進(jìn)行的在CCK-A拮抗劑存在下本發(fā)明化合物抑制CCK-4的收縮作用的能力實(shí)驗(yàn)所證明的那樣。也已表明，本發(fā)明化合物是促胃液素的拮抗劑，正如，通過(guò)用J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac.，1985，86，p677-684上所述的方法測(cè)定本發(fā)明化合物抑制五肽促胃液素刺激的大鼠離體胃粘膜的酸分泌的能力實(shí)驗(yàn)所證明的那樣。也已發(fā)現(xiàn)，與在促胃液素和/或CCK-B受體上的活性相比，本發(fā)明化合物在CCK-A受體上具有非常弱的活性，正如在用豚鼠的離體回腸縱肌-腸肌叢進(jìn)行的其抑制CCK-8的收縮活性的能力實(shí)驗(yàn)中所證明的那樣。在下列文獻(xiàn)中已公開(kāi)了豚鼠的離體回腸縱肌-腸肌叢的制備和應(yīng)用K-HBuchheit等人，Nauyn-Schmeideberg′sArch.Pharmacol，(1985)，329，p36-41和V.L.Lucaites等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，695-703(1991)。也已用GDalFornos等人在J.Pharmcol.Exp&amp;Ther.，261，1056-1063(1992)上所述的CCK受體結(jié)合試驗(yàn)確定了本發(fā)明化合物對(duì)CCK-B受體比對(duì)CCK-A受體有較大的親和力。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)，特別是人類的一些疾病，這些疾病中對(duì)促胃液素或CCK的作用的改變具有治療好處。這樣，本發(fā)明的化合物可用于治療其中涉及CCK和/或促胃液素的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如，焦慮性疾病(包括恐慌癥、曠野恐慌、社交恐怖、單純恐怖、強(qiáng)迫觀念與行為失調(diào)、創(chuàng)傷后應(yīng)力失調(diào)及一般性焦慮疾病)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁、帕金森氏病或精神病。本發(fā)明化合物也可用于治療胃腸疾病，特別是其中降低胃酸是有利的那些胃腸疾病。這樣的疾病包括消化性潰病、反流食管炎和ZollingerEllison綜合征。它們也可以用于治療胃腸疾病如應(yīng)激性腸綜合征、過(guò)量胰分泌、急性胰腺炎、能動(dòng)性失調(diào)、竇G細(xì)胞增生、底粘膜增生或胃腸瘤。它們也可以用于治療濫用和戒斷引起的對(duì)藥物或物質(zhì)的依賴性、GillesdelaTourette綜合征、或食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)機(jī)能障礙;以及治療某些下部食管、胃、腸和結(jié)腸的腫瘤。本發(fā)明的化合物還可用于直接誘導(dǎo)止痛，或增強(qiáng)鴉片制劑或非鴉片制劑介導(dǎo)的止痛，以及增強(qiáng)麻醉或疼感消失。通過(guò)常規(guī)藥理學(xué)試驗(yàn)，例如，在暗-明(黑-白)箱試驗(yàn)中和在大鼠群體相互作用模型中，也已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有抗焦慮活性。因此，本發(fā)明提供了用于治療，特別是用于人體醫(yī)學(xué)中的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。按照本發(fā)明的另一方面，它提供了式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物在生產(chǎn)用于治療其中對(duì)促胃液素和/或CCK的作用改變具有治療好處的疾病的藥物中的應(yīng)用。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物，包括人，特別是治療其中對(duì)促胃液素和/或CCK的作用改變具有治療好處的疾病的方法，該方法包括，使病人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的專業(yè)人員應(yīng)該理解，這里所說(shuō)的“治療”包括預(yù)防及治療所確定的疾病或癥狀。還應(yīng)理解，治療所要求的本發(fā)明化合物的量將隨所治療的疾病的性質(zhì)和病人的年齡和情況而變，并且最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定。但是，通常，成年人治療所用的劑量一般為每天0.01-2000mg，例如每天0.01-500mg。所需劑量通常是以單劑量或作為多個(gè)分劑量以適當(dāng)?shù)拈g隔例如在一天內(nèi)分2、3、4或更多個(gè)分劑量服用。由于本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)中拮抗CCK作用，所以它們也可用作食物添加劑以增加動(dòng)物食物攝取，其劑量每天為大約1mg/kg-10mg/kg。對(duì)于治療應(yīng)用，雖然可以把本發(fā)明化合物以原化學(xué)品使用，但優(yōu)選是將其作為藥物制劑的活性組分。因此，本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，其中包括式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽和一種或多種適用的可藥用載體和，任選地，其它治療和/或預(yù)防組分。載體必須在與制劑中的其它組分可配伍的意義上是“可接受的”，并且對(duì)其受者無(wú)害。本發(fā)明的組合物包括特別是配制供口服、頰給藥、非經(jīng)胃腸道給藥、植入給藥或直腸給藥用的形式的那些組合物。優(yōu)選口服給藥?？诜玫钠瑒┖湍z囊劑可以含有常規(guī)的賦形劑如結(jié)合劑如糖漿、金合歡膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、羥丙基纖維素、淀粉粘質(zhì)或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇;潤(rùn)滑劑如氫化植物油、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解劑如土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉;或濕潤(rùn)劑如月桂基硫酸鈉。還可以按照本領(lǐng)域中已知的方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣?？诜褐苿┛梢詾槔缢曰蛴托詰腋∫?、溶液、乳液、糖漿或酏劑等形式，或者也可以是干物，供使用前用水或其他合適的載體配制。這樣的液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如助懸劑如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪;乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或金合歡膠;非水載體(可以包括食用油)如杏仁油、分餾過(guò)的椰子油、油性酯類、丙二醇或乙醇;以及保鮮劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。本發(fā)明的組合物也可以配制成栓劑，如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其他甘油酯的栓劑。對(duì)于頰部給藥，本發(fā)明組合物可以為按常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。本發(fā)明的組合物可以配制成供注射或輸注用的非經(jīng)胃腸道給藥形式。注射制劑可以是在預(yù)填充的注射管、管瓶和安瓿中的單位劑量形式，或在加有保鮮劑的多劑量容器中。所述組合物可以是這樣的形式如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液，并且可以含有配制劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，活性成分也可以是粉末形式，它可以通過(guò)冷凍干燥得到，在使用前用合適的載體如無(wú)菌、無(wú)熱原的水配制。本發(fā)明的組合物也可配制成積存(depot)制劑。這種長(zhǎng)作用制劑可以通過(guò)植入法(如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射法給藥。因此，例如，可以將本發(fā)明化合物用合適的聚合物或疏水性物質(zhì)(如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂配制，或作為難溶衍生物例如作為難溶的鹽配制。本發(fā)明的組合物可以含有0.1-99%的活性組分，通常，對(duì)于片劑和膠囊為30-95%，而對(duì)液體制劑為3-50%。本發(fā)明的化合物及其鹽可以通過(guò)下面概括的一般方法制備。在下面的描述中，除非另有指明，否則基團(tuán)R1-R8如對(duì)式(Ⅰ)化合物所定義。按照第一種一般方法(A)，式(Ⅰ)化合物可以任意地在堿如叔胺(如三乙胺)存在下由其中X代表基團(tuán)-N＝C＝O或代表其中R9是任意地取代的苯氧基或1-咪唑基的NHCOR9的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)胺反應(yīng)制備，該反應(yīng)通常在合適的溶劑如囟代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)或酰胺如N，N-二甲基甲酰胺中，任意地在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。在方法(A)的一個(gè)具體方面，當(dāng)X為基團(tuán)NHCOR9且R9為1-咪唑基時(shí)，可以就地地形成酰咪唑(Ⅱ)，在此情況下，在上述條件下在羰基二咪唑存在下將式(Ⅲ)胺將與式(Ⅳ)化合物混合。對(duì)于方法(A)中當(dāng)X為基團(tuán)NHCOR9而R9為任意取代的苯氧基時(shí)，與伯胺(Ⅲ)的反應(yīng)最好在堿如叔胺如三乙胺存在下進(jìn)行。對(duì)于方法A中當(dāng)X為異氰酸根-N＝C＝O時(shí)，與伯胺(Ⅲ)的反應(yīng)最好在非質(zhì)子性溶劑如囟代烴如二氯甲烷中進(jìn)行。通常，異氰酸酯在伯胺(Ⅲ)加成之前就地產(chǎn)生。其中R9為任意取代的苯氧基的式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)在堿如吡啶存在下由伯胺(Ⅳ)與相應(yīng)的任意取代的氯甲酸苯酯反應(yīng)而從伯胺(Ⅳ)制備。該反應(yīng)可以在溶劑如囟代烴如二氯甲烷中在0-50℃下進(jìn)行。其中R9為1-咪唑基的式(Ⅱ)化合物可以通過(guò)在合適的溶劑如囟代烴(如二氯甲烷)或醚(如四氫呋喃)存在下在0℃-80℃(通常室溫)下由式(Ⅳ)化合物與羰基二咪唑反應(yīng)制備。其中X為異氰酸根-N＝C＝O的式(Ⅱ)化合物可以在合適的溶劑如二氯甲烷中由伯胺(Ⅳ)與光氣(COCl2)反應(yīng)制備。按照另一種一般方法(B)，式(Ⅰ)化合物可通過(guò)式(Ⅳ)化合物與式O＝C＝N-R2(Ⅴ)的異氰酸酯或式ClC(O)NHR2(Ⅵ)的氨甲酰氯反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)通常在合適的溶劑如囟代烴(如二氯甲烷)、醚(如四氫呋喃)或腈(如乙腈)或其混合物存在下在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(Ⅳ)化合物可由其中W為CH-N3或C＝N-NHPh的式(Ⅶ)化合物還原來(lái)制備。其中W為CH-N3的式(Ⅶ)化合物可通過(guò)在合適的催化劑如在載體如碳或碳酸鈣上的鈀或氧化鉑(Ⅳ)存在下氫化還原成式(Ⅳ)化合物。該反應(yīng)通常在溶劑如鏈烷醇(如乙醇)、酯(如乙酸乙酯)或乙酸存在下發(fā)生。其中W為C＝N-NHPh的式(Ⅶ)化合物可通過(guò)與鋅和乙酸反應(yīng)而還原成式(Ⅳ)化合物。該反應(yīng)可以在0-50℃的溫度下進(jìn)行。其中W為CHN3的式(Ⅶ)化合物可從其中W為CH2的式(Ⅶ)化合物通過(guò)用強(qiáng)堿如氫化鈉或叔丁醇鉀處理，然后用三異丙基苯磺?；B氮處理來(lái)制備。該反應(yīng)通常在溶劑如乙醚(如四氫呋喃中在-78°-20℃的溫度下進(jìn)行)。其中W為C＝NNHPh的式(Ⅶ)化合物可以通過(guò)在合適的溶劑如醚如四氫呋喃中使鄰亞苯基二胺(Ⅷ)與二酰氯(Ⅸ)反應(yīng)來(lái)制備。其中W為CH2的式(Ⅱ)化合物通過(guò)在強(qiáng)堿性條件下相應(yīng)的化合物(Ⅹ)與其中Y為囟素(如氯或溴原子)或甲磺酸酯基團(tuán)的化合物R1Y反應(yīng)制備。這樣，該反應(yīng)通?？梢栽诤线m的非質(zhì)子性溶劑如酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)中在0℃至回流的溫度下用強(qiáng)堿如氫化鈉預(yù)處理式(Ⅹ)化合物來(lái)進(jìn)行。在上述反應(yīng)式中，當(dāng)R1含有羥基時(shí)，那么它可以以被保護(hù)的形式如作為醚如芳甲基醚如芐醚存在。式(Ⅷ)化合物或?yàn)橐阎衔铮蚩梢酝ㄟ^(guò)相似的方法制備。這樣，例如，式(Ⅷ)化合物可以通過(guò)胺(Ⅺ)的烷基化來(lái)制備。這樣，可以任意地在碘化鈉存在下在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中使胺(Ⅺ)與其中Y為氯或溴的化合物R1Y反應(yīng)。其中R1代表其中Ra1為C1-4烷基的-CH2-CH(OH)Ra1的式(Ⅷ)化合物可以在溶劑如鏈烷醇如乙醇中并在酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸存在下由化合物(Ⅺ)與環(huán)氧化物(Ⅻ)反應(yīng)制備其中R1是任意地取代的烷基的式(Ⅷ)化合物也可以從化合物(Ⅺ)通過(guò)與合適的醛或酮反應(yīng)并伴隨著或隨后還原反應(yīng)產(chǎn)物來(lái)制備。這樣，例如，其中R1是1，3-二甲基丁基的化合物(ⅩⅢ)可以從化合物(Ⅻ)通過(guò)與甲基異丁基酮反應(yīng)，然后與硼氫化鈉反應(yīng)來(lái)制備。通常，式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物或是已知的，或可以按照用于制備已知化合物的方法進(jìn)行制備。按照另一種方法(C)，用常規(guī)技術(shù)可將一種式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(Ⅰ)化合物。因此，其中R2是被羧基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)相應(yīng)的其中R2是被烷氧羰基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物水解來(lái)制備。在上述方法中，中間體Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅵ中的基團(tuán)R1和R2可以是如在式(Ⅰ)中所定義的基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化成此基團(tuán)的基團(tuán)。上述一系列反應(yīng)包含許多變化途徑，它們可以從上述定義的式(Ⅹ)的1，5-苯并二氮雜開(kāi)始。因此，按照另一種一般方法(D)，式(Ⅰ)化合物可以通過(guò)用用來(lái)引入基團(tuán)R1和NHCONHR2的試劑分一步或多步使式(Ⅹ)化合物反應(yīng)來(lái)制備。式(Ⅰ)化合物含有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子，即取代的脲基團(tuán)所連的二氮雜環(huán)的那個(gè)碳原子。特殊的式(Ⅰ)化合物的對(duì)映體可通過(guò)用常規(guī)方法如手性HPLC方法拆分外消旋化合物得到?；蛘撸璧漠悩?gòu)體可以用上述從胺(Ⅳ)制備式(Ⅰ)化合物的任一方法由相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)的式(Ⅳ)胺制備。式(Ⅳ)胺的對(duì)映體可用常規(guī)方法如與合適的光學(xué)活性的酸如R-樟腦磺酸形成鹽的方法從外消旋的胺(Ⅳ)制備。下述非限制性實(shí)施例用來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明。除非另有指明，否則在所述的制備例和實(shí)施例中，熔點(diǎn)(m.p.)是在Buchi熔點(diǎn)儀上測(cè)定的并且未校正。所有溫度都指攝氏度。紅外光譜在FT-IR儀上在氯仿-d1溶液中測(cè)定的。質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)譜在300MHz作為在氯仿-d1中的溶液記錄的?；瘜W(xué)位移以ppm低場(chǎng)(δ)表示，用Me4Si作為內(nèi)標(biāo)，并確定為單峰(s)、雙重峰(d)、雙雙重峰(dd)和多重峰(m)。柱層析在硅膠(MerckAGDarmstadt，Germany)上進(jìn)行。溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥?！癙etrol”指石油醚，b.p.40-60℃。二氯甲烷用氫化鈣重蒸過(guò);四氫呋喃用鈉重蒸過(guò);乙醚用鈉重蒸過(guò)，乙酸乙酯用活化的分子篩干燥。在本文中使用了下列縮寫EA＝乙酸乙酯，CH＝環(huán)己烷，P＝石油醚，b.p.40-60℃，THF＝四氫呋喃，DCM＝二氯甲烷，EE＝乙醚，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺。Tlc指硅膠板上的薄層層析。除非另有說(shuō)明，否則所有化合物都作為外消旋體混合物。中間體12-氟-2′-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺在氮?dú)鈿夥障聦?-溴-3-甲基丁烷(4.33ml)加到2-氨基-2′-氟二苯基胺(7.0g)和碘化鈉(5.24g)在二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液中。將溶液在120℃攪拌8小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水(300ml)稀釋，用乙醚(2×250ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(300ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(6.3g)。T.l.c.CH-EA(9∶1)Rf0.75。中間體22，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體1(6.3g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(6.8g)各溶于THF(150ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在-5℃下的含THF(200ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱?0℃2小時(shí)。將溶液真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA8∶2洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(5.8g)。m.p.104-105°。T.l.c.CH-EA(7∶3)Rf0.59。中間體33-氨基-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體2(5.8g)在冰乙酸(50ml)中的溶液滴加到冷卻至0°的鋅粉(6.37g)在冰乙酸(20ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌3小時(shí)，然后用水(200ml)稀釋，從鋅粉中傾出。加入固體碳酸鈉至pH9，用乙酸乙酯(2×300ml)提取混合物，合并有機(jī)提取液，用鹽水(300ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA2∶1→EA梯度洗脫)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.8g)。m.p.125-6°T.l.c.DCM-甲醇(30∶1)Rf0.38。中間體42-(3，3-二甲基丁-1-基)氨基-2′-氟二苯基胺將硼氫化鈉(22.7g)分批加到冷卻至0°的2-氨基-2′-氟二苯基胺(8.0g)、乙酸鈉三水合物(16.33g)和3，3-二甲基丁醛(5ml)在乙酸(12.8ml)、水(50ml)和乙醇(40ml)中的混合物中。將該溶液在23°攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(300ml)稀釋。有機(jī)層用10%氫氧化鈉溶液(3×200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA9∶1洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(7.44g)。T.l.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.85。中間體51-(3，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體4(7.73g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(7.97)各溶于THF(100ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在-5℃下的含THF(300ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱?0℃3小時(shí)。