專利名稱：用四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺類化合物預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物中預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙的方法以及涉及適用于該方法的藥物組合物。
針對(duì)研制能夠預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的化合物，已經(jīng)進(jìn)行了許多年的廣泛研究。例如，已評(píng)價(jià)了丁螺旋酮、8-羥基-二丙氨基四氫萘、育亨賓、東莨菪堿和各種5-羥色胺-3-拮抗劑的預(yù)防嘔吐作用。然而，迄今為止，這些化合物由于各種原因，包括缺乏使用安全性、功效不足、存在不良副作用以及缺乏廣譜抗嘔吐活性，因此作為抗嘔吐劑并不令人滿意。同樣，也已評(píng)價(jià)了溴麥角環(huán)肽、育亨賓、丁氨苯丙酮、環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮、二甲麥角新堿、丁螺旋酮和釋放激素的促性腺激素的治療性機(jī)能障礙的作用。同樣地，迄今為止，由于許多上述相同的原因，已證明這些化合物在治療性機(jī)能障礙方面并不令人滿意。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的新方法，該方法包括施用選自于下列通式的某些四氫苯并[cd]吲哚中的一個(gè)化合物。
確信本發(fā)明方法中使用的四氫苯并[cd]吲哚化合物提供安全而廣譜的預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙的方法，同時(shí)具有最小的副作用。因此，深信本發(fā)明方法克服了用先前已試驗(yàn)的化合物在治療性機(jī)能障礙和預(yù)防嘔吐中所觀察到的許多缺陷。
由于本發(fā)明提供了預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的新方法，因此需要適用于該新方法的藥物組合物。因此，本發(fā)明的另一目的是要提供適用于本發(fā)明方法的藥物組合物。
本發(fā)明的上述目的采用下列通式的某些四氫苯并[cd]吲哚化合物 如下文所述，這些化合物在本領(lǐng)域是公知的，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有多種用途。
Flaugh在美國(guó)專利4，576，959中公開了在本發(fā)明中采用的伯氨基羧酰胺化合物(即其中R3和R4都為氫的那些化合物)是中樞5-羥色胺拮抗劑。因此，所述化合物被認(rèn)為可用于治療抑郁癥、肥胖、酒精中毒、吸煙和老年性癡呆。事實(shí)上，F(xiàn)laugh專利中公開的化合物之一，即(±)-4-二丙氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，目前正在進(jìn)行用于治療人類抑郁癥的臨床試用。
Leander在美國(guó)專利4，745，126中公開了在上述Flaugh的專利中公開的伯氨基羧酰胺化合物也可用于治療焦慮。事實(shí)上，在Leander的專利中公開的化合物之一，即上述的6-甲酰胺化合物，目前正在進(jìn)行用于治療人類焦慮的臨床試用。
最后，歐洲專利申請(qǐng)392768公開了在本發(fā)明中采用的取代的氨基羧酰胺化合物(即其中R3和/或R4不是氫的那些化合物)可用于治療需要加強(qiáng)體內(nèi)5-羥色胺功能的病癥。所述病癥包括抑郁癥、焦慮、酒精中毒、肥胖、吸煙、性機(jī)能障礙和老年性癡呆。
本發(fā)明方法中采用的伯氨基酰胺化合物在此之前并沒有作為可用于哺乳動(dòng)物預(yù)防嘔吐或治療性機(jī)能障礙而被公開。另外，本發(fā)明方法中采用的取代的氨基羧酰胺化合物在此之前也沒有作為可用于預(yù)防嘔吐而被公開。如上文所述的這些化合物的公知活性沒有建議本發(fā)明的方法。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是要提供某些已知的四氫苯并[cd]吲哚類化合物的新的藥理用途以及用于該用途的合適的形式。
本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)為從下面的描述和附加的權(quán)利要求書中將變得顯而易見。
正如上文所述，本發(fā)明提供了預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的方法，包括給易感于或正患有嘔吐或性機(jī)能障礙的哺乳動(dòng)物施用有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的酸加成鹽
其中R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基;
R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基。
本發(fā)明還提供了預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐的方法，包括給易感于或正患有嘔吐的哺乳動(dòng)物施用有效量的式Ⅱ化合物或其可藥用的酸加成鹽 R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基;
R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基。
