專利名稱：苯并硫雜庚英回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并硫雜庚英(benzothiepine)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物和前藥。這些苯并硫雜庚英具有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)抑制活性，因此在治療與高脂血癥相關(guān)的病癥中具有價(jià)值，并可用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的方法中。本發(fā)明還涉及制備該苯并硫雜庚英衍生物的方法、含有它們的藥用組合物以及在制備抑制溫血?jiǎng)游?如人)的IBAT的藥物中的用途。
眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高有關(guān)的高脂血癥是心血管動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素(例如“Coronary HeartDiseaseReducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes andCardiovascular DiseaseA Statement for Healthcare Professionals from theAmerican Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation 1999，100，1134-46)。發(fā)現(xiàn)干擾膽汁酸在腸道腔內(nèi)的循環(huán)能降低膽固醇的水平。先前建立的降低膽固醇濃度的療法包括，例如采用HMG-CoA還原酶抑制劑(優(yōu)選他汀類如辛伐他汀和氟伐他汀)治療或用膽汁酸粘合劑(如樹脂類)治療。常用的膽汁酸粘合劑例如是考來烯胺和考來替泊(cholestipol)。一種新近提出的療法(“Bile Acids andLipoprotein Metabolisma Renaissance for Bile Acids in the Post StatinEra”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；Current Opinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及采用具有IBAT抑制作用的物質(zhì)進(jìn)行治療。
膽汁酸從胃腸道中的再吸收是正常的生理過程，它主要通過IBAT機(jī)制發(fā)生在回腸中。可使用IBAT抑制劑治療高膽固醇血癥(參見如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolaemic properties”，Biochemica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有這種抑制IBAT活性的適當(dāng)?shù)幕衔镞€可用于治療高脂血癥。已公開具有IBAT抑制活性的化合物，參見例如以下專利中公開的降脂血癥化合物WO 93/16055，WO 94/18183，WO 94/18184，WO 96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO97/33882，WO 98/38182，WO 99/35135，WO 98/40375，WO 99/35153，WO 99/64409，WO 99/64410，WO 00/01687，WO 00/47568，WO00/61568，WO 01/68906，DE 19825804，WO 00/38725，WO 00/38726，WO 00/38727，WO 00/38728，WO 00/38729，WO 01/68906，WO01/66533，WO 02/50051和EP 0 864 582。
本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物在治療如下異常脂血癥或疾病中的用途，如高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。另外，期望這些化合物可用于預(yù)防和治療不同的臨床病癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(如心、瓣膜、血管系統(tǒng)、動(dòng)脈和靜脈)炎癥、動(dòng)脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術(shù)創(chuàng)傷及血管血栓形成、中風(fēng)和一過性缺血發(fā)作。
本發(fā)明以某些苯并硫雜庚英化合物具有驚人的抑制IBAT的作用這一發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。期望這些性質(zhì)在治療與高脂血癥相關(guān)的病癥方面具有價(jià)值。
因此，本發(fā)明提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥
其中R1和R2其中之一選自氫、C1-6烷基或C2-6烯基，而另一個(gè)選自C1-6烷基或C2-6烯基；Rx和Ry獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；Rz選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；v是0-5；R4和R5其中之一是下式(IA)基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；黄渲蠷3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)可被一或多個(gè)R16在碳上任選取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基，b是0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A被一或多個(gè)選自R17的取代基任選取代；R7是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7被一或多個(gè)選自R18的取代基任選取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10被一或多個(gè)選自R19的取代基任選取代；R11是羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd獨(dú)立選自C1-6烷基；或R11是下式(IB)基團(tuán) 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a；其中a是0-2，Rn是氫或C1-4烷基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14獨(dú)立被一或多個(gè)選自R20的取代基任選取代；
R15是羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；其中Re和Rf獨(dú)立選自C1-6烷基；或R15是下式(IC)基團(tuán) 其中R24選自氫或C1-4烷基；R25選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R27；其中該C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可獨(dú)立被一或多個(gè)選自R28的取代基任選取代；R26選自羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)；其中Rg和Rh獨(dú)立選自C1-6烷基；p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；z是0-3；其中R25的值可以相同或不同；R16、R17和R18獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R16、R17和R18可獨(dú)立被一或多個(gè)R21在碳上任選取代；R19、R20、R27和R28獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1- 4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦?；?、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨(dú)立選自C1-6烷基；其中R19和R20可獨(dú)立被一或多個(gè)R22在碳上任選取代；R21和R22獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙?；?、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲磺?；?、N-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?。
本發(fā)明另一特征提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥 其中R1和R2其中之一選自氫或C1-6烷基，而另一個(gè)選自C1-6烷基；Rx和Ry獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；