將溶液真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA8∶2洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(10.8g)。m.p.112-114°。T.l.c.CH-EA(8∶2)Rf0.40。中間體63-氨基-1-(3，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體5(10.1g)在冰乙酸(80ml)中的溶液滴加到冷卻至0°的鋅粉(10.8g)在冰乙酸(20ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌2小時(shí)，然后用水(200ml)稀釋，從鋅粉中傾出。加入固體碳酸鈉至pH9，用乙酸乙酯(3×250ml)提取混合物，合并有機(jī)提取液，用鹽水(400ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA2∶1→EA梯度洗脫)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(5.4g)。m.p.98-100°T.l.c.DCM-甲醇(20∶0.5)Rf0.3。中間體72，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-異氰酸根合-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將在甲苯中的光氣(1.93M溶液，7ml)加到中間體3(0.2g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中。所得溶液在23°攪拌5小時(shí)，然后在50°真空濃縮3小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.21g)。m.p.167-8°。中間體82，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-3-(苯氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)夥障?，將吡?0.137ml)和氯甲酸苯酯(0.21ml)加到中間體3(0.3g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。將所得溶液在23°攪拌30分鐘，然后用1%鹽酸溶液(15ml)、5%碳酸氫鈉溶液(15ml)和鹽水(20ml)洗滌。干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到固體物，用乙酸乙酯研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.3g)。m.p.226-7°。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.75。中間體91-(3，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-(苯氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)夥障?，將吡?0.64ml)和氯甲酸苯酯(1.0ml)加到中間體6(1.5g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將所得溶液在23°攪拌30分鐘，然后用1%鹽酸溶液(2×70ml)、5%碳酸氫鈉溶液(2×70ml)和鹽水(100ml)洗滌。干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到固體物，用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(1.4g)。m.p.199-200°。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.82。中間體102-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)氨基-2′-氟二苯基胺將1，2-環(huán)氧-3，3-二甲基丁烷(7ml)分批加到加熱至80°的2-氨基-2′-氟二苯基胺(7.46g)和對(duì)甲苯磺酸(0.6g)在乙醇(30ml)中的混合物中。將該混合物在80°攪拌19小時(shí)，然后真空濃縮，在水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)之間分配。有機(jī)層用5%碳酸氫鈉溶液(2×100ml)和鹽水(150ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA80∶20洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.21g)。T.l.c.CH-DCM(1∶1)，Rf0.25。中間體111-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體10(1.8g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(1.76g)各溶于THF(35ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在-15℃下的含THF(30ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱?0℃3小時(shí)。將溶液真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA8∶2洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(2.1g)。m.p.217-8°。T.l.c.CH-EA(2∶1)Rf0.71。中間體123-氨基-1-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(2.17g)分批加到預(yù)先冷卻至0°的中間體11(2.1g)在冰乙酸(30ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，然后用水(100ml)稀釋，從鋅粉中傾出。加入固體碳酸鈉至pH9，用乙酸乙酯(3×100ml)提取混合物。合并有機(jī)提取液，用鹽水(200ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用EA洗脫)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1.09g)。m.p.104-5°。T.l.c.EA-甲醇(20∶2)，Rf0.66和0.61。中間體133-氨基-1-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(非對(duì)映異構(gòu)體Ⅰ13a和非對(duì)映異構(gòu)體Ⅱ13b)通過(guò)制備性HPLC(柱Spherisorb5uCN25×0.46cm)用己烷/乙醇/異丙醇85∶10∶5和異丙胺0.05%洗脫(flux2ml/min，UV檢測(cè)(235nm))，分離非對(duì)映異構(gòu)體混合物中間體12，得到白色固狀的標(biāo)題化合物13a(0.3g，保留時(shí)間8.9分鐘)。m.p.164-5°。T.l.c.EA-甲醇(20∶2)，Rf0.66和白色泡沫狀標(biāo)題化合物13b(0.35g，保留時(shí)間6分鐘)。T.l.c.EA-甲醇(20∶2)，Rf0.61。中間體142-(1，3-二甲基丁-1-基氨基二苯基胺將硼氫化鈉(0.4g)分批加到冷卻至0°的2-氨基二苯基胺(0.5g)、乙酸鈉三水合物(0.5g)和4-甲基-2-氧代戊烷(0.25ml)在乙酸(1.7ml)、水(5ml)和乙醇(4ml)中的混合物中。再加入硼氫化鈉(2.0g)和4-甲基-2-氧代戊烷(3ml)。將該溶液在23°攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀釋。有機(jī)層用10%氫氧化鈉溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA90∶10洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.42g)。T.l.c.CH-EA(90∶10)，Rf0.79。IR3420(NH)，1599，1514和1497(C＝C)cm-1。中間體151-(1，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體14(0.42g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(0.46g)各溶于THF(20ml)中，在氮?dú)夥障碌渭拥骄S持在0°的裝有THF(10ml)的燒瓶中。加完后，使溶液溫?zé)嶂?3°攪拌20小時(shí)。再加入2-苯基亞肼基丙二酰二氯(0.13g)，繼續(xù)在23°攪拌1小時(shí)，然后在50°攪拌90分鐘。用乙酸乙酯(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，有機(jī)層用10%氫氧化鈉溶液(60ml)和鹽水(2×70ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通式閃式層析(用CH-EA95∶5，極性增至90∶10，洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(0.43g)。T.l.c.CH-EA(70∶30)，Rf0.73。IR1668，1653(C＝O);1591(C＝C)cm-1。中間體163-氨基-1-(1，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(0.55g)分批加到冷卻至0℃的中間體15(0.42g)在冰乙酸(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌8小時(shí)，然后從鋅粉中傾出，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用10%氫氧化鈉溶液(60ml)和鹽水(2×60ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1→DCM-甲醇90∶10梯度洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.22g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)，Rf0.53。IR3500-3000(NH)，1703和1672(C＝O)，1593(C＝C)cm-1。中間體172-氨基-5-氯二苯基胺用1小時(shí)時(shí)間，將碳酸鉀(29g)和亞硫酸氫鈉(25.3g)分批加到5-氯-2-硝基二苯基胺(8g)在95%乙醇(250ml)和水(250ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，然后再加入亞硫酸氫鈉(1g)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用濃鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH4，然后加入10%氫氧化鈉溶液至pH10，減壓下濃縮該溶液，用乙醚(2×250ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(2×250ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到黃色固狀的化合物粗品(7.8g)，經(jīng)閃式層析(用P-EE1∶1洗脫)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(4.4g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.50。IR3412和3320(NH)，1592-1589(C＝C)cm-1。中間體185-氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基二苯基胺將硼氫化鈉(2g)分批加到冷卻至0°的中間體17(2g)、乙酸鈉三水合物(2.28g)和3-甲基丁醛(2ml)在乙酸(8ml)、水(15ml)和乙醇(35ml)中的混合物中。將該溶液在23°攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋。有機(jī)層用10%碳酸鉀溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.8g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.72。中間體197-氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體18(1.15g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(1.17g)各溶于THF(30ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在0℃下的含THF(10ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂?3°攪拌30分鐘，然后加熱至60℃2小時(shí)。將溶液用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5，增加極性至70∶30洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(1.12g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.61。IR3452(NH)，1664(C＝O)cm-1。中間體203-氨基-2，4-二氧代-7-氯-5-苯基-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體19(0.6g)在冰乙酸(14ml)中的溶液滴加到冷卻至0℃的鋅粉(0.76g)在冰乙酸(14ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌3小時(shí)，然后從鋅粉中傾出，用乙酸乙酯(80ml)洗滌，然后用1%氫氧化鈉(100ml)和鹽水(70ml)洗滌。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1→EA-甲醇27∶3梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.3g)。T.l.c.DCM-甲醇(27∶3)，Rf0.5。中間體214-氯-2-硝基二苯基胺將4-氯-2-硝基苯胺(5.5g)、溴苯(20ml)、碳酸鉀(1.63g)和碘化銅(Ⅰ)(0.68g)的混合物加熱至180°維持36小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入乙酸乙酯(200ml)和水(300ml)，有機(jī)提取液用鹽水(2×150ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到化合物粗品，經(jīng)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(3.67g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.71。中間體222-氨基-4-氯二苯基胺用3小時(shí)時(shí)間，將碳酸鉀(13g)和亞硫酸氫鈉(11.4g)分批加到4-氯-2-硝基二苯基胺(3.6g)在95%乙醇(100ml)和水(100ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，然后用濃鹽酸(20ml)將反應(yīng)混合物酸化至pH4，然后加入10%氫氧化鈉溶液(80ml)至pH10，并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(2×150ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到黃色固狀的化合物粗品(7.8g)，經(jīng)閃式層析(用CH-EA90∶10然后70∶30洗脫)/純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(2.37g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.66。中間體234-氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺在氮?dú)鈿夥障聦宕?-甲基丁烷(0.62ml)加到中間體22(1.00g)和碘化鈉(0.7g)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中。將溶液在120°攪拌12小時(shí)，然后在23°冷卻，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用鹽水(3×100ml)洗滌。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.74g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.76。中間體248-氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體23(0.74g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(0.75g)各溶于THF(15ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在0℃下的含THF(20ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂?3°攪拌30分鐘，然后在60°加熱2小時(shí)。用乙酸乙酯(120ml)稀釋，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5，增加極性至70∶30洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(0.91g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.68。中間體253-氨基8-氯-2，4-二氧代-1-(3-二甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(1.14g)分批加到冷卻在0℃的中間體24(0.9g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，然后從鋅粉中傾出，先用乙酸乙酯(150ml)，再用10%氫氧化鈉溶液(150ml)和鹽水(100ml)洗滌，合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1→EA-甲醇27∶3梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.53g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3)，Rf0.6。中間體264，5-二氯-2-硝基二苯基胺將4，5-二氯-2-硝基苯胺(5.0g)、溴苯(16ml)、碳酸鉀(1.17g)和碘化銅(Ⅰ)(0.46g)的混合物加熱至150°維持36小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到化合物粗品，經(jīng)閃式層析(用CH-EA90∶10洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(4.34g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.7。中間體272-氨基-4，5-二氯二苯基胺用3小時(shí)時(shí)間，將碳酸鉀(13.8g)和亞硫酸氫鈉(12.1g)分批加到4，5-二氯-2-硝基二苯基胺(4.34g)在95%乙醇(100ml)和水(100ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，然后用濃鹽酸(20ml)將反應(yīng)混合物酸化至pH4，然后加入10%氫氧化鈉溶液(80ml)至pH10，用乙酸乙酯(2×120ml)提取，合并有機(jī)提取液，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到黃色固狀的化合物粗品，經(jīng)閃式層析(用CH-EA90∶10然后80∶20洗脫)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(2.15g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.54。中間體284，5-二氯-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺在氮?dú)鈿夥障聦?-溴-3-甲基丁烷(1.2ml)加到中間體27(2.15g)和碘化鈉(1.3g)在二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中。將溶液在120℃攪拌9小時(shí)，并在23°攪拌20小時(shí)，然后加入溴-3-甲基丁烷(0.5ml)，繼續(xù)在120°攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用鹽水(150ml)洗滌。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.72g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.70。