R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、被苯基取代的C1-C4烷基、苯基，或者R3和R4和與其連接的氮原子一起形成一個(gè)C3-C5雜環(huán)，條件是R3和R4中僅有一個(gè)可為氫，而R3和R4的另一個(gè)必須不是氫。
最后，由于本發(fā)明提供了預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的新方法，因此需要適用于所述新方法的藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供了可用于預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙的藥物組合物，它包括將式Ⅰ或Ⅱ化合物或者其可藥用的酸加成鹽與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
本文所用術(shù)語“C1-C4烷基”代表具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。典型的C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基等。
術(shù)語“C3-C5雜環(huán)”包括吡咯烷、哌啶、嗎啉等。
盡管式Ⅰ和Ⅱ的所有化合物均可用于本發(fā)明的治療嘔吐和性機(jī)能障礙的方法中，然而對(duì)于該用途，式Ⅰ和Ⅱ的某些化合物是優(yōu)選的。優(yōu)選式Ⅰ和Ⅱ中R1和R2均為C1-C4烷基(尤其是正丙基)以及式Ⅱ中R3和R4或者均為甲基或者R3為甲基而R4為氫。下文描述本發(fā)明的其它優(yōu)選的方面。
式Ⅰ和Ⅱ化合物的可藥用的酸加成鹽也可用于本發(fā)明公開的預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙的方法。因此，這些鹽也包括在本發(fā)明方法范圍內(nèi)。
在此使用的術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”是指對(duì)活體有機(jī)體基本無毒的式Ⅰ和Ⅱ化合物的酸加成鹽。典型的可藥用的酸加成鹽包括通過將式Ⅰ或Ⅱ的游離堿形式的化合物與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而制備的那些鹽。通常用于制備該鹽的可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸包括無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸;以及有機(jī)酸，例如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、馬尿酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸;以及其它有關(guān)的無機(jī)和有機(jī)酸。因此所述可藥用的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、內(nèi)炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、扁桃酸鹽、馬尿酸鹽等等。用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選的可藥用的酸加成鹽是馬尿酸鹽。在歐洲專利申請(qǐng)444852中公開了這些鹽形式及其制備方法，該專利的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)并入本文。
在本發(fā)明方法中采用的化合物在其四氫苯并[cd]吲哚環(huán)的4-位碳原子上具有不對(duì)稱中心。因此，化合物可以其外消旋混合物或單個(gè)的立體異構(gòu)體存在。所有這些類型的化合物都可考慮用于本發(fā)明的方法中。
以下說明適于在本發(fā)明使用的代表性的化合物(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺草酸鹽，(+)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬來酸鹽，(-)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺甲酸鹽，(-)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(二丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺草酸鹽，(+)-4-(乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺磷酸鹽，(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺鹽酸鹽，(±)-4-(正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺草酸鹽，(±)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺甲苯磺酸鹽，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺硫酸鹽，(-)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺丙酸鹽，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫碘酸鹽，