Rz選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v是0-5；R4和R5其中之一是下式(IA)基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中另一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)在碳上被一或多個(gè)R16任選取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基，b是0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A被一或多個(gè)選自R17的取代基任選取代；R7是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7被一或多個(gè)選自R18的取代基任選取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10被一或多個(gè)選自R19的取代基任選取代；R11是羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)；其中Rc和Rd獨(dú)立選自C1-6烷基；或R11是下式(IB)基團(tuán) 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，Rn是氫或C1-4烷基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可獨(dú)立被一或多個(gè)選自R20的取代基任選取代；R15是羧基、磺基、亞磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；其中Re和Rf獨(dú)立選自C1-6烷基；其中p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；R16、R17和R18獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；黄渲蠷16、R17和R18可獨(dú)立被一或多個(gè)R21在碳上任選取代；R19和R20獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、膦?；?、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨(dú)立選自C1-6烷基；其中R19和R20可獨(dú)立被一或多個(gè)R22在碳上任選取代；R21和R22獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；?、乙?；?、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但對(duì)于單個(gè)的烷基，如“丙基”，則僅特指直鏈的形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，對(duì)于單個(gè)的烷基，如“丙基”，則僅特指直鏈的形式，而對(duì)于單個(gè)的支鏈烷基，如“異丙基”，則僅特指支鏈的形式。類似的慣例適用于其它基團(tuán)，如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-6烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
當(dāng)任選取代基選自“一或多個(gè)”基團(tuán)時(shí)，應(yīng)清楚該定義包括選自一個(gè)特定基團(tuán)的所有取代基或選自兩或多個(gè)特定基團(tuán)的取代基。
“雜芳基”是指總不飽和的、含有3-12個(gè)原子的單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述基團(tuán)是碳或氮連接。“雜芳基”優(yōu)選指總不飽和的、含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或者含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述基團(tuán)是碳或氮連接。術(shù)語“雜芳基”的實(shí)例和適合的基團(tuán)為噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和喹啉基。術(shù)語“雜芳基”優(yōu)選指噻吩基或吲哚基。
“芳基”是總不飽和的、含有3-12個(gè)原子的單或雙碳環(huán)?！胺蓟眱?yōu)選是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或者含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)?！胺蓟边m合的基團(tuán)包括苯基或萘基。“芳基”優(yōu)選是苯基。
“雜環(huán)基”是指飽和、部分飽和或不飽和的、含有3-12個(gè)原子的單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述基團(tuán)是碳或氮連接，其中-CH2-可任選被-C(O)-置換或者環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物?！半s環(huán)基”優(yōu)選指飽和、部分飽和或不飽和的、含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述基團(tuán)是碳或氮連接，其中-CH2-可任選被-C(O)-置換或者環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的實(shí)例和適合的基團(tuán)為噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1，1-二氧代四氫噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5，6-二氫尿嘧啶基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，2，4-噁二唑基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、嗎啉代、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氫吡喃基、哌啶基、1-氧代-1，3-二氫異吲哚基、哌嗪基、硫代嗎啉代、1，1-二氧代硫代嗎啉代、四氫吡喃基、1，3-二氧戊環(huán)基、高哌嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-異喹諾酮基。
“碳環(huán)基”是指飽和、部分飽和或不飽和的、含有3-12個(gè)原子的單或雙碳環(huán)；其中-CH2-可任選被-C(O)-取代?！疤辑h(huán)基”優(yōu)選是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或者含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)?！疤辑h(huán)基”的適合的基團(tuán)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、2，3-二氫化茚基或1-氧代-2，3-二氫化茚基?！疤辑h(huán)基”特別為環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基或1-氧代-2，3-二氫化茚基。
“C1-6烷酰基氧基”和“C1-4烷?；趸钡膶?shí)例是乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基?！癈1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷?；被焙汀癈1-4烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基?！癈1-6烷基S(O)a(其中a是0-2)”和“C1-4烷基S(O)a(其中a是0-2)”的實(shí)例為甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；鸵一酋；?。“C1-6烷?；焙汀癈1-4烷酰基”的實(shí)例包括丙?；鸵阴；??！癗-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的實(shí)例包括甲氨基和乙氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6烯基”和“C2-4烯基”的實(shí)例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6炔基”和“C2-4炔基”的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺?；焙汀癗-(C1-4烷基)氨磺?；钡膶?shí)例為N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；?。“N-(C1-6烷基)2氨磺?；焙汀癗-(C1-4烷基)2氨磺?；钡膶?shí)例為N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-6烷基)氨基甲?；焙汀癗-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的實(shí)例為甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；焙汀癗，N-C(1-4烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例為二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！?C1-4烷基)3甲硅烷基”的實(shí)例包括三甲基甲硅烷基和甲基二乙基甲硅烷基。
本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與如無機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸或馬來酸形成的酸加成鹽。另外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與能提供生理學(xué)上可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺的鹽。