中間體297，8-二氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體28(1.72g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(1.53g)各溶于THF(15ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在0℃下的含THF(40ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂?3°攪拌45分鐘，然后加熱至60℃1.5小時(shí)。將溶液用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5，增加極性至80∶20洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(1.85g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.66。中間體303-氨基-7，8-二氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(0.65g)分批加到冷卻在0℃的中間體29(1.0g)在冰乙酸(15ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌6小時(shí)，然后從鋅粉中傾出，用乙酸乙酯(150ml)洗滌，再用10%氫氧化鈉溶液(150ml)和鹽水(100ml)洗滌，合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1→EA-甲醇80∶20梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.44g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3)，Rf0.59。中間體314-氟-2-硝基二苯基胺將4-氟-2-硝基苯胺(5.0g)、溴苯(20ml)、碳酸鉀(1.54g)和碘化銅(Ⅰ)(0.61g)的混合物加熱至150°維持30小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至23°，然后加入乙酸乙酯(200ml)，有機(jī)提取液用鹽水(100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到化合物粗品，經(jīng)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(2.4g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.68。中間體322-氨基-4-氟二苯基胺用3小時(shí)時(shí)間，將碳酸鉀(9.3g)和亞硫酸氫鈉(8.2g)分批加到4-氟-2-硝基二苯基胺(2.4g)在95%乙醇(70ml)和水(70ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，然后用濃鹽酸(15ml)將反應(yīng)混合物酸化至pH4，再加入10%氫氧化鈉溶液(50ml)至pH10，減壓下濃縮該溶液，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(2×80ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到化合物粗品，經(jīng)閃式層析(用CH-EA90∶10然后80∶20)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.44g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.72。中間體334-氟-2-(3-甲基丁-1-基)氨基-二苯基胺在氮?dú)鈿夥障聦?-溴-3-甲基丁烷(1.0ml)加到中間體32(1.44g)和碘化鈉(1.1g)在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中。將溶液在120℃攪拌9小時(shí)，用乙酸乙酯(300ml)稀釋，用水(3×150ml)洗滌。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.96g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.74。中間體342，4-二氧代-8-氟-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體33(0.96g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(1.01g)各溶于THF(15ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在0℃下的含THF(40ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂?3°攪拌30分鐘，然后加熱至60℃2小時(shí)。將溶液用乙酸乙酯(120ml)稀釋，用鹽水(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5，增加極性至80∶20洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(1.3g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.74。中間體353-氨基-2，4-二氧代-8-氟-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(1.2g)分批加到冷卻在0℃的中間體34(1.3g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，然后從鋅粉中傾出，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，然后用10%氫氧化鈉溶液(150ml)和鹽水(100ml)洗滌。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1→EA-甲醇80∶20梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.72g)。T.l.c.EA-甲醇(27∶3)，Rf0.47。中間體362，4-二氧代-5-苯基-1-(2-苯基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.13g)分批加到2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(化合物a)(1g)在DMF(18ml)中的預(yù)先冷卻在0℃的溶液中。將反應(yīng)物在0°攪拌20分鐘，然后滴加2-苯乙基溴(0.85ml)在DMF(2ml)中的溶液，將混合物在23°攪拌15小時(shí)，然后用EA(80ml)稀釋，用鹽水(3×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1洗脫)純化，得到白色粉狀的標(biāo)題化合物(0.85g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.27。中間體373-疊氮基-2，4-二氧代-5-苯基-1-(2-苯乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩?，將中間體36(0.85g)在THF(20ml)中的冷卻至-70°的溶液滴加到叔丁醇鉀(0.3g)在THF(10ml)中的冷卻至-70°的溶液中。將混合物在-70°攪拌20分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺?；B氮(0.96g)在THF(15ml)中的溶液及乙酸(0.14ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪1.5小時(shí)，然后加入另外的乙酸(0.14ml)，將混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯(150ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.38g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.57。中間體383-氨基-2，4-二氧代-5-苯基-1-(2-苯基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO(0.25g)存在下，將中間體37(0.38g)在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(15ml)中的溶液攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用二氯甲烷(25ml)和乙醇(25ml)洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-乙醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.3g)。T.l.c.DCM-乙醇(90∶10)，Rf0.1。中間體391-(1-金剛烷基)甲基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.07g)分批加到化合物a(0.5g)在DMF(50ml)中的溶液中。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入1-金剛烷基甲基甲磺酸酯(0.537g)在DMF(3ml)中的溶液，將混合物在120°攪拌7小時(shí)并在23°攪拌15小時(shí)，然后濃縮，殘留物用EA(100ml)稀釋，用鹽水(2×30ml)和水(50ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1洗脫)純化，得到白色粉泡沫的標(biāo)題化合物(0.15g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.42。中間體401-(1-金剛烷基甲基-(2-苯乙基)-3-疊氮基-2，4-二氧代-5-苯基-1H-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩?，向中間體39(0.4g)在THF(15ml)中的冷卻至-70°的溶液中滴加叔丁醇鉀(0.146g)在THF(17ml)中的溶液中。將混合物在-70°攪拌20分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺?；B氮(0.53g)在THF(7ml)中的溶液及乙酸(0.14ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪15小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(70ml)，用水(2×50ml)和鹽水(2×30ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA70∶30洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.338g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.73。中間體411-(1-金剛烷基)甲基-3-氨基-2，4-二氧代-5-苯基-1H-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(0.2g)存在下，將中間體40(0.18g)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(5ml)中的溶液攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.15g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)，Rf0.51。中間體421-(2，2-二甲基乙氧羰基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.155g)分批加到化合物a(1.022g)在DMF(30ml)中的預(yù)先冷卻至0℃的溶液中。將反應(yīng)物在23°攪拌15分鐘，然后加入溴乙酸叔丁酯(0.7ml)。將該溶液在23°攪拌1小時(shí)，然后加入鹽水(100ml)，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA60∶40洗脫)純化，得到白色粉狀的標(biāo)題化合物(1.31g)。T.l.c.CH-EA(60∶40)，Rf0.4。中間體433-疊氮基-1-(2，2-二甲基乙氧羰基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩校瑢⒅虚g體42(0.55g)在THF(6ml)中的冷卻至-70°的溶液滴加到叔丁醇鉀(0.168g)在THF(6ml)中的冷卻至-70°的溶液中。將混合物在-70°攪拌30分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺酰基疊氮(0.556g)在THF(6ml)中的溶液及乙酸(0.078ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪拌18小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(30ml)，用鹽水(3×100ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA70∶30洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.36。中間體443-氨基-1-(2，2-二甲基乙氧羰基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(0.183g)存在下，將中間體43(0.354g)在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(2ml)的混合物中的溶液攪拌3小時(shí)。然后再加入5%Pd/CaCO3(0.183g)并攪拌15小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用二氯甲烷(9ml)和甲醇(5ml)洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇96∶4洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.33g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf0.5。中間體451-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.100g)分批加到化合物a(0.7g)在DMF(60ml)中的溶液中。將反應(yīng)物在攪拌30分鐘，然后加入3，3-二甲基丁基甲磺酸酯(0.575g)在DMF(3ml)中的溶液，將混合物在90°攪拌50分鐘，在23°攪拌15小時(shí)，在90°攪拌2小時(shí)，在140°攪拌45分鐘，然后濃縮，殘留物用水(30ml)和鹽水(20ml)稀釋，用乙酸乙酯(150ml)提取，有機(jī)層用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.4g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.39。中間體463-疊氮基-1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩?，向中間體45(0.4g)在THF(15ml)中的冷卻至-70°的溶液中滴加叔丁醇鉀(0.146g)在THF(7ml)中的冷卻至-70°的溶液中。將溶液在-70°攪拌20分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺?；B氮(0.530g)在THF(7ml)中的溶液及乙酸(0.139ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪拌18小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(75ml)，用水(2×50ml)和鹽水(2×30ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA30∶70洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.338g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.73。中間體473-氨基1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(0.186g)存在下，將中間體46(0.298g)在乙醇(18ml)和乙酸乙酯(7ml)的混合物中的溶液攪拌1.5小時(shí)。然后加入另外的5%Pd/CaCO3(0.180g)，并將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用乙醇(20ml)洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.205g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)，Rf0.46。中間體481-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-3-異氰酸根合-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜向中間體47(0.3g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入1.93MCOCl2的甲苯溶液(10ml)。將反應(yīng)混合物在23°攪拌5小時(shí)，然后在50°真空濃縮3小時(shí)，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.370g)。IR2218(N＝C＝O);1693，1668(C＝O)，(O＝C)cm-1。中間體491-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯氧羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜向中間體47(1g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入吡啶(0.46ml)和氯甲酸苯酯(0.7ml)。將反應(yīng)混合物在23°攪拌30分鐘，然后用1%鹽酸溶液(20ml)、5%碳酸氫鈉溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈(10ml)研制，得到白色粉狀的標(biāo)題化合物(1.2g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.8。中間體501-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯氧羰基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜向中間體53(0.1g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入吡啶(0.03ml)和氯甲酸苯酯(0.01ml)。將反應(yīng)混合物在23°攪拌2分鐘，然后用二氯甲烷(30ml)稀釋，再用飽和氯化銨溶液(30ml)和鹽水(40ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈(10ml)研制，得到白色粉狀的標(biāo)題化合物(0.05g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.77。中間體511-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.15g)分批加到化合物a(0.8g)在DMF(20ml)中的預(yù)先冷卻在0℃的溶液中。將反應(yīng)物在0°攪拌15分鐘，然后滴加2-(1-金剛烷基)乙基溴(0.8g)在DMF(10ml)中的溶液，將混合物在23°攪拌8小時(shí)，然后用DMF(20ml)稀釋，在80°加熱1小時(shí)，并在23°放置2天，加入乙酸乙酯(200ml)，用鹽水(3×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA70∶30洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.45g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.42。中間體521-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-3-疊氮基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩?，向中間體51(0.67g)在THF(20ml)中的冷卻至-70°的溶液中滴加叔丁醇鉀(0.2g)在THF(10ml)中的溶液。將混合物在-70°攪拌20分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺?；B氮(0.65g)在THF(10ml)中的溶液及乙酸(0.18ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪15小時(shí)，然后加入EA(150ml)，將溶液用5%的碳酸氫鈉溶液(80ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.71g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.68。