(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(乙基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺琥珀酸鹽，(-)-4-(甲基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺硫酸鹽，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬來酸鹽，(+)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽，(+)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(-)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺乙酸鹽，(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺琥珀酸鹽，(±)-4-(二甲基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺檸檬酸鹽，(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫溴酸鹽，(-)-4-(乙基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺苯甲酸鹽，(+)-4-(甲基-正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺鄰苯二甲酸鹽，(+)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(甲基烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺甲磺酸鹽，(-)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬來酸鹽，(+)-4-(二烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺琥珀酸鹽，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺富馬酸鹽，(+)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺乙酸鹽，(±)-4-(乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(-)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(+)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，
(+)-4-(正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫溴酸鹽，(+)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺氫碘酸鹽，(+)-4-(烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺丙二酸鹽，(±)-4-(二乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-N，N-二甲基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-N-甲基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，(±)-N，N-二乙基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺，正如上述所述，本發(fā)明方法中采用的化合物是已知的。例如，在美國(guó)專利4576959和4745126中講述了制備式Ⅰ化合物的方法，而在美國(guó)專利5204340中講述了制備式Ⅱ化合物的方法。在美國(guó)專利申請(qǐng)07/799924及其相關(guān)的歐洲專利申請(qǐng)EP444851中講述了制備式Ⅰ和Ⅱ化合物(并且尤其是這些化合物的立體異構(gòu)體)的優(yōu)選方法。所有這些專利和專利申請(qǐng)均作為參考文獻(xiàn)并入本文。
本發(fā)明提供了預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療哺乳動(dòng)物性機(jī)能障礙的方法。在以下試驗(yàn)體系中證實(shí)了這些活性。