式(I)化合物可以以在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解給出式(I)化合物的前藥的形式給服。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯和體內(nèi)可水解的酰胺。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯為，例如，在人體或動(dòng)物體內(nèi)可被水解而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。對(duì)于羧基的適合的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲酯(如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C3-8環(huán)烷氧基羰氧基C1-6烷基酯(如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯)、1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯(如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰氧基乙酯(如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，并可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及酯在體內(nèi)水解分解得到母體羥基而產(chǎn)生的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括如乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對(duì)于羥基來說，其它形成體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括烷?；⒈郊柞；?、苯基乙?；腿〈谋郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲酰基的取代基的實(shí)例包括嗎啉代和哌嗪基(piperazino)，并通過亞甲基連接其環(huán)氮原子于該苯甲酰基環(huán)的3-或4-位上。
含有羧基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酰胺的適宜實(shí)例為N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)體中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)清楚本發(fā)明包括具有IBAT抑制活性的所有這些旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)清楚某些式(I)化合物可存在溶劑化及非溶劑化形式，如水合物形式。應(yīng)清楚本發(fā)明包括具有IBAT抑制活性的所有這些溶劑化形式。
具體基團(tuán)涵義如下。當(dāng)這些基團(tuán)與上文或下文定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨赶噙m合時(shí)，都可使用這些涵義。
R1和R2是C1-4烷基。
R1和R2是丁基。
R1和R2其中之一為乙基，另一個(gè)為丁基。
R1和R2其中之一為乙基，另一個(gè)為丁基，或者R1和R2都是丁基。
Rx和Ry其中之一是氫，另一個(gè)是羥基。
v是0或1。
v是0。
Rz是C1-4烷基。
R3和R6是氫。
R4是甲硫基。
R4是氫。
R4是式(IA)基團(tuán)(如上所示)，其中X是-S-；環(huán)A是苯基；n是1；R7是氫；
R8是氫；R9是氫；m是0；R11是式(IB)基團(tuán)(如上所示)，其中R12是氫；p是1或2；R13是氫；q是0；r是0；且R15是羧基或磺基。
R4是N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲硫基或N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲硫基。
R4是式(IA)基團(tuán)(如上所示)，其中X是-S-；環(huán)A是苯基或噻吩基；其中環(huán)A被一或多個(gè)選自R17的取代基任選取代；n是1；R7是氫；R8是氫；R9是氫；m是0；R11是羧基或式(IB)基團(tuán)(如上所示)，其中R12是氫；p是1或2；R13是氫；q是0；r是0；
R15是羧基或磺基；且R17是羥基或氟。
R4是式(IA)基團(tuán)(如上所示)，其中X是-S-；環(huán)A是苯基、4-羥基苯基、2-氟苯基或噻吩-2-基；n是1；R7是氫；R8是氫；R9是氫；m是0；R11是羧基或式(IB)基團(tuán)(如上所示)，其中R12是氫；p是1或2；R13是氫；q是0；r是0；且R15是羧基或磺基。
R4是N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；琢蚧?；N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；琢蚧籒-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨基甲?；琢蚧鶀；或N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲?；琢蚧鶀。
R5是氫。
R5是式(IA)基團(tuán)。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R1和R2是C1-4烷基；Rx和Ry其中之一是氫，另一個(gè)是羥基；v是0；
R3和R6是氫；R4是式(IA)基團(tuán)(如上所示)，其中X是-S-；環(huán)A是苯基或噻吩基；其中環(huán)A被一或多個(gè)選自R17的取代基任選取代；n是1；R7是氫；R8是氫；R9是氫；m是0；R11是羧基或式(IB)基團(tuán)(如上所示)，其中R12是氫；p是1或2；R13是氫；q是0；r是0；R15是羧基或磺基；R17是羥基或氟；以及R5是氫。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R1和R2其中之一為乙基，另一個(gè)為丁基；Rx和Ry其中之一是氫，另一個(gè)是羥基；v是0；R3和R6是氫；R4是N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；琢蚧籒-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；琢蚧?；N-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨基甲酰基甲硫基}；或N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲?；琢蚧鶀；和R5是氫。
在本發(fā)明另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是實(shí)施例的任一種或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明優(yōu)選方面是涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的那些化合物。
本發(fā)明另一方面提供一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥的方法，該方法(除另有說明外，其中可變基團(tuán)按式(I)中定義)包括方法1)將式(II)的苯并硫雜庚英氧化 方法2)為制備其中X為-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物，使式(IIIa)或(IIIb)的化合物 與式(IV)化合物反應(yīng)
其中L是可置換基團(tuán)；方法3)使式(Va)或(Vb)的酸 或其活性衍生物與式(VI)的胺反應(yīng) 方法4)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)的式(I)化合物，使其中R11是羧基的式(I)化合物與式(VII)的胺反應(yīng) 方法5)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)且R15是式(IC)基團(tuán)的式(I)化合物，使其中R15是羧基的式(I)化合物與式(VIII)的胺反應(yīng)
方法6)為制備式(I)化合物，其中R4和R5其中之一獨(dú)立選自在碳上被一或多個(gè)R16任選取代的C1-6烷硫基，使其中L為可置換基團(tuán)的式(IXa)或(IXb)的化合物 與式(X)的硫醇反應(yīng)Rm-H(X)其中Rm是在碳上被一或多個(gè)R16任選取代的C1-6烷硫基；方法7)為制備其中R11是羧基的式(I)化合物，使下式(XIa)的化合物 或(XIb)的化合物脫保護(hù)
其中RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯；方法8)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)且R15是羧基的式(I)化合物，使下式(XIIa)的化合物 或(XIIb)的化合物脫保護(hù)
其中RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯；方法9)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)且Y是-N(Rn)C(O)-的式(I)化合物，使下式(XIIIa)的酸 或(XIIIb)的酸 或其活性衍生物與式(XIV)的胺反應(yīng) 方法10)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)、R15是式(IC)基團(tuán)且R26是羧基的式(I)化合物，使下式(XVa)的化合物
或(XVb)的化合物脫保護(hù) 其中RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯；或者方法11)為制備其中Rx和Ry其中之一是羥基且另一個(gè)是氫的式(I)化合物，將下式(XVI)的環(huán)氧化物氫化 其后如果需要或期望，則
i)將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
L是可置換基團(tuán)，L適合的涵義是如鹵代基或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯。RP優(yōu)選為甲基或乙基。更優(yōu)選RP為甲基。在本發(fā)明另一方面，RP是C1-6烷基或苯基C1-6烷基，優(yōu)選是C1-4烷基或芐基，更優(yōu)選是叔丁基、甲基、乙基或芐基。
以上反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下方法1)可在標(biāo)準(zhǔn)硫氧化條件下氧化式(II)的苯并硫雜庚英；例如在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或接近室溫，采用過氧化氫或三氟乙酸的條件。
可根據(jù)流程I制備式(II)化合物