中間體531-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-3-氨基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(0.7g)存在下，將中間體52(0.71g)在乙醇(30ml)和乙酸乙酯(15ml)中的溶液攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用甲醇(50ml)洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)，Rf0.62。中間體541-(2，3-二甲基)丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.06g)分批加到化合物a(0.38g)在DMF(10ml)中的溶液中。將反應(yīng)物在23°攪拌1分鐘，然后加入2，3-二甲基丁基甲磺酸酯(0.32g)，將混合物在23°攪拌15小時(shí)，然后加水(70ml)，用EA(2×50ml)提取，合并有機(jī)提取液，用鹽水(2×50ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA80∶20洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.23g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.4。中間體553-疊氮基-1-(2，3-二甲基丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩?，向中間體54(0.33g)在THF(20ml)中的冷卻至-70°的溶液中滴加叔丁醇鉀(0.121g)在THF(10ml)中的冷卻至-70°的溶液。將混合物在-70°攪拌30分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺酰基疊氮(0.349g)在THF(10ml)中的溶液，20分鐘后，加入乙酸(0.06ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪拌24小時(shí)，然后加入EA(50ml)，用5%的碳酸氫鈉溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA80∶20洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.1g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.53。中間體563-氨基1-(2，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(0.18g)存在下，將中間體55(0.19g)在乙醇(15ml)和乙酸乙酯(3ml)中的溶液攪拌4小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用乙酸乙酯洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用EA-甲醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.95g)。T.l.c.EA-甲醇(90∶10)，Rf0.55。中間體571-丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障?，將氫化鈉的80%油分散體(0.031g)分批加到化合物a(0.3g)在DMF(18ml)中的0℃的溶液中。將反應(yīng)物在23°攪拌30分鐘，然后滴加1-溴丁烷(0.154ml)在DMF(3ml)中的溶液，將混合物在23°攪拌2小時(shí)，然后加水(30ml)，用EA(2×60ml)提取，合并有機(jī)層，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA60∶40洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.057g)。T.l.c.CH-EA(70∶30)，Rf0.53。中間體583-疊氮基-1-丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩?，向中間體57(0.104g)在THF(2ml)中的冷卻至-70°的溶液中滴加叔丁醇鉀(0.0418g)在THF(2ml)中的溶液。將混合物在-70°攪拌30分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺酰基疊氮(0.136g)在THF(10ml)中的溶液及乙酸(0.019ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪24小時(shí)，加入乙酸乙酯(50ml)，用5%的碳酸氫鈉溶液(10ml)和鹽水(10ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA80∶20洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.043g)。T.l.c.CH-EA(60∶40)，Rf0.67。中間體593-氨基-1-丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(0.18g)存在下，將中間體58(0.217g)在乙醇(4ml)和乙酸乙酯(10ml)中的溶液攪拌10小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用乙酸乙酯(3×5ml)和乙醇(3×5ml)洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用EA-甲醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.094g)。T.l.c.EA-甲醇(95∶5)，Rf0.25。中間體602，4-二氧代-5-苯基-1-(3-甲基-2-氧代)丁基-2，3，4，5-四氫-1H-1.5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.4g)分批加到化合物a(2g)在DMF(50ml)中的預(yù)先冷卻至0℃的溶液中。將反應(yīng)物在0°攪拌15分鐘，然后滴加1-溴-3-甲基-2-氧代丁烷(2.6g)在DMF(10ml)中的溶液，將混合物在0°攪拌45分鐘，然后加入EA(450ml)，用鹽水(4×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(2.3g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.19。中間體613-疊氮基-2，4-二氧代1-(3-甲基-2-氧代)丁基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥罩校蛑虚g體60(0.5g)在THF(20ml)中的冷卻至-70°的溶液中滴加叔丁醇鉀(0.185g)在THF(10ml)中的冷卻至-70°的溶液中。將混合物在-70°攪拌20分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-70°的2，4，6-三異丙基苯磺?；B氮(0.688g)在THF(10ml)中的溶液及乙酸(0.2ml)。將反應(yīng)混合物在23°放置并攪15小時(shí)，加入乙酸乙酯(400ml)，用鹽水(3×100ml)洗滌所述溶液，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1洗脫)純化，得到泡沫狀的標(biāo)題化合物。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.51。中間體623-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基-2-氧代)丁基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在23°、1atm氫壓下和5%Pd/CaCO3(1g)存在下，將中間體61(0.85g)在乙醇(35ml)中的溶液攪拌2小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊濾除催化劑，用乙醇(30ml)洗滌，真空下濃縮有機(jī)層。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇90∶10洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf0.56。中間體63N-〔2，4-二氧代-1-(3-甲基-2-氧代)丁基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障聦惽杷岜锦?0.2ml)加到中間體62(0.43g)在無(wú)水乙腈(15ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，濾出形成的沉淀，用乙腈(30ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.37g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)。Rf0.27。中間體642，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將氫化鈉的80%油分散體(0.057g)加到2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(0.40g)在無(wú)水DMF(15ml)中的溶液中。將反應(yīng)物冷卻至0°攪拌15分鐘，然后加1-溴-3-甲基丁烷(0.23ml)在無(wú)水DMF(4ml)中的溶液，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后用水(100ml)稀釋，用EA(3×100ml)提取，用鹽水(2×50ml)洗滌，干燥，真空濃縮得到油狀物(0.75g)，經(jīng)閃式層析(用CH-EA60∶40洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.44g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)。Rf0.36。中間體653-疊氮基-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體64(0.397g)在無(wú)水THF(7ml)中的溶液加到叔丁醇鉀(0.154g)在無(wú)水THF(6ml)中的冷卻至-78°的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入預(yù)先冷卻至-78°的2，4，6-三異丙基苯磺酰基疊氮(0.49g)在無(wú)水THF(7ml)中的溶液，5分鐘后加入冰乙酸(0.07ml)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?3°放置并攪24小時(shí)，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋，用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌所述溶液，合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到油狀物(0.7g)，經(jīng)閃式層析(用CH-EA60∶40洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.25g)。T.l.c.CH-EA(60∶40)，Rf0.3。中間體663-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將5%Pd/CaCO3(0.61g)加到中間體65(1.21g)在乙酸乙酯(60ml)和乙醇(60ml)中的溶液中，并將反應(yīng)混合物在1atm下氫化3小時(shí)30分鐘。濾除催化劑，真空下蒸發(fā)溶劑，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.14g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf0.55。中間體673-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽向溶解在熱乙酸乙酯(35ml)中的中間體66(2.05g)中加入(1S)-(+)-10-樟腦磺酸，通過(guò)滴加環(huán)己烷，生成的鹽從冷溶液中結(jié)晶析出，濾出沉淀，用冷環(huán)己烷洗滌，得到(+)/(-)3/97非對(duì)映異構(gòu)的鹽的混合物(1.11g)和母液。用異丙醇重結(jié)晶兩次，得到純的標(biāo)題化合物(0.49g)。IR2750-2600(NH3)，1736，1713，1700(C＝O)cm-1;1H-NMR9.0-7.4(m);7.5(d)7.45-7.2(m);7.18(t);6.97(d);5.05(s);4.58(m);3.68(m);3.20(m);2.72(m);2.42(m);2.22(m);2.0(m);1.2(m);1.0-0.7(m).中間體68(-)3-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體67(0.47g)懸浮在乙酸乙酯中，用5%的氨水(2×20ml)和鹽水(2×20ml)洗滌。干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶50)，Rf0.55.[α]D＝-114.IR3377(NH2)，1705-1670(C＝C)，1593cm-1;1H-NMR7.5-7.1(m);6.95(dd);4.55(m)，4.23(s);3.7(m);1.8(m);1.64-1.4(m);0.92(d);0.89(d).中間體693-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽將中間體67初始沉淀后得到的母液蒸發(fā)至干，得到固體(2.19g)。將殘留物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用5%氨水(20ml)提取，用鹽水(20ml)洗滌，干燥有機(jī)層，并真空蒸發(fā)，得到殘留物(1.0g)。將在乙酸乙酯(6ml)中的1R-(-)-10-樟腦磺酸加到殘留物(1g)在乙酸乙酯(5ml)中的溶液中，將所得溶液在0°攪拌2小時(shí)，濾出產(chǎn)生的沉淀，用乙酸乙酯(20ml)洗滌，干燥后，得到標(biāo)題化合物(0.97g)。1H-NMR9.0-7.2(m);7.5(d)7.45-7.2(m);7.18(t);6.97(d);5.04(s);4.6(m);3.68(m);3.20(m);2.70(m);2.42(m);2.22(m);2.0-1.8(m);1.7-1.2(m);1.0-0.7(m).中間體70(+)-3-氨基-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體69(0.95g)懸浮在乙酸乙酯(130ml)中，用5%氨水(70ml)洗滌，在23°攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，用鹽水(3×70ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到化合物粗品。閃式層析(用丙酮-甲醇9∶1洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.51g)?！拨痢矰，IR3375(NH2)，1715-1661(C＝C)，1591cm-1;1H-NMR7.5-7.1(m);6.95(dd);4.6-4.5(m)，4.24(s);3.8-3.65(m);1.8(m);1.62-1.4(m);0.92(d);0.89(d).中間體713-氨基-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽在氮?dú)鈿夥障?，?0分鐘時(shí)間將(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(1.685g)在乙酸乙酯(15ml)中的熱溶液滴加到中間體3(3.0g)在乙酸乙酯(7ml)中的預(yù)熱至90°的溶液中。將所得溶液加熱至90°保持10分鐘，然后真空濃縮，殘留物用EE-石油醚研制，得到(+)/(-)50/50非對(duì)映異構(gòu)的鹽的混合物(4.65g)。用異丙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.9g)。m.p.216-7°?！拨痢矰＝+67.8。中間體723-(+)-氨基-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體70(0.85g)溶于5%氨水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×40ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(60ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.5g)。m.p.125-6°。T.l.c.DCM-甲醇(30∶1)Rf0.38?！拨痢矰＝+115.2。中間體732-(金剛烷-2-基)氨基二苯基胺將硼氫化鈉(1.873g)分批加到冷卻至0°的2-氨基二苯基胺(0.61g)、乙酸鈉三水合物(1.36g)和2-金剛烷酮(0.5g)在乙酸(2.1ml)、水(8ml)和乙醇(6.5ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在23°攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋。有機(jī)層用水(30ml)、10%氫氧化鈉溶液(2×25ml)、水(30ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到殘留物，溶于DCM中，濾去未反應(yīng)的固體2-金剛烷酮，真空濃縮濾液，通過(guò)閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(0.185g)。T.l.c.CH-EA(90∶10)，Rf0.73。中間體741-(金剛烷-2-基)-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體73(0.96g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(0.89g)各溶于THF(10ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在0℃下的含THF(50ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂潦覝?，然后加熱?0℃3小時(shí)。將溶液真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA90∶10洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(0.758g)。T.l.c.CH-EA(8∶2)Rf0.60。中間體751-(金剛烷-2-基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體74(0.745g)在冰乙酸(10ml)中的懸浮液加到冷卻至0°的鋅粉(0.956g)在冰乙酸(5ml)中的混合物中。將混合物在23°攪拌3小時(shí)，然后用水(100ml)稀釋，從鋅粉中傾出。加入固體碳酸鈉至pH9，用乙酸乙酯(3×100ml)提取混合物，合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，得到殘留物，用乙酸乙酯研制，得到白色固狀標(biāo)題化合物(0.51g)。m.p.231-3°(分解)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)Rf0.61。中間體761-(金剛烷-2-基)-2，4-二氧代-3-異氰酸根合-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將在甲苯中的光氣(1.93M溶液，10ml)加到中間體75(0.285g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。所得溶液在23°攪拌4小時(shí)，然后在50°真空濃縮2.5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫體(0.29g)。IR2220(N＝C)，1697;和1676(C＝O)cm-1;1H-NMR7.50-7.15(m);7.05-6.95(m);4.7(s);4.55(m);3.05(m);2.35(m);1.95-1.1(m).中間體772-(2-環(huán)戊基乙基)氨基-2′-氟二苯基胺將硼氫化鈉(17.86g)分批加到冷卻至0°的2-氨基-2′-氟-二苯基胺(6.47g)、乙酸鈉三水合物(4.24g)和環(huán)戊基乙醛(3.58g)在乙酸(19.6ml)、水(76ml)和乙醇(60ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在23°攪拌1小時(shí)30分鐘，然后用乙酸乙酯(200ml)稀釋。有機(jī)層用水(70ml)、10%氫氧化鈉溶液(70ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到殘留物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA9∶1洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.35g)。T.l.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.78。中間體781-(2-環(huán)戊基-乙基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體77(3.30g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(3.25g)各溶于THF(25ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳刖S持在0°下的含THF(150ml)的燒瓶中。