嘔吐獲取混合種的成年雌性貓作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，房養(yǎng)之，使之除了在試驗(yàn)期間之外能自由進(jìn)食和進(jìn)水。將貓置于例如描述于Crampton等人的文章Aviat.SpaceEnviron.Med.,56，pp.462-465(1985))中的運(yùn)動(dòng)裝置上測(cè)定貓對(duì)30分鐘旋轉(zhuǎn)(0.28Hz，17rpm)的反應(yīng)，基于該試驗(yàn)，選擇在5次試驗(yàn)中至少有2次嘔吐發(fā)作的貓用于嘔吐研究實(shí)驗(yàn)。每次嘔吐反應(yīng)試驗(yàn)的間隔期最少為兩周，以防止貓對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激的習(xí)慣形成。在評(píng)估受試化合物之前和之后，測(cè)定在用鹽水預(yù)處理后貓對(duì)運(yùn)動(dòng)刺激的基準(zhǔn)反應(yīng)(發(fā)生干嘔和嘔吐)。在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)前10分鐘，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物皮下注射體積為0.1mg/kg的在無菌鹽水中的受試化合物或載體。試驗(yàn)順序?yàn)辂}水，0.02、0.05、0.01、0.0075、0.0025mg/kg受試化合物以及鹽水。使用Cochrane′sQ試驗(yàn)方法并用McNewmar′s試驗(yàn)方法作重復(fù)測(cè)定，分析干嘔/嘔吐的二項(xiàng)式實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告于下列表Ⅰ中。
表Ⅰ貓的運(yùn)動(dòng)病的抑制處理*受試化合物劑量嘔吐次數(shù)/ 試驗(yàn)中觀察到的(mg/kg)試驗(yàn)次數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為改變鹽水-7/13沒有受試化合物0.00256/13沒有受試化合物0.0055/13沒有受試化合物0.00751/13+沒有受試化合物0.0100/11+沒有受試化合物0.0200/11+沒有鹽水-13/13沒有*采用的受試化合物為(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺+與對(duì)照組有明顯差異(P＜0.05)用一組16只雄性WhiteCarneaux鴿也進(jìn)行了試驗(yàn)，其體重為約460至650g(自由進(jìn)食后體重的85-90%)。除了在試驗(yàn)期間以外，讓動(dòng)物自由進(jìn)水和貝殼硬渣并每天一次喂約20g谷基飼料(PurinaPigeonCheckers)。每天上午6點(diǎn)至下午6點(diǎn)光照其集居室。所有試驗(yàn)均在光照期間進(jìn)行。
首先在其家籠中給鴿喂飼20gPurinaPigeonCheckers。5分鐘后，將其稱重并靜脈內(nèi)注射10或13mg/kg順氯氨鉑(二氯化二氨順鉑Ⅱ;SignmaChemical.Co.,ST.Louis，Mo)，然后置于有機(jī)玻璃觀察籠內(nèi)。45分鐘后，肌內(nèi)注射給予載體或者給予0.08或0.32mg/kg受試化合物。借助幾滴乳酸使受試化合物溶解在蒸餾水中。在以后的4.5小時(shí)內(nèi)觀察動(dòng)物干嘔和嘔吐次數(shù)。嘔吐被視為實(shí)際排出了流體或固體物質(zhì)，而干嘔被視為是沒有排出物質(zhì)的嘔吐動(dòng)作。每只鴿只使用一次，并在4.5小時(shí)觀察期后立即終止。該試驗(yàn)結(jié)果示于下列表Ⅱ中。
表Ⅱ順氯氨鉑誘發(fā)的鴿嘔吐的抑制處理*順氯氨鉑受試化合物鴿的的劑量的劑量數(shù)目干嘔次數(shù)嘔吐次數(shù)(mg/kg)(mg/kg)載體10-42.0±0.734.8±1.59受試化合物100.0843.25±1.653.0±1.22受試化合物100.32400載體13-21.56受試化合物130.32200＊采用的受試化合物為(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺。
用二甲苯基胍(DTG)代替順氯氨鉑誘發(fā)嘔吐，對(duì)另外一組20只體重約為460至650g(其自由進(jìn)食后體重的85～90%)的雄性WhiteCarneaux鴿也進(jìn)行了試驗(yàn)。讓動(dòng)物在除了試驗(yàn)期間以外自由進(jìn)水和貝殼硬渣并每天一次喂約20g谷基飼料(Purinapigeoncheckers)。每天上午6點(diǎn)至下午6點(diǎn)光照集居室。所有試驗(yàn)均在光照期間進(jìn)行。
首先在其家籠中給鴿喂飼20gPurinaPigeonCheckers。5分鐘后，將其稱重，注射不同劑量的受試化合物并使之返回其家籠。借助幾滴乳酸使受試化合物溶解在蒸餾水中。均以1ml/kg的體積進(jìn)行胸肌注射。15分鐘后，給予5.6mg/kg劑量的DTG并將鴿置于有機(jī)玻璃觀察室內(nèi)。1小時(shí)后，將其從觀察室移至其家籠，檢查觀察籠底板排出物的存在。本研究中的應(yīng)變數(shù)是在顯現(xiàn)出排出物的各個(gè)劑量時(shí)鳥的百分?jǐn)?shù)。該研究的結(jié)果示于下列表Ⅲ中。
表Ⅲ二甲苯基胍誘發(fā)的鴿嘔吐的抑制受試化合物劑量*鴿嘔吐的百分?jǐn)?shù)(mg/kg)0.011000.02750.04500.08250.160采用的受試化合物為(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺。
表Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的數(shù)據(jù)證實(shí)，式Ⅰ和Ⅱ的化合物可用以預(yù)防嘔吐。為本發(fā)明目的而使用的術(shù)語“嘔吐”是指嘔吐(實(shí)際排出胃容物)、干嘔(沒有排出物質(zhì)的嘔吐動(dòng)作)和與該癥狀有關(guān)的伴隨的惡心。因此，式Ⅰ和Ⅱ化合物能用以抑制由刺激動(dòng)作(運(yùn)動(dòng)病)和各種化學(xué)刺激例如腫瘤藥物(如順氯氨鉑)或精神性藥物(如甲苯噻嗪、止痛藥、麻醉藥和多巴胺能藥物)等引起的嘔吐反應(yīng)。