流程I式(IIa)和(IId)化合物為可市售獲得的化合物、或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法2)在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或接近室溫，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译?、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，在堿如無機(jī)堿(如碳酸鈉)或有機(jī)堿(如Hunigs堿)存在下，使式(IIIa)或(IIIb)的化合物與式(IV)化合物反應(yīng)。
式(IIIa)或(IIIb)的化合物可根據(jù)類似于式(II)化合物的方法制備(但其中R4或R5是-OH、-NH(Ra)或-SH)，接著進(jìn)行方法1)的氧化步驟。另外，其中X是-O-或-NRa的式(IIIa)或(IIIb)的化合物可根據(jù)WO96/08484或WO 98/40375的步驟制備。
式(IV)化合物為可市售獲得的化合物、或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法3)、方法4)、方法5)和方法9)可使酸和胺在適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑存在下一起偶合。本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑可用作適宜的偶聯(lián)劑，或者任選在催化劑如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在堿如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下，使用羰基二咪唑和二環(huán)己基碳二亞胺。適合的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。所述偶合反應(yīng)可在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)幕钚运嵫苌锇｛u(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。這類化合物與胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域熟知的，例如，它們可在如上所述適合溶劑中，在如上所述的堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)可在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。
其中X＝-O-、-NRa、-S-的式(Va)或(Vb)的化合物可根據(jù)流程2制備 流程2其中(IXa)和(IXb)中的L是可置換基團(tuán)，例如溴代、氯代、氟代、甲磺酰基或甲苯磺?；?，且其中X是-O-、-S-、-NRa(接著任選按方法1的氧化步驟氧化成-SO-和-SO2-)。
其中X是-SO-或-SO2-的式(Va)和(Vb))化合物可通過將流程2中得到的其中X是-S-的式(Va)和(Vb)化合物氧化來制備。
其中X是-CH2-且n是1的式(Va)或(Va)化合物可根據(jù)流程3制備。
流程3本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚可使用上述反應(yīng)流程制備其中n是2或3的式(Va)或(Vb)化合物。
可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟練的對(duì)本文所述方法的操作，制備式(XIIIa)或(XIIIb)化合物。
式(Vc)、(VI)、(VII)、(VIII)和(XIV)的化合物為可市售獲得的化合物、或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法6)可在0℃至回流的溫度范圍內(nèi)，在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒MF或THF存在下，在堿如無機(jī)堿(如碳酸鈉)或有機(jī)堿(如Hunigs堿)存在下，使式(IXa)和(IXb)的化合物與式(X)的硫醇反應(yīng)。
式(IXa)和(IXb)的化合物可通過以上制備式(I)的任何方法制備，但R4和R5其中之一為L。
式(X)的化合物為可市售獲得的化合物、或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知的化合物或者可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法7)、方法8)和方法10)式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可在如下所述的標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)，例如可在室溫下，在甲醇中，用氫氧化鈉將它們脫保護(hù)。
式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的酯可通過以上制備式(I)化合物的任何方法制備，但其中R11或R15或R26是酯。
方法11)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如在鈀催化劑存在下，將式(XVI)的化合物氫化。
式(XVI)的化合物可通過使式(IIf)化合物與過量的間氯過氧苯甲酸反應(yīng)制備。
應(yīng)清楚本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基可通過標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或者在上述提及的過程之前或之后立即通過常規(guī)的官能團(tuán)改性產(chǎn)生，并且這些涵蓋在本發(fā)明的方法中。這些反應(yīng)和改性包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化途徑引入取代基。這些方法的試劑和反應(yīng)條件都是化學(xué)領(lǐng)域中熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括采用濃硝酸引入硝基；在FriedelCrafts條件下，采用如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入?；?；在FriedelCrafts條件下，采用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵代基。改性的具體實(shí)例包括通過例如用鎳催化劑催化氫化或者在加熱和鹽酸存在下用鐵處理，可將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
還應(yīng)該理解，在此提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)可能是必須的/需要的。必須或需要保護(hù)的情況和合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范使用常規(guī)的保護(hù)基(說明見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1999)。因此，在此提及的某些反應(yīng)中，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，則需保護(hù)這些基團(tuán)。
對(duì)于氨基或烷基氨基的合適的保護(hù)基團(tuán)有例如?；?，如乙酰基等烷?；?，如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基，或如苯甲酰基等芳?；?duì)于上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，酰基如烷?；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去。或者，如叔丁氧基羰基等酰基可以通過用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，如芐氧基羰基等芳基甲氧基羰基可以例如通過在催化劑如披鈀碳存在下氫化或通過用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對(duì)于伯氨基的合適的替代保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲酰基，其可通過用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
對(duì)于羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)有例如酰基，如乙酰基等烷?；?、苯甲?；确减；?、或芐基等芳基甲基。對(duì)于以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件將必須隨著保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如烷酰基或芳?；弱；梢岳缤ㄟ^用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去。或者，芐基等芳基甲基可以例如經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
對(duì)于羧基的適合的保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可通過例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，可通過例如用三氟乙酸等有機(jī)酸類的酸處理脫去的叔丁基，可通過經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去的芐基。
采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，可以在所述合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。
