專利名稱：復(fù)方阿司匹林他汀類藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物組合物，特別是涉及含有5mg-150mg的阿司匹林、1mg-150mg的他汀類藥物、10-800mg降低甘油三酯藥物、5-22mg的甘羥鋁、11-44mg的重質(zhì)碳酸鎂或15～150mg的鋁碳酸鎂等鎂鋁制劑、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
背景技術(shù)：
小劑量阿司匹林，能夠抑制血小板的釋放反應(yīng)(腎上腺素、膠原、凝血酶等引起的釋放)和聚集反應(yīng)(第二相聚集)。在體內(nèi)能夠延長(zhǎng)出血時(shí)間，減少血栓形成。同時(shí)抑制膽固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。他汀類藥物通過(guò)對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用，從而使膽固醇合成減少。氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，通過(guò)抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。目前在治療方面，主要針對(duì)單純抗血栓，或者單純降低血脂，療效很不理想。
國(guó)外，施貴寶公司在2003年6月上市Pravigard PAC，為普伐他汀與阿司匹林的復(fù)方制劑，通過(guò)大規(guī)模的臨床研究，表明該藥在降低高血脂及緩解動(dòng)脈粥樣硬化方面療效均優(yōu)于單方用藥。但是在該研究中出現(xiàn)的明顯的副作用為胃腸道的刺激反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、吞酸等。
因此，針對(duì)以上問(wèn)題，我們開(kāi)發(fā)了復(fù)方阿司匹林制劑，該藥為多種有效成分的復(fù)方制劑，包括多種活性成分非甾體類抗血小板藥物阿司匹林、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑他汀類藥物(包括洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、羅素伐他汀、辛伐他汀)、降低甘油三酯藥物以及甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂或鋁碳酸鎂等其它復(fù)方鎂鋁制劑。既能降低膽固醇，又抗血小板凝集，緩解動(dòng)脈粥樣硬化，具有多種藥物功效，是一個(gè)良好的藥物配方。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種藥物組合物，含有有效量的阿司匹林，至少一種他汀類藥物和至少一種降甘油三酯藥物。本發(fā)明的藥物組合物，還含有甘羥鋁和重質(zhì)碳酸鎂，或者鋁碳酸鎂。
本發(fā)明的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他??；降甘油三酯藥物選自苯扎貝特、非諾貝特、氯貝特、利貝特、阿昔莫司、吉非羅齊。
本發(fā)明的藥物組合物，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑口崩片或滴丸。
本發(fā)明的藥物組合物，以單位劑量的制劑形式存在，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林50mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg。
優(yōu)選的含有阿司匹林80mg-100mg他汀類藥物10-100mg，降甘油三酯藥物50-400mg。
或含有阿司匹林50mg-150mg他汀類藥物5-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。
或含有阿司匹林50mg-150mg他汀類藥物5-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，鋁碳酸鎂15～150mg。
優(yōu)選的含有阿司匹林50mg-150mg洛伐他汀5～150mg，非諾貝特50～500mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。含有阿司匹林50mg-150mg辛伐他汀5～150mg，非諾貝特50～500mg，甘羥鋁5～50mg、重質(zhì)碳酸鎂15～100mg。含有阿司匹林50mg-150mg羅素伐他汀5～150mg，利貝特50～500mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。所述單位劑量的制劑指每一單位制劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成制劑時(shí)，可加入藥物可接受的載體。
甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂、鋁碳酸鎂是市場(chǎng)上可以買(mǎi)到的保護(hù)胃的藥，本發(fā)明的組合物中加入甘羥鋁和重質(zhì)碳酸鎂或者加入鋁碳酸鎂，是利用鋁鎂化合物的作用，可緩解阿司匹林活性成分對(duì)于胃腸道的刺激。
本發(fā)明涉及用阿司匹林、他汀類和降低甘油三酯藥物治療心肌梗塞、心絞痛和高血脂的方法。其中阿司匹林和他汀類藥物組合的量可以為80mg/10mg，100mg/10mg，80mg/20mg，100mg/20mg，80mg/40mg，100mg/40mg，80mg/80mg，100mg/80mg。該組合物每日給藥一次用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
本發(fā)明藥物可接受的載體中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優(yōu)選乳糖。
粘合劑優(yōu)選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優(yōu)選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉等，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。
組合物中包括的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹(shù)脂I，II，III號(hào)等。
本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物組合物的制備方法即可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。本發(fā)明的制備方法，可以按照制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)方法操作。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果藥物協(xié)同作用本發(fā)明的藥物組合物，加用了降低甘油三酯藥物、甘羥鋁和重質(zhì)碳酸鎂，組成新的復(fù)方制劑。實(shí)驗(yàn)表明，這些藥物聯(lián)用對(duì)減少血栓形成、降低血脂水平、增加AS斑塊的穩(wěn)定性有明顯的作用，對(duì)心腦血管突發(fā)事件也將起到預(yù)防和減少的作用，同時(shí)減少了胃腸道副作用，增加了耐受性。他汀類藥物還可通過(guò)降低TC、LDL-C而抑制血小板的激活和聚集。下表說(shuō)明本發(fā)明的復(fù)方組合物對(duì)于降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。
表1復(fù)方阿司匹林洛伐他汀非諾降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)