加完后，將溶液溫?zé)嶂?3°，然后加熱至55℃3小時(shí)。將溶液真空濃縮，殘留物溶于環(huán)己烷/EA7/3(40ml)中，濾出沉淀，用環(huán)己烷洗滌，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(3.75g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)Rf0.71。中間體793-氨基-1-(2-環(huán)戊基乙基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體78(3.70g)在冰乙酸(50ml)中的溶液滴加到冷卻至0°的鋅粉(4.70g)的懸浮液中。將混合物在23°攪拌5小時(shí)，然后用水(250ml)稀釋，從鋅粉中傾出。加入固體碳酸鈉至pH9，然后加入乙酸乙酯(300ml)，干燥有機(jī)提取液，真空濃縮，得到殘留物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA1∶1，然后DCM/甲醇9∶1洗脫)純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(2.55g)。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)Rf0.63。中間體801-(2-環(huán)戊基乙基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-3-異氰酸根合-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將在甲苯中的光氣(1.93M溶液，25ml)加到中間體79(0.734g)在無(wú)水二氯甲烷(60ml)中的溶液中。所得溶液在23°攪拌5小時(shí)，然后在50°真空濃縮3小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。T.l.c.DCM-甲醇(90∶10)，Rf0.63。中間體812-(雙環(huán)〔2.2.1〕-5-庚烯-2-基甲基)氨基二苯基胺在氮?dú)夥障略?分子篩存在下向2-氨基二苯基胺(3.06g)在甲苯(100ml)中的溶液中加入5-降冰片烯-2-甲醛(2ml)，并將混合物回流6小時(shí)。從分子篩中傾出溶液，蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于甲醇(100ml)中，分批加入硼氫化鈉(5.70g)。將混合物在23°攪拌12小時(shí)，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用10%碳酸鉀溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然后干燥，真空濃縮。閃式層析(用CH-EA95∶5洗脫)純化粗產(chǎn)物，得到黃色玻璃狀的標(biāo)題化合物(0.92g)。T.l.c.CH-EA(95∶5)。Rf0.56。中間體821-(雙環(huán)〔2.2.1〕-5-庚烯-2-基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體81(0.85g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(0.87g)各溶于無(wú)水THF(40ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳牒琓HF(10ml)的燒瓶中?；亓?小時(shí)，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用5%碳酸氫鈉溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥有機(jī)層，真空濃縮，通過(guò)閃式層析(用CH-EA9∶1洗脫)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(1.27g)。m.p.149-151°。T.l.c.CH-EA(8∶2)Rf0.34。中間體833-氨基-1-(雙環(huán)〔2.2.1〕-5-庚烯-2-基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜向中間體82(0.49g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中加入鋅粉(1.5g)。將混合物在23°攪拌12小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。真空濃縮濾液。將殘留物溶于乙酸乙酯(70ml)中，用10%氫氧化鈉溶液(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，干燥，真空濃縮。閃式層析(用EA-MeOH9∶1洗脫)純化，得到淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.26g)。T.l.c.(EA-MeOH9∶1)，Rf0.37。中間體843-氨基-1-(雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體82(0.506g)懸浮在甲醇(20ml)中，在5%Pd/C(0.271g)和濃鹽酸(1.6ml)存在下于1atm下氫化7小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用5%氫氧化鈉溶液(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥有機(jī)層，真空濃縮，閃式層析(用EA-MeOH9∶1洗脫)純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.31g)。T.l.c.(EA-MeOH9∶1)，Rf0.55。中間體852-(雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基〕氨基二苯基胺將2-氨基二苯基胺(5.0g)、2-降冰片酮(3.0g)和分子篩在無(wú)水甲苯(200ml)中的混合物加熱至120°6小時(shí)。使混合物冷卻室溫，過(guò)濾，真空濃縮。殘留物溶于乙醇(200ml)中，分批加入硼氫化鈉(3.0g)。將混合物在23°攪拌30分鐘，用水(150ml)稀釋，用乙酸乙酯(300ml)提取，有機(jī)層用鹽水(2×200ml)洗滌，然后干燥，真空濃縮，得到油狀物。閃式層析(用CH-EA9∶1洗脫)純化，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.5g)。T.l.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.74。中間體861-〔雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基〕-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體85(3.77g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(3.98g)各溶于THF(70ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳牒琓HF(60ml)的燒瓶中。加完后，將溶液加熱至50℃1小時(shí)。將溶液真空濃縮，得到油狀物，通過(guò)閃式層析(用CH-EA8∶2洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(6.0g)。m.p.110-111°。T.l.c.CH-EA(7∶3)Rf0.72和0.66。中間體873-氨基-1-〔雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基〕-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜向中間體86(3.0g)在冰乙酸(30ml)中的溶液中加入鋅粉(3.26g)。將混合物在23°攪拌4小時(shí)，然后從鋅粉中傾出。用10%氫氧化鈉溶液將溶液堿化至pH9，用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(150ml)洗滌，干燥，減壓下濃縮，得到殘留物，用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(1.34g)。m.p.172-3°。T.l.c.EA-MeOH(95∶5)，Rf0.3。中間體882-(2-金剛烷基甲基)氨基二苯基胺將乙酸鈉三水合物(6.45g)和乙酸(5ml)在水中的溶液加到2-金剛烷甲醛(2.6g)和2-氨基二苯基胺(2.84g)在乙醇(130ml)中的混合物中。然后分批加入硼氫化鈉(5.97g)。將所得混合物在23°攪拌6小時(shí)，然后用水(80ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×150ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(150ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到殘留物，經(jīng)閃式層析純化，得到黃油狀的標(biāo)題化合物(2.15g)。T.l.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.86。中間體891-(2-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜在氮?dú)鈿夥障?，?-苯基亞肼基丙二酰二氯(1.78g)在THF(50ml)中的溶液加到中間體88(2.0g)在THF(50ml)中的溶液中。將所得溶液加熱至50°保持1小時(shí)，然后真空濃縮，得到殘留物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA9∶1洗脫)純化，得到黃色固狀的標(biāo)題化合物(1.95g)。m.p.135-6°(分解)。T.l.c.CH-EA(8∶2)，Rf0.48。中間體901-(2-金剛烷基甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(1.84g)加到中間體89(1.9g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中，將混合物在23°攪拌2小時(shí)，從鋅中傾出。用10%氫氧化鈉溶液堿化該溶液至pH9，用乙酸乙酯(2×80ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(100ml)洗滌，真空濃縮，得到殘留物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1→EA洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.95g)。m.p.209-210°T.l.c.EA-MeOH(20∶1)，Rf0.38。中間體915-氟-N-(4-氟苯基)-2-硝基苯胺將2，4-二氟硝基苯(5.5ml)、4-氟苯胺(14.2ml)和碳酸鈉(5.3g)的混合物在180°加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用DCM稀釋，用水(50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，干燥，真空蒸發(fā)，得到化合物粗品(22.6g)，經(jīng)閃式層析(用CH-EA4/1洗脫)純化，得到橙色固狀的標(biāo)題化合物(12.35g)。m.p.115-6°。T.l.c.CH-EA(10∶1)，Rf0.52。中間體924-氟-N′-〔4-氟苯基〕-1，2-苯二胺將碳酸鉀(8.292g)和亞硫酸氫鈉(6.964g)在水(200ml)中的溶液加到中間體91(2.502g)在95%乙醇(350ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，用濃鹽酸鹽化至pH3.5，真空濃縮至一半體積。加入10%氫氧化鈉溶液至pH10，用乙酸乙酯(200ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(200ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到化合物粗品(2.93g)，經(jīng)閃式層析(用CH-EA3/2洗脫)純化，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(1.64g)。m.p.83-84°。T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.35。中間體93N′-(金剛烷-1-甲基)-4-氟-N″-(4-氟苯基)-1，2-苯二胺向1-金剛烷甲醛(1.223g)和中間體92(1.64g)在乙醇(50ml)中的溶液中加入用乙酸鈉三水合物(3.04g)和冰乙酸(004ml)在水(25ml)中制得的緩沖液，并在23°攪拌混合物。再加入乙醇(15ml)得到清亮溶液，分批加入硼氫化鈉(2.8g)。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，然后用乙酸乙酯(30ml)稀釋。合并有機(jī)提取液，用碳酸鉀(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到紅色油狀物(3.102g)，經(jīng)閃式層析(用CH-EA15∶1洗脫)純化，得到橙色油狀的標(biāo)題化合物(0.854g)。T.l.c.CH-EA(9∶1)，Rf0.59。中間體941-(金剛烷-1-甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-(4-氟苯基)-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體93(0.850g)和2-苯基亞肼基丙二酰二氯(0.565g)各溶于THF(30ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳牒琓HF(30ml)的燒瓶中。加完后，將溶液加熱至70°3小時(shí)。將溶液用EA(100ml)稀釋，用5%碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到紅色泡沫體(1.268g)，通過(guò)閃式層析(用CH-EA3∶1洗脫)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.562g)。T.l.c.CH-EA(3∶1)Rf0.46。中間體951-(金剛烷-1-甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-7-氟-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(0.673g)加到中間體94(0.557g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌6小時(shí)，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，殘留物溶于水(80ml)中，將溶液用固體氫氧化鈉堿化至pH9，用乙酸乙酯(100ml)提取混合物。合并有機(jī)提取液，用鹽水(2×30ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到黃色泡沫體(0.547g)，經(jīng)閃式層析(用EA-甲醇9/1洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.322g)。m.p.232-3°。T.l.c.EA-甲醇(9∶1)，Rf0.56。中間體96N-1-(金剛烷-1-甲基)-3-氨基-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜(IR)-(-)-10-樟腦磺酸鹽將(IR)-(-)-10-樟腦磺酸(13.2g)在乙腈(10.35ml)中的溶液滴加到中間體41(33g)在乙腈(10.89ml)中的溶液中，在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。濾出沉淀，用乙腈(80ml)、乙酸乙酯(50ml)和石油醚(50ml)洗滌，真空干燥后，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(16.17g)。m.p.270-2°。中間體97(+)N-1-(金剛烷-1-甲基)-3-氨基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體96(6.05g)在乙酸乙酯(395ml)中的懸浮液與5%氨水(395ml)混合物5分鐘，分出有機(jī)層。水層用乙酸乙酯(395ml)洗滌，分離乙酸乙酯相。合并有機(jī)提取液，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(4.1g)。T.l.c.EA-甲醇(95∶5)，Rf0.33?！拨痢常?31。中間體984-氟-N′-(3-甲基丁-1-基)-N″-苯基-1，2-苯二胺在氮?dú)鈿夥障拢瑢宕?3-甲基丁烷(0.38ml)加到5-氟-N′-苯基-1，2-苯二胺(0.645g)和碘化鈉(0.476g)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中。將該溶液在120°下攪拌10小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水(30ml)稀釋，用乙醚(2×25ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(20ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到紅色油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA洗脫)純化，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(0.467g)。T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.78。中間體992，4-二氧代-7-氟-1-(3-甲基丁-1-基-5-苯基-3-苯基亞肼基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將中間體98(0.454g)和苯基亞肼基丙二酰二氯(0.49g)各溶于THF(15ml)中，然后在氮?dú)鈿夥障碌稳胙b有THF(15ml)中的燒瓶中。加完后，將溶液加熱至70°1小時(shí)，將該溶液用EA(20ml)稀釋，用5%碳酸氫鈉溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到油狀物，經(jīng)閃式層析(用CH-EA8∶2洗脫)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.565g)。T.l.c.CH-EA(4∶1)，Rf0.33。中間體1003-氨基-2，4-二氧-7-氟-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜將鋅粉(0.822g)加到中間體99(0.559g)在冰乙酸(20ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌2小時(shí)，然后用10%氫氧化鈉溶液稀釋至pH9，用乙酸乙酯(2×30ml)提取。合并有機(jī)提取液，用鹽水(30ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到棕色油狀物(0.529g)，經(jīng)閃式層析(用CH-甲醇19/1洗脫)純化，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.323g)。m.p.125-6℃。T.l.c.EA-甲醇(19∶1)，Rf0.45。實(shí)施例1N-〔2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障孪蛑虚g體3(0.4g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中加入異氰酸苯酯(0.136ml)。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用乙醚洗滌固體物，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.45g)。M.p.254-50.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.65.IR3450(NH)，1707;和11670(C＝O)，1601和1533(C＝C)cm-1;1H-NMR7.459(dd);7.4-7.1(m);7.03(m);6.989(dd);6.933(bs);6.353(d);5.366(d);4.457(m);3.70(m);1.6-1.4(m);0.902(d);0.888(d).實(shí)施例2N-〔1-(3，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基-2，3，4，5-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障孪蛑虚g體6(0.3g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中加入異氰酸苯酯(0.106ml)。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用乙醚洗滌固體物，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。M.p.271-2°.T.l.c.CH-EA(7∶3)，Rf0.32.IR3310(NH)，1718，1668和1639(C＝O)，1601和1556(C＝C)cm-1;1H-NMR7.45(dd);7.4-7.10(m);7.06-6.97(m);6.414(d);5.362(d);4.476-4.373(m);3.757-3.656(m);1.503(m);0.924(s).