如上所述，本發(fā)明中定義的化合物具有IBAT抑制活性。這些性質(zhì)例如可采用研究在IBAT轉(zhuǎn)染細(xì)胞中膽汁酸吸收的影響的體外試驗(yàn)(Smith L.，Price-Jones M. J.，Hugnes K.T. and Jones N.R.A.；JBiomolecular Screening，3，227-230)或通過研究對(duì)小鼠/大鼠中放射性標(biāo)記膽汁酸的吸收的影響的體內(nèi)試驗(yàn)(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.and RootC.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)進(jìn)行測(cè)定。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含如前定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
所述組合物可以為適用于口服給藥的形式，例如作為片劑或膠囊；適用于胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，例如作為無菌溶液、懸浮液或乳液；適用于局部給藥的形式，例如作為軟膏劑或乳膏劑；或者適用于直腸給藥的形式，例如作為栓劑。
一般來說，可以以常規(guī)方法，采用常規(guī)賦形劑制備以上的組合物。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥正常應(yīng)以每平方米動(dòng)物體表面積5-5000mg，即大約0.02-100mg/kg，優(yōu)選0.02-50mg/kg范圍內(nèi)的單位劑量給予溫血?jiǎng)游?，這通常可提供治療上的有效劑量。單位劑型(如片劑或膠囊)通常含有例如1-250mg的活性成分。使用的日劑量優(yōu)選在1-50mg/kg范圍，更優(yōu)選為0.1-10mg/kg。但是所述日劑量必須隨所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。因此，最適的劑量可由治療任何具體患者的醫(yī)生決定。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?如人)方法中使用的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥是有效的IBAT抑制劑，因此在治療與高脂血癥有關(guān)的病癥中具有價(jià)值。
因此，本發(fā)明的這一方面提供用作藥物的以上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
在此，當(dāng)“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”特指時(shí)，是指治療高脂血癥。另一方面，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”指治療如下不良脂血性癥狀或疾病如高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。另一方面，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”指治療不同的臨床病癥，如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能異常、內(nèi)皮功能異常、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗塞、心絞痛、周圍血管疾病、心血管組織(如心、瓣膜、血管系統(tǒng)、動(dòng)脈和靜脈)炎癥、動(dòng)脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂肪條痕、白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤、內(nèi)膜增厚、中層變薄、感染和手術(shù)創(chuàng)傷及血管血栓形成、中風(fēng)和一過性缺血發(fā)作。另一方面，“IBAT抑制作用的產(chǎn)生”或“產(chǎn)生IBAT抑制作用”指治療溫血?jiǎng)游?如人)的動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗塞、心絞痛、外周血管疾病、中風(fēng)和一過性缺血發(fā)作。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種治療需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
治療性或預(yù)防性治療所需的劑量大小必須隨所治療的宿主、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。設(shè)計(jì)的單位劑量范圍為例如0.1-50mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg。
以上定義的IBAT抑制活性可作為單一療法應(yīng)用，或者除本發(fā)明化合物外還包含一或多種其它的物質(zhì)和/或療法聯(lián)合應(yīng)用。可通過同時(shí)、順次或分別給服治療的各單一組分達(dá)到這種聯(lián)合治療。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種聯(lián)合治療高脂血癥的藥品，該藥品包含如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和一種另外的如上定義的IBAT抑制物質(zhì)以及另一種降血脂藥物。
在本發(fā)明另一方面，可將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥與一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥一起給藥。適合的HMG Co-A還原酶抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域熟知的他汀類。具體的他汀類藥物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。特別優(yōu)選的他汀藥物為阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。更優(yōu)選的他汀藥物為阿托伐他汀鈣鹽。更加特別優(yōu)選的他汀藥物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。更加特別優(yōu)選的他汀類藥物是羅蘇伐他汀鈣鹽。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥與一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和/或一種膽汁酸粘合劑一起給藥，以此避免由抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而引起的結(jié)腸內(nèi)膽汁酸過量的可能性危險(xiǎn)。內(nèi)臟中膽汁酸過量可引起腹瀉。因此，本發(fā)明還提供對(duì)在包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥的治療中可能發(fā)生的副作用(如腹瀉)的治療。
HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥通過其作用降低可用于膽汁酸合成的內(nèi)源性膽固醇，與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥聯(lián)合使用具有降低質(zhì)脂的附加作用。
適合于這種聯(lián)合療法的膽汁酸粘合劑為樹脂類，如考來烯胺和考來替泊。其優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)于治療膽固醇血癥，該療法中膽汁酸粘合劑的量與單用膽汁酸粘合劑的單一療法中的治療量相比，可保持更低。通過使用低劑量的膽汁酸粘合劑，還可避免由于患者對(duì)治療量耐受性差而引起的任何可能的副作用。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予膽汁酸粘合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，同時(shí)、順次或分別給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且再同時(shí)、順次或分別給予膽汁酸粘合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的膽汁酸粘合劑。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的方法，該方法包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，同時(shí)、順次或分別給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，以及再同時(shí)、順次或分別給予膽汁酸粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和一種膽汁酸粘合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和一種膽汁酸粘合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和一種膽汁酸粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種膽汁酸粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含
a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；b)第二單位劑型的一種膽汁酸粘合劑；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；c)第三單位劑型的一種膽汁酸粘合劑；和d)裝有所述第一、第二和第三劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種膽汁酸粘合劑；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；c)第三單位劑型的一種膽汁酸粘合劑；和