由表中可以看出，治療8周后，本發(fā)明的復(fù)方阿司匹林洛伐他汀非諾貝特組相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林、單獨(dú)應(yīng)用洛伐他汀和單獨(dú)應(yīng)用非諾貝特組以及安慰劑組，在降低低密度脂蛋白膽固醇方面，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，證明阿司匹林、洛伐他汀和非諾貝特三者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有任何不良反應(yīng)發(fā)生，也無(wú)胃腸道刺激。相對(duì)于Pravigard PAC具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
在另一項(xiàng)臨床研究中，我們以阿司匹林、辛伐他汀和苯扎貝特為例，證明三者聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用。
表2復(fù)方阿司匹林辛伐他汀苯扎降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)

由表中可以看出，治療8周后，本發(fā)明的復(fù)方阿司匹林辛伐他汀苯扎貝特組相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林、單獨(dú)應(yīng)用辛伐他汀和單獨(dú)苯扎貝特以及安慰劑組，在降低低密度脂蛋白膽固醇方面，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，證明阿司匹林、辛伐他汀和苯扎貝特三者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有任何不良反應(yīng)發(fā)生，也無(wú)胃腸道刺激。相對(duì)于Pravigard PAC具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
表3復(fù)方阿司匹林氟伐他汀吉非羅齊降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)

由表中可以看出，治療8周后，本發(fā)明的復(fù)方阿司匹林洛伐他汀吉非羅齊組相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林、單獨(dú)應(yīng)用洛伐他汀和吉非羅齊以及安慰劑組，在降低低密度脂蛋白膽固醇方面，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，證明阿司匹林、洛伐他汀和吉非羅齊三者具有協(xié)同作用。且試驗(yàn)過(guò)程中，沒(méi)有任何不良反應(yīng)發(fā)生，也無(wú)胃腸道刺激。相對(duì)于Pravigard PAC具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明的藥物組合物可用于治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血癥、混合型高膽固醇癥、動(dòng)脈粥樣硬化、腎病綜合征高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥等。
劑量和用法成人常用量口服開(kāi)始劑量為I、II和V、VI方，如2周后未達(dá)到治療效果，可增加到III、IV、VII和VIII。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調(diào)整。
配方組成可以是

具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備普通片

制備方法藥物與輔料分別過(guò)80目篩，將阿司匹林、洛伐他汀、氯貝特、甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素(2/3)，混合均勻，用5％聚維酮95％乙醇溶液制軟材，過(guò)篩，干燥，整粒，加入剩余1/3交聯(lián)羧甲基纖維素和硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，直接壓片，即得。
實(shí)施例2制備腸溶片按照實(shí)施例1，制備普通復(fù)方阿司匹林片1000片，加入腸溶包衣材料包衣。
處方1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯21g 包衣聚合物乙基纖維素3.6g 薄膜包衣輔助劑乙醇 130ml 有機(jī)溶劑丙酮 130ml 有機(jī)溶劑采用包衣鍋進(jìn)行包衣操作條件包衣鍋轉(zhuǎn)速6～7r/min噴霧類型 無(wú)氣噴霧噴頭尺寸 0.4mm噴嘴(60°角)噴速 100ml/min液體壓力 52～80kg/cm2排氣流速 140～160m3/min進(jìn)氣流速 130～150m3/min；20℃40％～60％相對(duì)濕度包衣時(shí)間 45min包衣后片重增加約5％。
實(shí)施例3制備普通膠囊。