實(shí)施例3N-〔2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-甲硫基)苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，?-甲硫基苯胺(0.065ml)加到中間體7(0.2g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。將溶液在23°攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮，用乙腈研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.132g)。M.p.246-7°.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.58.IR1711，1691，1680和1670(C＝O)，1595(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46(dd);7.4-7.3(m);7.26-7.10(m);7.04-6.9(m);6.82-6.76(bm);6.257(d);5.333(d);4.46(m);3.700(m);2.436(s);1.6-1.4(m);0.906(d);0.886(d).實(shí)施例4N-〔2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-二甲氨基)苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑷野?0.32ml)和3-二甲氨基苯胺二鹽酸鹽(0.24g)加到中間體8(0.22g)在無(wú)水DMF(5ml)中的懸浮液中。將所得混合物加熱至160°2小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并有機(jī)提取液，干燥，真空下濃縮，用乙腈研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.12g)。m.p.252-3°。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.5.IR3312(NH)，1707，1676和1639(C＝O)，1593和1558(C＝C)cm-1;1H-NMR7.45(dd);7.41-7.28(m);7.25-7.1(m);7.134(t);6.981(dd);6.818(t);6.634(bs);6.599(dd);6.455(dd);6.365(d);5.359(d);4.509-4.409(m);3.741-3.645(m);2.918(s);1.6-1.42(m);0.908(d);0.896(d).實(shí)施例5N-〔1-(3，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-甲硫基)苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-甲硫基苯胺(0.19ml)加到中間體9(0.3g)在無(wú)水DMF(5ml)中的溶液中。將溶液加熱至160°5小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并提取液，干燥，真空下濃縮，用乙腈研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.08g)。m.p.249-50°.T.l.c.CH-EA(7∶3)，Rf0.33.IR3308(NH)，1707，1676和1643(C＝O)，1607(C＝C)cm-1;1H-NMR7.48-7.30(m);7.28-7.10(m);7.04-6.90(m);6.83(bs);6.29(d);5.34(d);4.41(m);3.71(m);2.44(s);1.50(m);0.93(s).實(shí)施例6N-〔1-(3，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-二甲氨基)苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑷野?0.43ml)和3-二甲氨基苯胺二鹽酸鹽(0.324g)加到中間體9(0.3g)在無(wú)水DMF(5ml)中的溶液中。將溶液加熱至160°保持2小時(shí)，然后冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并有機(jī)提取液，干燥，真空濃縮，用乙腈研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.16g)。M.p.255-6°.T.l.c.CH-EA(6∶4)，Rf0.28.IR3308(NH)，1717(C＝O)，1637(C＝C)cm-1;1H-NMR7.48-7.10(m);6.98(dd);6.81(t);6.66-6.56(m);6.46(dd);6.34(d);5.36(d);4.41(m);3.70(m);實(shí)施例7AN-〔1-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.068ml)加到中間體12(0.2g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.2g)。M.p.248-9°.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.60和0.58.IR3308(NH)，1709和1670(C＝O)，1639和1601(C＝C)cm-1;1H-NMR7.66(d);7.46-7.06(m);7.02-6.9(m);6.8-6.7(bs);6.62(d);5.412(d);和5.402(d);4.492(bd);4.303(bm);3.936(d);3.95-3.85(m);3.613(bt);3.48(bs);2.634(bs);2.504(bs);0.918(s).實(shí)施例7BN-〔1-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲(非對(duì)映異構(gòu)體Ⅰ)在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.0984ml)加到中間體13a(0.29g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌20小時(shí)，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.29g)。M.p.255-6°(dec).T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.6.IR3352，3282和13253(NH和OH)，1705和1680(C＝O)，1630和1599(C＝C)cm-1;1H-NMR7.905(dd);7，38-7.24(m);7.24-7.1(m);7.05(bs);6.98-6.85(m);6.80(bs);5.395(d);4.513(bd);3.936(bs);3.598(bt);2.521(bs);0.924(s).實(shí)施例7CN-〔1-(3，3-二甲基-2-羥基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲(非對(duì)映異構(gòu)體Ⅱ)在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.12ml)加到中間體13b(0.33g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的懸浮液中。將混合物在23°攪拌3小時(shí)，過(guò)濾固體物，用乙醚洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。M.p.204-5°.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.58.IR3308(NH和OH)，1718和11670(C＝O)，1601(C＝C)cm-1;1H-NMR7.86(d);7.4-7.12(m);7.02-6.94(m);6.577(d);5.414(d);4.312(t);3.931(d);3.454(bs);2.560(bs);0.919(s).實(shí)施例8N-〔1-(1，3-二甲基丁-1-基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.1ml)加到中間體16(0.22g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，真空濃縮，得到油狀物，閃式層析(用CH-EA80∶20洗脫)純化，得到粗樣品，用石油醚/乙醚的1∶1混合物(30ml)研制，得到標(biāo)題化合物(0.12g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.53.IR3370(NH)，1701和1670(C＝O)，1651和1601(C＝C)cm-1;1H-NMR7.44-7.35(m);7.34-7.24(m);7.24-7.15(m);6.982(m);6.538(d);6.529(d);5.328(d);5.321(d);4.576(m);4.438(q);2.11(m);1.74-1.64(m);1.64-1.44(m);1.542(d);1.435(d);0.886(d);0.882(d);0.873(d);0.827(d).實(shí)施例9N-〔7-氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜>-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷岜锦?0.1ml)加到中間體20(0.2g)在無(wú)水乙腈(9ml)中的溶液中。將混合物在0°攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，固體物用石油醚/乙醚(2/2ml)在0°研制，過(guò)濾，用石油醚/乙醚1∶1混合物(10ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.17g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.59.IR3312(NH)，1713和1684(C＝O)，1639和1605(C＝C)cm-1;1H-NMR7.45-7.00(m);7.10(m);6.989(dd);6.97(d);6.42(d);5.31(d);4.51(m);3.59(m);1.58-1.46(m);1.46-1.38(m);0.87(d);0.85(d).實(shí)施例10N-〔8-氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.1ml)加到中間體25(0.2g)在無(wú)水乙腈(4ml)中的溶液中。將混合物在0°攪拌30分鐘，然后加入石油醚，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，濾出固體，用石油醚/乙醚的3∶1混合物(15ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.22g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.63.IR3310(NH)，1717，1668和1641(C＝O)，cm-1;1H-NMR7.44-7.35(m);7.32(t);7.25-7.16(m);7.14(m);7.03(m);6.92(d);6.41(d);5.31(d);4.52(m);3.62(m);1.60-1.40(m);0.89(d);0.87(d).實(shí)施例11N-〔7，8-二氯-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷岜锦?0.09ml)加到中間體30(0.19g)在無(wú)水乙腈(2.5ml)中的溶液中。將混合物在0°攪拌20分鐘，蒸發(fā)至干，固體物用石油醚/乙醚1∶1混合物(10ml)在0°研制1小時(shí)，過(guò)濾，用石油醚/乙醚1∶1混合物(15ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.15g).T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.6.IR3375(NH)，1711，1684和1655(C＝O)，1599，15479C＝C)cm-1;1H-NMR7.51(s);7.46-7.32(m);7.28-7.14(m);7.05(s);7.06-7.00(m);6.40(d);5.31(d);4.50m);3.56(m);1.60-1.40(m);0.89(d);0.86(d).實(shí)施例12N-〔2，4-二氧代-8-氟-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.1ml)加到中間體25(0.2g)在無(wú)水乙腈(2.5ml)中的溶液中。將混合物在0°攪拌30分鐘，然后加入乙醚(5ml)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，濾出固體，用石油醚/乙醚的1/1混合物(10ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.25g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.53.IR3312(NH)，1718，1670(C＝O)，1639，1605(C＝C)cm-1;1H-NMR7.44-7.36(m);7.32(t);7.30-7.10(m);7.06-6.9(m);6.35(d);5.33(d);4.52(m);3.62(m);1.60-1.40(m);0.90(d);0.87(d).實(shí)施例13N-〔2，4-二氧代-5-苯基-1-(2-苯基乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.1ml)加到中間體38(0.3g)在無(wú)水乙腈(15ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，然后加入EE(30ml)并將形成的沉淀物在0℃攪拌45分鐘，濾出沉淀，用乙醚(25ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.27g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.45.IR3310(NH)，1707，1678(C＝O);1643，1603，1556(C＝C)cm-1;1H-NMR7.428(dd)，7.36-7.27(m)，7.27-7.12(m)，7.07-6.94(m)，6.484(d)，5.361(d)，4.78-4.66(m)，3.98-3.86(m)，2.927(m);實(shí)施例14N-〔1-(1-金剛烷基)甲基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.039ml)加到中間體41(0.13g)在無(wú)水乙腈(7ml)中的溶液中。將混合物攪拌1.5小時(shí)，濾出形成的沉淀物，用乙腈(3ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.085g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.23.IR3294(NH)，1717，1705，1680(C＝O);1643(C＝C)cm-1;1H-NMR7.5-6.96(m)，7.08(bs);6.50(d)，5.31(d)，4.49(d)，3.37(d)，1.84(m)，1.6-1.3(m).實(shí)施例15N-〔1-(2，2-二甲基乙氧羰基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.091ml)加到中間體44(0.244g)在無(wú)水乙腈(16ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷(30ml)，有機(jī)層用鹽水(2×10ml)洗滌，干燥，真空濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇98∶2洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.232g).T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf＝0.8.IR3431，3395(NH)，1745，1684(C＝O)cm-1;1H-NMR7.4-6.95(m)，7.1(bs)，6.5(d)，5.45(d)，4.61(dd)，1.40(s).實(shí)施例16N-〔1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.067ml)加到中間體47(0.190g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，濾出形成的沉淀物，用乙腈(3ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.198g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.57.IR3431，3350(NH)，1745，1668(C＝O)1599(C＝C)cm-1;1H-NMR7.48-7.26(m)，7.26-7.14(m)，7.04-6.96(m)，6.523(d)，5.352(d)，4.511-4.409(m)，1.467(t)，0.915(s).實(shí)施例17N-〔2，4-二氧代-1-(2-羥基-3-甲基丁基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在0℃并通過(guò)加入1M鹽酸溶液將pH維持在7-7.5的條件下，向中間體63(0.12g)在甲醇(20ml)和水(3ml)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(1.5g)。反應(yīng)期間，補(bǔ)加甲醇。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后濃縮，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用鹽水(3×70ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物溶于乙醚(5ml)中，用石油醚(10ml)使之沉淀，得到向色固狀的標(biāo)題化合物(0.07g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.36.IR3337(NH，OH)，1701，1647(C＝O);1597，1553(C＝C)cm-1;1H-NMR7.6-6.65(m)，5.37(d)，5.35(d)，3.92(bm)，3.48(bm)，4.50(dd)，3.80(dd)，4.34(dd)，3.57(dd)，2.50(bm)，1.58(m)，0.93-0.87(m).實(shí)施例18N-〔1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-三氟甲氧基苯基)基脲在氮?dú)鈿夥障?，?-三氟甲氧基苯胺(0.047g)和中間體48(0.100g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在23°攪拌20小時(shí)，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈(2ml)研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.067g)。T.l.c.CH-EA(60∶40)，Rf＝0.57.IR3317(NH)，1717，1650(C＝O);1609，1558(C＝C)cm-1;1H-NMR7.53(bs)，7.46(dd)，7.45-7.30(m)，7.30-7.18(m)，7.10(t)，7.00(dd)，6.88(m)，6.77(m)，6.66(d)，5.35(d)，4.44(m)，3.70(m)，1.54-1.42(m)，0.91(s).實(shí)施例19N-〔1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-氰基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，?-氰基苯胺(0.118g)和中間體48(0.339g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在23°攪拌5小時(shí)，然后真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈(8ml)研制，過(guò)濾，用乙腈(3ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.216g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.55.IR3319(NH)，2230(C＝N)，1711，1647(C＝O);cm-1;1H-NMR7.91(bs)，7.52-7.30(m)，7.30-7.12(m)，7.01(dd)，6.88(d)，5.34(d)，4.52-4.38(m)，3.80-3.68(m)，1.51(m)，0.91(s).