d)裝有所述第一、第二和第三劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種膽汁酸粘合劑，在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種膽汁酸粘合劑在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種膽汁酸粘合劑在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和一種HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種膽汁酸粘合劑在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，它包含給予需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，它包含給予需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的膽汁酸粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，它包含給予需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，同時(shí)、順次或分別給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑相結(jié)合的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，以及再同時(shí)、順次或分別給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的膽汁酸粘合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，它包含給予需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的一或多種下列藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥一種CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁第22行至第10頁第17行中參考和說明的那些抑制劑，該內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考；一種膽固醇吸收拮抗劑，例如β-丙內(nèi)酰胺，如SCH 58235以及US 5,767,115中說明的那些化合物，該內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998中說明的那些抑制劑，該內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考；貝酸衍生物；例如氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特；煙酸衍生物，例如煙酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四煙酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇類；普羅布考；抗肥胖化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽II受體拮抗劑、腎上腺素能阻滯劑、α腎上腺素能阻滯劑、β腎上腺素能阻滯劑、α/β混合腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑或血管舒張劑；胰島素；磺酰脲類，包括格列本脲、甲苯磺丁脲；二甲雙胍；和/或阿卡波糖。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥(包括活性代謝物)包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、altiopril鈣、ancovenin、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、ceranapril、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril鈉、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、鹽酸spiropril、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本發(fā)明使用的優(yōu)選ACE為雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。本發(fā)明使用的更優(yōu)選ACE為雷米普利和雷米普利拉。
可與式(I)化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選的血管緊張肽II拮抗劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。本發(fā)明使用的特別優(yōu)選的血管緊張肽II拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物為坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本發(fā)明的另一方面，可將式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥與PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥一起給藥。適合的PPARα和/或γ激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域熟知的。這些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO98/57941、WO 01/40170、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是634頁中所列的該專利申請(qǐng)中說明的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中說明的化合物，這些內(nèi)容均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。具體地，PPARα和/或γ激動(dòng)劑指WY-14643、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041、NN622/Ragaglitazar、BMS 298585和GW2433。特別的PPARα和/或γ激動(dòng)劑指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供一種治療需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；b)第二單位劑型的一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，它包含
a)第一單位劑型的一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑型的一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥；和c)裝有所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種聯(lián)合療法，它包括給予需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，并且同時(shí)、順次或分別給予有效量的任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相結(jié)合的一種PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥除了用作治療藥物外，它們還可用作體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，用以評(píng)價(jià)IBAT抑制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的效應(yīng)，作為新藥研究的一部分。
此處所述的許多中間體是新化合物，因此作為本發(fā)明的另一個(gè)特征提供。例如，當(dāng)將式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物進(jìn)行上述體外測(cè)試時(shí)，它們顯示出IBAT抑制活性，因此它們作為本發(fā)明的另一個(gè)特征被要求得到保護(hù)。
因此，本發(fā)明的這一方面提供式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種藥用組合物，它包含式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?如人)的方法中使用的如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
因此，本發(fā)明的這一方面提供用作藥物的以上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種在需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供一種治療需此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的高脂血癥的方法，它包括給予該動(dòng)物有效量的如上定義的式(XIa)、(XIb)、(XIIa)、(XIIb)、(XVa)和(XVb)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
在以上其它藥用組合物、過程、方法、用途和藥物制備特征中，還可應(yīng)用本文中所述的本發(fā)明化合物的備選或優(yōu)選實(shí)施方案。