性機(jī)能障礙在該研究中，使用從CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室(Portage,MI)購(gòu)買的雄性Sprague-Dawley大鼠和已切除卵巢的Long-Evans大鼠。將全部的大鼠在溫控室中房養(yǎng)，其中在10點(diǎn)至20點(diǎn)將燈熄滅。對(duì)用作受試雄鼠性伙伴的已切除卵巢的大鼠在試驗(yàn)前48小時(shí)皮下給予在丙二醇中的400μg雌甾酮并在試驗(yàn)前4小時(shí)皮下給予在丙二醇中的2.5mg孕酮，使之成為性接受者。在試驗(yàn)前的開始4周，將雄性大鼠分別單只房養(yǎng)，從6月齡鼠開始試驗(yàn)，至12月齡結(jié)束，試驗(yàn)間隔期為2周，所使用的方法已公布于Foreman等人的文章(J.Neural.Trans.,68，pp153-170(1987))中。交配試驗(yàn)在12點(diǎn)至17點(diǎn)光照循環(huán)的黑暗期進(jìn)行。每次行為試驗(yàn)時(shí)，將性接受的雌性大鼠引入交配場(chǎng)所內(nèi)進(jìn)而開始試驗(yàn)，試驗(yàn)或者結(jié)束于30分鐘之后，或者在首次攀騎(mount)射精后立即結(jié)束。在用藥物溶液處理之前，每只雄性大鼠需要進(jìn)行至少兩次連續(xù)的載體試驗(yàn)，伴隨有相似的性行為。在每次藥物試驗(yàn)之后，進(jìn)行附加的載體試驗(yàn)。為消除藥物處理后的行為反應(yīng)(該行為反應(yīng)可能是由于基準(zhǔn)交配行為的自發(fā)變化)，將用隨后的載體處理的行為反應(yīng)的可逆性作為標(biāo)準(zhǔn)。因此，將對(duì)藥物處理的有效行為反應(yīng)規(guī)定為一種反應(yīng)，該反應(yīng)或者并不改變先前的對(duì)照反應(yīng)或者在隨后的用載體的對(duì)照試驗(yàn)中逆轉(zhuǎn)。使用Wilcoxon成對(duì)樣品試驗(yàn)方法，進(jìn)行每只動(dòng)物對(duì)載體處理和藥物處理的性反應(yīng)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。這些試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告在下列表Ⅳ中。
在表Ⅳ中，第1欄是對(duì)每只試驗(yàn)動(dòng)物給藥的試驗(yàn)化合物的劑量;第2欄和第3欄分別是每一試驗(yàn)劑量與對(duì)照比較，其射精潛伏期和為射精所需要的攀騎總次數(shù)的百分?jǐn)?shù)變化;最后，第4欄和第5欄分別是每一試驗(yàn)劑量與對(duì)照比較，其交配效率和交配率的百分?jǐn)?shù)和變化。

表Ⅳ中的數(shù)據(jù)證實(shí)了式Ⅰ化合物可用作治療性機(jī)能障礙。在此使用的術(shù)語“性機(jī)能障礙”是指與雄性哺乳動(dòng)物的勃起反應(yīng)和雄性或雌性哺乳動(dòng)物的性沖動(dòng)和性(激醒的和機(jī)能的)反射有關(guān)的任何病癥，因此，式Ⅰ化合物可用于治療勃起障礙、延遲射精和性感缺乏。該化合物還可進(jìn)一步用于增強(qiáng)哺乳動(dòng)物兩性的性欲。
正如上述討論，式Ⅰ和Ⅱ化合物具有生理活性因而提供了本文要求權(quán)利的有價(jià)值的治療方法。這些方法包括給需要預(yù)防嘔吐或治療性機(jī)能障礙的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)施用有效量的足以取得預(yù)期治療或預(yù)防效果的一種或多種式Ⅰ化合物(預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙)或式Ⅱ化合物(僅預(yù)防嘔吐)。可通過各種途徑施用該化合物，包括口服、直腸、皮膚、皮下、靜脈、肌內(nèi)或鼻內(nèi)等途徑。優(yōu)選口服和經(jīng)皮膚途徑給藥。不管選用哪種給藥途徑，所述給藥過程均通過按藥劑學(xué)上公知的技術(shù)制備的藥物組合物完成。
本發(fā)明方法包括以預(yù)防的方式防止嘔吐和治療性機(jī)能障礙(即，對(duì)敏感于所述病癥的哺乳動(dòng)物，在這些病癥實(shí)際發(fā)生或再次發(fā)生之前，使用式Ⅰ和Ⅱ化合物防止嘔吐或治療性機(jī)能障礙)。這種預(yù)防性的給藥方法尤其可適于下述情況，即患者對(duì)運(yùn)動(dòng)病敏感并即將上船、車或飛機(jī)旅行，而這種旅行通常會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)病;患者即將經(jīng)受用已知能導(dǎo)致嘔吐的各種化學(xué)刺激(癌癥化療和放射療法、止痛劑和麻醉劑等)進(jìn)行的治療;患者即將經(jīng)受或正在經(jīng)受已知導(dǎo)致性機(jī)能障礙的用抗焦慮藥(如苯并二氮 類)或抗抑郁藥(如5-HT重?cái)z取抑制劑或三環(huán)類抗抑郁藥)進(jìn)行的治療;患者過去經(jīng)歷過性機(jī)能障礙并即將進(jìn)行性交，并希望能防止性機(jī)能障礙的再次發(fā)生;或者患者希望增強(qiáng)其性沖動(dòng)。