實(shí)施例20N-〔1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-甲硫基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，向中間體49(0.20g)在無(wú)水DMF(5ml)中的溶液中加入3-甲硫基苯胺(0.218ml)，并在120°將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)，溶液用水(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈(4ml)研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.115g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.62.IR3300(NH)，1705，1674，1641(C＝O);1607(C＝C)cm-1;1H-NMR7.48-7.10(m)，7.02-6.90(m)，6.82(s)，6.30(d)，5.30(d)，4.46(m)，3.70(m)，2.44(s)，1.48(t)，0.93(s).實(shí)施例21N-〔1-(3，3-二甲基丁基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-N，N-二甲氨基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，向中間體49(0.20g)在無(wú)水DMF(8ml)中的溶液中加入3-N，N-二甲氨基苯胺鹽酸鹽(0.177g)和三乙胺(0.118ml)，并在120°將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)，溶液用水(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃式層析(用CH-EA60∶40洗脫)純化，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合物研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.076g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.31.IR3500(NH)，1794，1707，1666(C＝O);1607(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46-7.10(m)，6.99(dd)，6.82(t)，6.60(m)，6.46(m)，6.53(bs)，6.31(d)，5.31(d)，4.47(m)，3.69(m)，2.94(s)，2.93(s)，1.47(m)，0.94(s).實(shí)施例22N-〔1-〔2-(1-金剛烷基)乙基〕-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-N，N-二甲氨基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，向中間體50(0.12g)在無(wú)水DMF(2ml)中的溶液中加入3-N，N-二甲氨基苯胺鹽酸鹽(0.084g)和三乙胺(0.1ml)，并在120°將反應(yīng)混合物攪拌9小時(shí)。加入乙酸乙酯(50ml)，溶液用飽和氯化銨溶液(50ml)和鹽水(3×50ml)洗滌，干燥，真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙腈(10ml)研制;得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.030g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.37.IR3373(NH)，1707，1682，1660(C＝O);15951580(C＝C)cm-1;1H-NMR7.45-6.35(m)，7.34-7.26(m)，7.22-7.15(m)，7.116(t)，6.978(dd)，6.740(bs)，6.563(dd)，6.44(dd)，6.418(d)，5.314(d)，4.523-4.420(m)，3.721-3.621(m)，2.911(s)，1.936(bs)，1.672(bq)，1.500(d)，1.332(t).實(shí)施例23N-〔1-(2，3-二甲基)丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在0°和氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.03ml)加到中間體56(0.087g)在無(wú)水乙腈(3ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，然后加入石油醚，將形成的沉淀物攪拌4小時(shí)，濾出固體，用石油醚洗滌，沉淀物用石油醚/乙醚的混合物(1∶1，10ml)研制1小時(shí)，過(guò)濾，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.08g)。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf＝0.49.IR3300(NH)，1707，1641(C＝O);1558，1541(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46-7.10(m)，6.9(m)，6.4(m)，5.32(d)，5.29(d)，4.61(dd)，4.48(dd)，3.60(dd)，3.42(dd)，1.8(m)，1.4(m)，0.86(d)，0.80(d)，0.77(d)，0.75(d)，0.73(d)，0.70(d).實(shí)施例24N-〔1-丁基-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在23°和氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.04ml)加到中間體59(0.09g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物攪拌3小時(shí)，加入二氯甲烷(30ml)，用水(50ml)洗滌溶液，通過(guò)硅膠墊(用DCM洗脫)過(guò)濾純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.1g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf＝0.65.IR3431(NH)，1707，1670(C＝O);1599(C＝C)cm-1;1H-NMR7.4-7.00(m)，6.66(bs)，6.22(d)，5.3(d)，4.55(m)，3.7(m)，1.53(m)，1.3(m)，0.88(t).實(shí)施例25N-〔2，4-二氧代-5-苯基-1(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在23°和氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷岜锦?0.08ml)加到中間體66(0.206g)在無(wú)水乙腈(12ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷使沉淀完全溶解。分出有機(jī)層，用鹽水(3×20ml)洗滌，干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(0.3g)，經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇98∶2洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.06g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf0.87.IR3440-3350(NH)，1701和1680(C＝O)，1616和1599(C＝C)cm-1;1H-NMR7.44-7.16(m);7.00(m);6.4(m);5.33(d);4.53(m);3.68(m);1.6-1.4(m);0.89(d);0.86(d).實(shí)施例26(+)N-〔2，4-二氧代-5-苯基-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷岜锦?0.15ml)加到中間體70(0.42g)在無(wú)水乙腈(20ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，濾出沉淀物，用乙腈(10ml)洗滌，干燥，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.52g)?！拨痢矰＝+116。T.l.c.DCM-甲醇(95∶5)，Rf0.87.IR3308(NH);1703-1674(C＝O)，1645和1601(C＝C)cm-1;1H-NMR7.5-7.1(m);6.98(m);6.58(d);5.34(d);4.53(m);3.68(m);1.58-1.4(m);0.87(d);0.84(d).實(shí)施例27(+)-N-〔2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-1-(3-甲基丁-1-基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-〔3-(N，N-二甲氨基)苯基〕脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰?-(N，N-二甲氨基)苯酯(0.257g)加到中間體72(0.47g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在23°攪拌1小時(shí)，濾出形成的沉淀，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.58g)，對(duì)映異構(gòu)比例(+)/(-)＝93/7。用HPLC純化樣品，得到純的標(biāo)題化合物。m.p.252-3。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.50〔α〕D＝+109.6。IR(液體石蠟)3420(NH)，1717，1701，1690和1649(C＝O)，1616和1560(C＝C)cm-1;1H-NMR7.45(dd);7.42-7.28(m);7.25-7.1(m);6.98(dd);6.82(t);6.60(m);6.45(dd);6.356(d);5.36(d);4.52-4.38(m);3.80-3.60(m);2.92(s);1.66-1.4(m);0.90(d);0.89(d).實(shí)施例28N-〔1-(金剛烷-2-基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-〔3-(N，N-二甲氨基苯基)〕脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑷野?0.065ml)和3-二甲氨基苯胺二鹽酸鹽(0.049g)加到中間體76(0.1g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。將溶液在23°攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮，經(jīng)閃式層析(用CH-EA1∶1洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.052g)。T.l.c.DCM-甲醇(95∶0.5)，IR∶3300(NH)，1713和1676(C＝O)，1637和1610(C＝C)cm-1;1H-NMR7.4-7.1(m);6.99(m);6.80(t);6.62(m);6.56(dd);6.45(dd);6.31(d);5.31(d);4.52(m);2.91(m);2.32(m);2.0-1.1(m).實(shí)施例29N-(2-環(huán)戊基乙基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷岜锦?0.044ml)加到中間體79(0.154g)在乙腈(5ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，濾出所得固體，用乙腈(2ml)洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.163g)。Mp255-257°T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.58.IR3400(NH)，1718和1650(C＝O)，1600(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46(dd);7.4-7.1(m);7.0(t);6.98(d);6.52(d);5.38(d);4.44(m);3.66(m);1.84-1.40(m);1.20-1.00(m).實(shí)施例30N-〔1-(2-環(huán)戊基乙基)-2，4-二氧代-5-(2-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-4-(二甲氨基)苯基〕脲在氮?dú)鈿夥障?，將三乙?0.184ml)和4-(二甲氨基)苯胺(0.138g)加到中間體80(0.270g)在無(wú)水二氯甲烷(50ml)中的溶液中。將溶液在23°攪拌4小時(shí)，然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(20ml)、5%HCl溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(15ml)洗滌。干燥有機(jī)層，真空濃縮，殘留物經(jīng)閃式層析(用DCM-甲醇95∶5洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物(0.077g)，為白色固體。T.l.c.DCM-甲醇(9∶1)，Rf0.81.IR3304(NH)，1718-1641(C＝O)，1605-1549(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46(dd);7.40-7.10(m);6.98(dd);6.68(d);6.28(bs);6.07(d);5.32(d);4.41(m);3.66(m);2.91(s);1.84-1.00(m).實(shí)施例31N-〔1-(雙環(huán)〔2.2.1〕-5-庚烯-2-基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.026ml)加到中間體83(0.074g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中。并將混合物在23°攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷(50ml)使沉淀完全溶解，然后用鹽水(20ml)洗滌沉淀，干燥，真空濃縮。殘留物用乙醚研制，得到灰白色固狀的標(biāo)題化合物(0.0521g)。M.p.184-6C.T.l.c.(CH-EA7∶3)Rf0.32.IR3308(NH)，1715-1670(C＝O)，1639-15999C＝C);1H-NMR7.5-7.0(m);6.84(bs);6.80(bs);6.33(d);6.31(d);6.18-6.10(m);6.12-5.96(m);5.90-5.84(m);5.64-5.60(m);5.32(d);5.29(d);4.64(m);4.4-4.2(m);3.8(m);3.45-3.30(m);2.80(bs);2.74(bs);2.6-0.60(m).實(shí)施例32N-〔1-(雙環(huán)〔2.2.1〕-5-庚烯-2-基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-硝基苯基)脲在23°和氮?dú)鈿夥障?，向中間體83(0.072g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中加入異氰酸3-硝基苯酯(0.048g)，并將混合物攪拌1小時(shí)。濾出形成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(0.0712g)。m.p.195-7°。T.l.c.(CH-EA7∶3)Rf0.24.IR3300(NH);1713(C＝O);1651(C＝O);1556(C＝C)cm-1.1H-NMR8.26-6.92(m);6.13-5.58(m);5.34-5.25(m);4.70-3.83(m);2.80-0.45(m).實(shí)施例33N-〔1-(雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.03ml)加到中間體84(0.088g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中，并將混合物在23°攪拌1小時(shí)，濾出產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.0858g)。M.p.255-6°.T.l.c.(CH-EA7∶3)Rf0.29.IR3400-3200(NH)，1711和1705(C＝C);1H-NMR7.50-7.10(m)，7.02(m)，6.38(m)，6.91(bs)，6.42-6.34(m)，5.35-5.27(m)，4.71-4.61(dd)，4.48(dd)，4.38(dd)，3.65(dd)，3.59(dd)3.37(dd)，3.55(dd)，2.3-0.50(m).實(shí)施例34N-〔1-(雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-甲氧基苯基)脲在23°和氮?dú)鈿夥障?，向中間體84(0.0883g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中加入異氰酸3-甲氧基苯酯，并將混合物攪拌1小時(shí)。濾出形成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.0858g)。m.p.255-6°。T.l.c.(CH-EA7∶3)Rf0.29.IR3400-3200(NH)，1711和1705(C＝C);1H-NMR7.5-6.9(m);6.75-6.69(m);6.60-6.55(m);6.44(m);5.31(m);4.71-4.62(m);4.49(dd)4.38(dd);3.75(s);3.65(dd);3.59(dd);3.56(dd);3.38(dd);2.25-0.6(m).實(shí)施例35N-〔1-〔雙環(huán)〔2.2.1〕-2-庚基〕-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.056ml)加到中間體87(0.15g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，固體物用乙醚洗滌，真空干燥，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.12g)。M.p.267-8°.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.62.IR3300(NH)，1705，1678和1645(C＝O)，1599和1556(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46-7.12(m);7.026-6.94(m);6.423(d);6.436(d);5.328(d);5.321(d);4.5-4.4(m);3.459(s);2.637(s);2.396(m);2.180(m);1.958(m);1.6(m);1.54-1.38(m);1.38-1.1(m);0.99(m);0.864(m).實(shí)施例36N-〔1-(2-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰酸苯?0.063ml)加到中間體90(0.2g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，固體物用乙醚洗滌，真空干燥，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.22g)。M.p.192-3°.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.73.IR3306(NH)，1717和1701(C＝O)，1643和1620(C＝C)cm-1;1H-NMR7.5-7.14(m);7.00(m);7.049(m);6.47(d);5.33(d);5.05(m);3.59(m);2.02(m);1.84-1.36(m).實(shí)施例37N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-甲氧基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰?-甲氧基苯酯(0.066ml)加到中間體41(0.2g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌16小時(shí)，然后用二氯甲烷(15ml)稀釋，用鹽水(15ml)洗滌。干燥有機(jī)液，真空濃縮，殘留物經(jīng)閃式層析(用CH-EA2∶1洗脫)純化，得到的固體進(jìn)一步用乙醚研制進(jìn)行純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物。(0.2g).M.p.267-8°.T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.2.IR3302(NH)，1713，1674和1641(C＝O)，1612和1558(C＝C)cm-1;1H-NMR7.492(dd);7.45-7.35(m);7.35-7.25(m);7.162(m);7.120(t);7.041(t);6.992(dd);6.904(s);6.738(m);6.578(m);6.413(m);5.292(d);4.496(d);3.744(s);3.382(d);1.857(s);1.66-1.32(m).實(shí)施例38N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-甲基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷?-甲基苯酯(0.064ml)加到中間體41(0.2g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷(15ml)稀釋，用鹽水(15ml)洗滌。