實(shí)施例現(xiàn)在，本發(fā)明將由以下非限制性實(shí)施例加以說明，其中如果適合，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及與這些實(shí)施例中所述的類似的技術(shù)，除非另外說明，否則(i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)，后處理步驟在除去殘留固體后進(jìn)行，例如通過過濾干燥物質(zhì)進(jìn)行；(ii)除另有說明外，所有反應(yīng)均在惰性氣氛下，在環(huán)境溫度中，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)，采用HPLC級(jí)溶劑，在無水條件下進(jìn)行；(iii)柱層析(通過快速方法)在硅膠40-63μm(Merck)上進(jìn)行；(iv)收率僅為說明的目的而給出，不一定是所能獲得的最大收率；(v)終產(chǎn)物式(I)的結(jié)構(gòu)一般通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確認(rèn)；核磁共振化學(xué)位移值在δ范圍內(nèi)(從四甲基硅烷起的ppm低磁場(chǎng))，在氘代CD3OD(除另有說明)中測(cè)定；除另有說明，以質(zhì)子數(shù)據(jù)表示；光譜采用Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600 MH或Varian Inova-500 MHz光度計(jì)記錄；峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；dd，兩個(gè)雙重峰；t，三重峰；tt，三個(gè)三重峰；q，四重峰；tq，三個(gè)四重峰；m，多重峰；br，寬峰；LCMS采用配置HP 1100 MS二極管陣列檢測(cè)器的Waters ZMD記錄，LC柱xTerra MS C8(Waters)；質(zhì)譜(MS)(loop)采用配置HP 1100 MS二極管陣列檢測(cè)器的VG Platform II(Fisons Instruments)記錄；除另有說明外，所表示的質(zhì)量離子為(MH+)；(vi)除在內(nèi)容中特別詳細(xì)指明外，分析高效液相色譜(HPLC)在Prep LC2000(Waters)，Kromasil C8，7μm(Akzo Nobel)上進(jìn)行；以具有適合組分的MeCN和去離子水100mM乙酸銨為流動(dòng)相；(vii)中間體未完全定性，純度通過薄層層析(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析確定；(viii)當(dāng)干燥溶液時(shí)，用硫酸鈉作為干燥劑；(ix)當(dāng)涉及“ISOLUTE”柱時(shí)，它指裝有2g硅膠的柱，該硅膠裝于6ml一次性注射器中，并由54?？讖降亩嗫掌危蒊nternationalSorbent Technology購得，商品名為“ISOLUTE”；“ISOLUTE”為注冊(cè)商標(biāo)；(x)下列縮寫可在上文或下文中使用DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；TBTU 四氟硼酸鄰苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓；EtOAc 乙酸乙酯；和MeCN 乙腈。
實(shí)施例11，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英將1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英(方法3；40mg，0.086mmol)、(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]芐胺(方法2；31mg，0.117mmol)和TBTU(45mg，0.140mmol)溶解于DCM(2.5ml)中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.03ml，0.243mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合液通過短硅膠柱過濾。將該粗酯溶解于DCM(5ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)。在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，用制備HPLC純化，采用MeCN/乙酸銨緩沖液(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物(26mg，46％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.02(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，3.08/3.15(ABq，2H)，3.56-3.85(m，4H，3.94(s，1H)，5.23(d，1H)，5.48(d，1H)，6.43(dd，1H)，7.21-7.44(m，11H)，7.73(dd，1H)，8.47(brs，1H)，8.82(m，1H)。
實(shí)施例21，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英氨鹽將1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英(方法3；50mg，0.108mmol)、2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸(方法4；35mg，0.127mmol)和TBTU(45mg，0.140mmol)溶解于DMF(2ml)中，然后加入N-甲基嗎啉(0.03ml，0.270mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用MeCN/乙酸銨緩沖液(50∶50)稀釋，然后用制備HPLC純化，采用MeCN/乙酸銨緩沖液(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物(49mg，61％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.02(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，3.11(m，2H)，3.28(m，2H)，3.75(m，2H)，3.95(s，1H)，5.13(d，1H)，5.22(s，1H)，6.43(t，1H)，6.67(d，2H)，7.08(m，2H)，7.28-7.44(m，9H)，7.76(m，1H)，8.16(m，1H)，8.68(dd，1H)。
實(shí)施例31，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨基甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英將1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英(方法3；59mg，0.13mmol)和氨基(2-氟苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(40mg，0.18mmol)加入到DCM(3.0ml)中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.04ml，0.38mmol)。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入TBTU(58mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用DCM(5ml)稀釋，用HCl(水溶液，1M，5ml)洗滌。分離DCM層，蒸發(fā)至干。將殘留物溶于THF(2.0ml)和水(1.0ml)中，加入NaOH(水溶液，1M，0.30mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用HCl(水溶液，1M)猝滅，用水(10ml)稀釋，用DCM(3×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用制備HPLC純化，采用MeCN/乙酸銨緩沖液(40∶60)洗脫，得到標(biāo)題化合物(70mg，89％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.00(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.02(m，1H)，3.11(m，2H)，3.69(m，2H)，3.94(s，1H)，5.04(t，1H)，5.23(d，1H)，6.44(d，1H)，6.94-7.44(m，11H)，7.70(t，1H)，8.40(m，1H)。
實(shí)施例41，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英采用氨基(噻吩-2-基)乙酸甲酯鹽酸鹽作為原料，根據(jù)實(shí)施例3的方法合成標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.01(m，1H)，1.20-1.47(m，5H)，1.60(m，1H)，2.01(m，1H)，3.12(m，2H)，3.73(m，2H)，3.95(s，1H)，5.03(m，1H)，5.24(s，1H)，6.45(m，1H)，6.75(m，1H)，6.81(m，1H)，7.20(m，1H)，7.33(m，3H)，7.41(m，4H)，7.75(dd，1H)，8.32(dd，1H)。
原料制備以上實(shí)施例的原料或者由市售獲得或者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法由已知原料容易地制備。例如，下列反應(yīng)說明(但不限定)以上反應(yīng)中使用的某些原料的制備法。