如上文所述，本發(fā)明方法利用藥物組合物。在配制這些組合物過程中，通常將一種或多種活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包裹于可為膠囊、香囊、紙或其它容器的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，載體可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，其作為活性成分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳化液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如至多10%(重量)活性化合物的軟膏劑、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝的粉劑。
合適的載體、賦形劑和稀釋劑的一些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。制劑中另外可包括潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑?？梢詫⒔M合物進(jìn)行調(diào)劑，通過使用本領(lǐng)域公知的方法制劑本發(fā)明組合物，以便對(duì)患者給藥后能提供活性成分的快速、持久或延遲釋放。
將組合物優(yōu)選配制成單位劑量形式，使得每劑量含有約5至約500mg更通常約25至約300mg的活性化合物。術(shù)語“單位劑量形式”是指適于對(duì)人類接受者和其它哺乳動(dòng)物作為單位劑量的物理上分離的單位，每單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生預(yù)期治療或預(yù)防效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)和一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑或載體。
本發(fā)明所采用的化合物可在很寬的劑量范圍內(nèi)有效預(yù)防嘔吐和治療性機(jī)能障礙。因此，在此使用的術(shù)語“有效量”是指約0.5至500mg/kg體重/每天的劑量范圍。在治療成年人時(shí)，優(yōu)選的劑量范圍為約1至約100mg/kg，單次給藥或分多次給藥。然而，應(yīng)當(dāng)明白，實(shí)際給予的化合物的劑量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況決定，它們包括待治療的癥狀、所給化合物的選用、預(yù)期的預(yù)防效果或預(yù)期的治療效果、所選擇的給藥途徑，個(gè)體患者的年齡、體重以及對(duì)藥物的反應(yīng)、以及患者癥狀的嚴(yán)重性。因此，上述劑量范圍并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
下列制劑實(shí)施例可采用任何式Ⅰ或Ⅱ化合物作為活性成分。實(shí)施例僅是說明性的，并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1用下列成分制備適于預(yù)防嘔吐的硬明膠膠囊數(shù)量(mg/膠囊)(±)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽250干燥的淀粉200硬脂酸鎂10將上述成分混合，并以460mg的數(shù)量裝入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例2用下列成分制備適于預(yù)防嘔吐的片劑數(shù)量(mg/片)(±)-N-甲基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺鹽酸鹽250微晶纖維素400二氧化硅10硬脂酸5
將所述成分混合，并以每片重665mg壓制成片劑。
實(shí)施例3制備含有下列成分的適于治療性機(jī)能障礙的氣霧劑溶液(±)-4-二乙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺0.25乙醇29.75推進(jìn)劑22(氯二氟代甲烷)70.00將活性化合物與乙醇混合，并將混合物加至一定比例的推進(jìn)劑22中，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移至填充裝置中。然后將預(yù)定量的混合物裝入不銹鋼容器中并以剩余的推進(jìn)劑稀釋。然后將閥門單元裝配在容器上。
實(shí)施例4如下制備每片含有60mg活性成分的適于治療性機(jī)能障礙的片劑(+)-4-二乙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(作為10%水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg
總計(jì)150mg將活性成分、淀粉和纖維素過第45目美國(guó)篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合，然后過第14目美國(guó)篩。將如此制備的顆粒于50-60℃干燥并過第18目美國(guó)篩。然后將已過了第60目美國(guó)篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到所述顆粒中，混合后，用壓片機(jī)壓制得到每片重150mg的片劑。