干燥有機(jī)液，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.2g)。m.p.244-6°。T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.32.IR3300(NH)，1715和1672(C＝O)，1645和1616(C＝C)cm-1;1H-NMR7.493(dd);7.45-7.35(m);7.35-7.25(m);7.21-7.15(m);7.135(t);7.034(m);6.992(dd);6.854(m);6.751(s);6.318(d);5.293(d);4.498(d);3.384(d);2.287(s);1.865(s);1.68-1.3(m).實(shí)施例39N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-硝基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷?-硝基苯酯(0.082g)在無(wú)水乙腈(8ml)中的溶液加到中間體41(0.2g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌2小時(shí)。然后用二氯甲烷(15ml)稀釋，用鹽水(15ml)洗滌。干燥有機(jī)液，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.229g)。M.p.213-5°.T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.33.IR3296(NH)，1713和1645(C＝O)，1597(C＝C)cm-1;1H-NMR8.25(s);8.15(t);7.64(m);7.52(dd);7.45(m);7.36-7.29(m);7.24-7.17(m);7.13(t);7.06(d);7.02(dd);5.27(d);4.51(d);3.40(d);1.86(s);1.66-1.34(m).實(shí)施例40N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-溴苯基)脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷?-溴苯酯(0.063ml)加到中間體41(0.2g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，固體物用乙醚洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.25g)。M.p.254-6°.T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.53.IR3290(NH)，1717和1672(C＝O)cm-1;1H-NMR7.56-7.15(m);7.03-6.88(m);6.99(dd);6.93(dd);6.73(d);5.29(d);4.49-3.38(m);1.83(m);1.64-1.30(m).實(shí)施例41N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-乙氧羰基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷?-硝基苯酯(0.1g)加到中間體41(0.415g)在無(wú)水乙腈(13ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，用鹽水(20ml)洗滌。干燥有機(jī)液，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.407g)。m.p.246-8°。T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.37.IR1709，1690和1670(C＝O)cm-1;1H-NMR7.93(t);7.64-7.50(m);7.44-7.39(m);7.38(s);7.35-7.27(m);7.24-7.14(m);6.89(dd);6.58(d);5.31(d);4.50(d);4.34(m);3.38(d);1.85(m);1.61-1.51(m);1.45-1.37(m);1.35(t).實(shí)施例42N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-〔3-(N，N-二甲氨基)苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰?-(N，N-二甲氨基)苯酯(0.122g)在無(wú)水乙腈(7ml)中的溶液加到中間體41(0.2g)在無(wú)水乙腈(7ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌30分鐘。然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，用鹽水(20ml)洗滌。干燥有機(jī)液，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.221g)。M.p.263-5°.T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.52.IR3300(NH)，1717和1674(C＝O)cm-1;1H-NMR7.48(dd);7.45-7.24(m);7.19-7.10(m);6.98(dd);6.93(dd);6.61(s);6.58-6.45(m);6.38(d);5.29(d);4.49-3.37(m);2.92(s);1.87(m);1.63-1.53(m);1.44-1.34(m).實(shí)施例43N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-羧基苯基)脲將0.1M的氫氧化鋰水溶液(6.6ml)加到預(yù)先冷卻至0°的實(shí)施例41(0.2g)在THF(15ml)中的溶液中。將該溶液在23°攪拌16小時(shí)，然后加熱至60°保持1小時(shí)，再加熱至80°保持13小時(shí)。將溶液冷卻至23°，用乙酸中和，真空濃縮，殘留物經(jīng)閃式層析(用CH-EA3∶1→DCM，最后→DCM-MeOH10∶1梯度洗脫)純化，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.183g)，仍含有少量無(wú)機(jī)鹽。將樣品溶于DCM中用10%鹽酸洗滌進(jìn)一步純化，干燥有機(jī)層，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到純的標(biāo)題化合物。m.p.260-70°(dec).T.l.c.EA，Rf0.64.IR3354(NH和OH)，m1701和1684(C＝O)cm-1;1H-NMR9.21(s);7.9-7.8(m);7.6-7.16(m);7.0-6.9(m);4.99(d);4.30(d);3.60(d);1.83(s);1.65-1.2(m).實(shí)施例44N-〔1-(金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-7-氟-5-(4-氟苯基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-二甲氨基)苯基脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰?-二甲氨基苯酯(0.043g)在無(wú)水乙腈(3ml)中的溶液加到中間體95(0.79g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋，用鹽水(30ml)洗滌。蒸發(fā)后得到化合物粗品(0.145g)，用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.046g)。m.p.＞270°。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.61.IR3439，3333(NH);1715(C＝O)，1610和1590(C＝C)cm-1;1H-NMR7.46(dd);7.38-7.3(m)17.20-7.10(m);7.06-7.00(m);6.70(t);6.69-6.58(m);6.49(dd);6.27(d);5.26(d);4.49(d);3.28(d);2.93(s);1.88(bs);1.67-1.30(m).實(shí)施例45(+)-N-〔1-(金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-苯基脲將異氰酸苯酯(0.033ml)加到中間體97(0.096g)在無(wú)水乙腈(9ml)中的溶液中。將混合物在23°和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)，然后用二氯甲烷(40ml)稀釋，用鹽水(2×20ml)洗滌。干燥有機(jī)層，真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到白色針狀的標(biāo)題化合物(0.075g)。m.p.265-5°.T.l.c.CH-EA(50∶50)，Rf0.77[α]D＝+38.4.IR(nujol)3400(NH);1707和1653(C＝O)，1597和1551(C＝C)cm-1.1H-NMR7.48(d);7.46-7.20(m);7.16(m);7.04-6.94(m);6.92(s);6.37(d);5.29(d);4.48(d);3.38(d);1.85(m);1.64-1.30(m).實(shí)施例46(+)N-〔1-(金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-乙氧羰基苯基)脲在氮?dú)鈿夥障?，將異氰?-乙氧羰基苯酯(0.152ml)加到中間體97(0.490g)在無(wú)水乙腈(20ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌1小時(shí)。然后用二氯甲烷(20ml)稀釋，真空濃縮，殘留物用乙醚研制，得到白色固狀的標(biāo)題化合物。(0.543g).M.p.220-10.[α]D＝+60.8，(CHCl3，c＝1.020)T.l.c.CH-EA(2∶1)，Rf0.35.IR1709，1670和1690(C＝O)cm-1;1H-NMR7.93(t);7.64(m);7.44-7.39(m);7.35-7.27(m);7.24-7.14(m);7.38(bs);6.89(dd);6.58(d);5.31(d);4.50(d);4.34(q);3.38(d);1.85(m);1.61(m);1.51(m);1.45(m);1.37(m);1.35(t).實(shí)施例47(+)N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-羧基苯基)脲將碘化鋁(0.137g)加到實(shí)施例46(0.10g)在無(wú)水乙腈(10ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在80°攪拌6小時(shí)，然后冷卻至23°，用二氯甲烷(30ml)稀釋后，倒入冰(10g)中。用10%的鹽酸溶液(1ml)酸化水層，用5%硫代硫酸鈉溶液(20ml)洗滌，用二氯甲烷(2×25ml)提取。合并有機(jī)相，用水(30ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到白色固體(0.118g)。將該物質(zhì)在硅膠上用CH/EA1/1，然后用EA/甲醇1/1洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(41mg)。T.l.c.EA，Rf0.64.IR3354(NH和OH)，1701和1684(C＝O)cm-1;1H-NMR9.21(s);7.9-7.8(m);7.6-7.16(m);7.0-6.9(m);4.99(d);4.30(d);3.60(d);1.83(s);1.65-1.2(m).實(shí)施例48N-〔2，4-二氧代-7-氟-1-(3-甲基丁-1-基)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-二甲氨基)苯基脲在氮?dú)鈿夥障拢瑢惽杷?-二甲氨基苯酯(0.055g)加到中間體100(0.08g)在無(wú)水乙腈(5ml)中的溶液中。將混合物在23°攪拌30分鐘。濾出所得沉淀，用乙醚洗滌，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(0.086g)。m.p.249-51°。T.l.c.CH-EA(1∶1)，Rf0.5。IR1705，1672和1630(C＝O)，1607(C＝C)cm-1;1H-NMR7.0-7.50(m);6.81(bt);6.68(dd);6.62-6.46(dd);6.51(bs);6.28(d);5.31(d);4.54-3.60(m);2.92(s);1.6-1.40(m);0.95-0.85(d)。藥理學(xué)實(shí)施例膠囊或片劑mg/劑型活性成分0.1聚乙二醇15.0乳糖52.4淀粉30.0硬脂酸鎂0.5二氧化硅1.0月桂基硫酸鈉1.0100.0將活性成分與聚乙二醇一起分散在合適的溶劑(如乙醇)中，除去溶劑。將如此得到的粉末與其他賦形劑摻混，此摻混物可用來(lái)填充膠囊，或用適當(dāng)?shù)臎_壓機(jī)壓片。片劑可用常規(guī)技術(shù)和包衣物進(jìn)行包衣?；钚猿煞?.1Povidone15.4乳糖74.0氫化植物油3.0二氧化硅1.0月桂基硫酸鈉1.5Crospovidone5.0100.0將活性成分與Povidone一起分散在合適的溶劑(如乙醇)中，將溶液噴霧到乳糖上，除去溶劑。將如此得到的粉末與其他賦形劑摻混，此摻混物可用來(lái)填充膠囊，或用適當(dāng)?shù)臎_壓機(jī)壓片。片劑可用常規(guī)技術(shù)和包衣物進(jìn)行包衣?？诜夯钚猿煞?0-100μg/劑乙醇5-15%糖精酸0.1-1%丙二醇適量加至100%注射制劑活性成分0.1-100μg磷酸鈉1.50mg/mlNaOH適量至所希望pH(3～9)甘油10-500mg/ml注射用水適量加至0.5-10ml封裝在帶橡膠塞的玻璃(安瓿)(管瓶(vial)、注射管)和帶塑料/金屬外封(overseal)的玻璃(安瓿)(只限管瓶)中。可以向容器的死空間中引入惰性氣體氣氛(如氮?dú)?。CCK-拮抗劑活性用豚鼠離體回腸縱肌-腸肌叢制備物測(cè)定本發(fā)明化合物的CCK-A拮抗劑和CCK-B拮抗劑活性。用GDalForno等人在J.Pharmacol.Exp&amp;Ther.261，1056-1063(1992)上的方法對(duì)所述化合物進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定各化合物的pKb值。有代表性的本發(fā)明化合物得到的結(jié)果如下化合物的實(shí)施例編號(hào)pKbCCK-ACCK-B45.510.1146.88.525&lt;6.09.126≤5.58.7455.98.9CCK受體結(jié)合試驗(yàn)用GDalForno等人在J.Pharmacol.Exp&amp;Ther.261，1056-1063上的方法測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)CCK-A受體(測(cè)定胰臟)和CCK-B受體(測(cè)定豚鼠皮質(zhì))的結(jié)合親和力。對(duì)有代表性的本發(fā)明化合物測(cè)定的pKi值結(jié)果如下化合物的實(shí)施例編號(hào)pKiCCK-ACCK-B46.99.67A6.338.7196.028.31115.808.01146.158.64166.959.17256.498.81266.308.81276.839.54307.009.14316.768.82396.528.72416.098.53455.959.02本發(fā)明化合物是基本上無(wú)毒的和治療有用的劑量。因此，例如，當(dāng)實(shí)施例45的化合物以該化合物顯示抗焦慮活性的劑量使小鼠和大鼠口服后沒(méi)有觀察到不適當(dāng)?shù)淖饔?。?quán)利要求1.式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽和溶劑化物，式中R1代表苯基、C3-7環(huán)烷基、C7-11橋環(huán)烷基或C1-6烷基，其中烷基可被羥基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7環(huán)烷基或C7-11橋環(huán)烷基取代；R2代表取代的或未取代的苯基，其中的取代基可以是下列取代基中的一個(gè)或兩個(gè)囟素、C1-4烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷硫基或(CH2)nR4，其中R4為羥基、C1-4烷氧基、CO2R5或NR6R7；R3為被一個(gè)或兩個(gè)囟原子任意取代的苯基；R5代表氫或C1-4烷基；R6和R7獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基；R8代表氫或囟原子；m為0、1或2；n為0或1。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表苯基、苯乙基、橋C7-10環(huán)烷基、C4-6烷基、C3-6羥烷基、被橋C7-10環(huán)烷基取代的C1-2烷基、烷氧羰基甲基或被C3-7環(huán)烷基取代的C2-3烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-羥基-3-甲基丁基、2-羥基-3，3-二甲基丁基、2-環(huán)戊基乙基、5-降冰片烯基甲基或1-金剛烷基甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表被下列基團(tuán)任意取代的苯基溴、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、二甲氨基、或(CH2)nCO2R5，其中R5為氫或C1-4烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表被甲氧基、氰基、硝基、甲硫基、二甲氨基、乙氧羰基或羧基任意取代的苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表被氟在鄰或?qū)ξ蝗我馊〈谋交?.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R8代表氫、氯或氟。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，具有下式構(gòu)型9.N-苯基-N′-〔2，3，4，5-四氫-2，4-二氧代-1-(1-金剛烷基甲基)-5-苯基-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕脲及其(+)對(duì)映體和鹽。10.N-〔1-(1-金剛烷基甲基)-2，4-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕-N′-(3-羧基苯基)脲;N-苯基-N′-〔2，3，4，5-四氫-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基)-5-苯基-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕脲;N-(3-二甲氨基苯基)-N′-〔2，3，4，5-四氫-2，4-二氧代-1-(3-甲基丁基)-5-(2-氟苯基)-1H-1，5-苯并二氮雜-3-基〕脲;以及它們的(+)對(duì)映體和鹽。11.用于治療的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物。12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療其中改變促胃液素和/或CCK的作用有治療好處的疾病的藥物中的應(yīng)用。13.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物和與之混合的一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑。14.治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的其中改變促胃液素和/或CCK作用有治療好處的疾病的方法，其中包括服用有效量的權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。15.制備權(quán)利要求1中定義的化合物的方法，其中包括(a)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，式中R1、R3、R8和m如在式(Ⅰ)中所定義，X代表基團(tuán)-N＝C＝O或NHCOR9，其中R9是任意取代的苯氧基或1-咪唑基，式中R2具有在式(Ⅰ)中的意義或是可轉(zhuǎn)化成所述基團(tuán)的基團(tuán);(b)用式(Ⅴ)的異氰酸酯或式(Ⅵ)的氨甲酰氯對(duì)式(Ⅳ)胺進(jìn)行?；?c)水解其中R2為被烷氧羰基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，得到其中R2為被羧基取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，然后，需要或希望時(shí)，在任何分離成立體化學(xué)異構(gòu)體之前或之后，將所得化合物轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明的化合物。全文摘要式(I)化合物是促胃液素和CCK-B受體的拮抗劑。式(I)中各基團(tuán)定義如說(shuō)明書中所述。文檔編號(hào)A61P25/16GK1074678SQ9310114公開(kāi)日1993年7月28日申請(qǐng)日期1993年1月21日優(yōu)先權(quán)日1992年1月21日發(fā)明者H·芬奇,D·特里斯特,G·塔齊亞,A·費(fèi)里安尼申請(qǐng)人:格拉克索公司意大利分公司