制備方法藥物與輔料分別過(guò)80目篩，將阿司匹林、氟伐他汀、吉非羅齊、甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素，混合均勻，用5％聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過(guò)篩，干燥，整粒，加入滑石粉，混勻，裝入膠囊殼。
實(shí)施例4制備復(fù)方阿司匹林腸溶膠囊。
按照實(shí)施例3，制備普通復(fù)方阿司匹林膠囊1000粒，加入腸溶包衣材料包衣。
處方1000粒用量 作用聚丙烯酸樹(shù)脂II 2.75g 包衣聚合物聚丙烯酸樹(shù)脂III 2.75g 包衣聚合物苯二甲酸二乙酸 0.9g增塑劑吐溫-80 0.9g乳化劑蓖麻油 1.53g 增塑劑95％乙醇 50.9g 有機(jī)溶劑配制方法按處方量稱取聚丙烯酸樹(shù)脂II、聚丙烯酸樹(shù)脂III置于容器中，加入95％乙醇，在攪拌下，使樹(shù)脂完全濕潤(rùn)，后密封貯存24小時(shí)，使之完全溶解，再依次加入吐溫-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，攪拌均勻后備用。
實(shí)施例5制備復(fù)方阿司匹林膠囊


***P＜0.01 compared with NS；▲▲P＜0.05 compared with MLN結(jié)果顯示，HS可以降低貓的腦血管阻力，與對(duì)照組比差別有顯著意義(P＜0.01)，高劑量與MLN比差別也有顯著意義(P＜0.05).
2.5對(duì)高脂血癥小鼠的影響將雄性小鼠分為6組，除正常對(duì)照外，其余各組每日喂飼高脂飼料，同時(shí)按不同劑量組分別腹腔注射HS(150、75、37.5mg/kg)和MLN(7.4mL/kg)，每天給藥1次，連續(xù)7d，末次給藥30min后眼眶采血，用半自動(dòng)生化測(cè)定儀測(cè)定血清膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇含量，結(jié)果見(jiàn)表5.
Tab.5 The effects of HS on bloodfat mice(x±s)


膠囊殼 ----------制備方法藥物與輔料分別過(guò)80目篩，將阿司匹林、洛伐他汀、利貝特、乳糖、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂II、甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂，混合均勻，用5％的聚維酮75乙醇溶液制軟材，過(guò)篩，干燥，整粒，裝入膠囊殼，即得。
權(quán)利要求
1 一種藥物組合物，含有有效量的阿司匹林，至少一種他汀類藥物和至少一種降甘油三酯藥物。
2 權(quán)利要求1的藥物組合物，還含有甘羥鋁和重質(zhì)碳酸鎂，或者還含有鋁碳酸鎂。
3 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀；降甘油三酯藥物選自吉非羅齊、苯扎貝特、非諾貝特、氯貝特、阿昔莫司、利貝特。
4 權(quán)利要求1的藥物組合物，為藥用口服制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑口崩片或滴丸。
5 權(quán)利要求1的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林5mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg。
6 權(quán)利要求2的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林5mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。
7 權(quán)利要求2的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林5mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，鋁碳酸鎂15～150mg。
8 權(quán)利要求6的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林5mg-150mg、洛伐他汀1～150mg，非諾貝特10～800mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。
9 權(quán)利要求6的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林5mg-150mg辛伐他汀1～150mg，苯扎貝特10～800mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。
10 權(quán)利要求6的藥物組合物，單位劑量的制劑中，含有阿司匹林5mg-150mg羅素伐他汀1～150mg，吉非羅齊10～800mg，甘羥鋁5～22mg、重質(zhì)碳酸鎂11～44mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復(fù)方阿司匹林他汀類藥物制劑及其應(yīng)用，特別是涉及含有5mg－150mg的阿司匹林、1mg－150mg的他汀類藥物、10－800mg降低甘油三酯藥物、5－22mg的甘羥鋁、11－44mg的重質(zhì)碳酸鎂或15～150mg的鋁碳酸鎂等鎂鋁制劑、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1651085SQ20041009843
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者鄂滟, 蔡金巧 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司