實(shí)施例5如下制備每粒含有80mg藥物的適于預(yù)防嘔吐的膠囊(±)-N-甲基-4-二乙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計(jì)200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過第45目美國(guó)篩，并以200mg的數(shù)量充入硬明膠膠囊中。
實(shí)施例6如下制備每粒含有225mg活性成分的適于治療性機(jī)能障礙的栓劑(±)-4-二烯丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺225mg飽和脂肪酸甘油酯加至2000mg將活性成分過第60目美國(guó)篩并懸浮在用最少必需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入公稱2g容量的栓劑模型中并使之冷卻。
實(shí)施例7如下制備每5ml劑量含有50mg藥物的適于預(yù)防嘔吐的懸浮液(-)-N，N-二乙基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]-吲哚-6-甲酰胺50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調(diào)味劑適量色素適量純水加至5ml將藥物過第45目美國(guó)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合以形成平滑的糊狀物。將苯甲酸溶液、調(diào)味劑和色素用一些水稀釋，并在攪拌的同時(shí)加入。然后加入足量水至預(yù)期的體積。
實(shí)施例8如下制備每粒含有150mg藥物的適于治療性機(jī)能障礙的膠囊(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺馬尿酸鹽150mg淀粉164mg微晶纖維素164mg硬脂酸鎂22mg
總計(jì)500mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，過第45目美國(guó)篩，并以500mg的數(shù)量裝入硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.制備適于用于哺乳動(dòng)物預(yù)防嘔吐或治療性機(jī)能障礙的藥物組合物的方法，它包括將下式化合物或其可藥用的酸加成鹽與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合 其中R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基；R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在所采用的化合物中R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所采用的化合物是(±)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所采用的化合物是(-)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所采用的化合物是(+)-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
6.權(quán)利要求1～5中任一權(quán)項(xiàng)的方法，其中酸加成鹽是馬尿酸鹽。
7.制備適于用于預(yù)防嘔吐的藥物組合物的方法，它包括將下式化合物或其可藥用的酸加成鹽與一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合 其中R1為氫、C1-C4烷基或烯丙基;R2為氫、C1-C4烷基或烯丙基;R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、用苯基取代的C1-C4烷基、苯基，或者R3和R4和與其連接的氮原子一起形成一個(gè)C3-C5雜環(huán);條件是R3和R4中只有一個(gè)可為氫，而R3和R4中另一個(gè)必須不是氫。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所采用的化合物中R1和R2各自獨(dú)立地是C1-C4烷基。
9.權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的方法，其中所采用的化合物是N，N-二甲基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的方法，其中所采用的化合物是N-甲基-4-二丙基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚-6-甲酰胺或其可藥用的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了利用某些四氫苯并[cd]吲哚類化合物預(yù)防哺乳動(dòng)物嘔吐和治療其性機(jī)能障礙的方法。本發(fā)明還提供了適用于所述方法的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1100634SQ9410646
公開日1995年3月29日 申請(qǐng)日期1994年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月10日
發(fā)明者M·M·福爾曼, J·D·李安達(dá) 申請(qǐng)人:伊萊利利公司