方法1(R)-N-芐氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺將(2R)-{[(芐氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(10g，35.0mmol)和甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(6.3g，37.4mmol)溶解于具有2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)中。在0℃下攪拌5分鐘后，加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，在0℃下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，在室溫下攪拌3.75小時(shí)。將反應(yīng)混合液用水(2×100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，經(jīng)快速層析(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(13g，94％)。NMR(500MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(brs，1H)，6.13(brs，1H)，6.23(brs，1H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法2(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]芐胺將(R)-N-芐氧基羰基-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲?；鵠芐胺(方法1；12.8g，32.2mmol)溶解于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)中。加入Pd/C(10％，0.65g)，在室溫、大氣壓下，進(jìn)行氫化5.5小時(shí)。將反應(yīng)混合液通過硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz，CDCl3)1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(brs，1H)。
方法31，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(羧基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英將1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-氟-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英(根據(jù)WO 98/40375制備；300mg，0.77mmol)溶于DMF(3ml)中，然后順次加入碳酸銫(540mg，1.66mmol)和硫代乙醇酸乙酯(0.17ml，1.54mmol)，在100℃下，在Smith合成器中，將反應(yīng)混合液微波照射5分鐘。將反應(yīng)混合液加入到水(25ml)中，用DCM(5×5ml)萃取，濃縮。將該粗乙酯溶解于THF(4ml)和水(2ml)中，加入NaOH(1M，4ml)。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌6小時(shí)，用HCl(1M)猝滅，用水(25ml)稀釋，用DCM(4×5ml)萃取。將合并的有機(jī)層用制備HPLC純化，用MeCN/乙酸銨緩沖液(50∶50)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(172mg，48％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)0.74(t，3H)，0.84(t，3H)，1.01(m，1H)，1.18-1.46(m，5H)，1.60(m，1H)，2.02(m，1H)，3.07/3.12(ABq，2H)，3.33/3.39(ABq，2H)，3.95(s，1H)，5.23(s，1H)，6.38(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.42(m，4H)，7.73(d，1H)。
方法42{[(2R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙?；鵠氨基}乙磺酸將N-Boc-4-羥基苯基甘氨酸(1.00g，3.21mmol)溶于DMF(5ml)中，然后一起加入?；撬崴亩』@(2.36g，6.42mmol)和5ml DMF。將得到的混懸液在冰上冷卻，加入TBTU(1.24g，3.85mmol)。30分鐘后除去冰浴，將混合液攪拌2小時(shí)，然后過濾、濃縮。加入TFA的DCM(20％，20ml)溶液，將反應(yīng)混合液攪拌過夜。加入乙醇(100ml)，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物在乙醇(100ml)中回流1小時(shí)，過濾得到為白色固體的純標(biāo)題化合物，626mg(71％)。NMR(DMSO-d6)2.4-2.6(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.79(s，1H)，6.78(d，2H)，7.23(d，2H)，8.22(t，1H)，8.4(brs，3H)，9.7(s，1H)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥 其中R1和R2其中之一選自氫、C1-6烷基或C2-6烯基，而另一個(gè)選自C1-6烷基或C2-6烯基；Rx和Ry獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；R2選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v是0-5；R4和R5其中之一是下式(IA)基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)獨(dú)立選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)可任選被一或多個(gè)R16在碳上取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基，b是0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一或多個(gè)選自R17的取代基取代；R7是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選被一或多個(gè)選自R18的取代基取代；R8是氫或C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；R10是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R10任選被一或多個(gè)選自R19的取代基取代；R11是羧基、磺基、亞磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd獨(dú)立選自C1-6烷基；或R11是下式(IB)基團(tuán) 其中Y是-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a是0-2，Rn是氫或C1-4烷基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R13和R14可獨(dú)立地任選被一或多個(gè)選自R20的取代基取代；R15是羧基、磺基、亞磺基、膦酰基、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)；其中Re和Rf獨(dú)立選自C1-6烷基；或R15是下式(IC)基團(tuán) 其中R24選自氫或C1-4烷基；R25選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或R27；其中所述C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基可獨(dú)立地任選被一或多個(gè)選自R28的取代基取代；R26選自羧基、磺基、亞磺基、膦?；?、四唑基、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh獨(dú)立選自C1-6烷基；p是1-3；其中R13的值可以相同或不同；q是0-1；r是0-3；其中R14的值可以相同或不同；m是0-2；其中R10的值可以相同或不同；n是1-3；其中R7的值可以相同或不同；z是0-3；其中R25的值可以相同或不同；R16、R17和R18獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R16、R17和R18可獨(dú)立地任選被一或多個(gè)R21在碳上取代；R19、R20、R27和R28獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、磺基、亞磺基、脒基、(C1-4烷基)3甲硅烷基、膦?；?P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb獨(dú)立選自C1-6烷基；其中R19和R20可獨(dú)立地任選被一或多個(gè)R22在碳上取代；R21和R22獨(dú)立選自鹵素、羥基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙?；?、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲氨基、二甲氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；⒓琢蚧?、甲基亞磺?；?、甲磺?；-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?br> 2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R1和R2其中之一是乙基，而另一個(gè)是丁基。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中Rx和Ry其中之一是氫，而另一個(gè)是羥基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中v是0。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R3和R6是氫。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R4是式(IA)基團(tuán)(如上所示)，其中X是-S-；環(huán)A是苯基或噻吩基；其中環(huán)A任選被一或多個(gè)選自R17的取代基取代；n是1；R7是氫；R8是氫；R9是氫；m是0；R11是羧基或式(IB)基團(tuán)(如上所示)，其中R12是氫；p是1或2；R13是氫；q是0；r是0；R15是羧基或磺基；并且R17是羥基或氟。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R5是氫。
8.一種式(I)化合物(如權(quán)利要求1中所示)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，其中R1和R2是C1-4烷基；Rx和Ry其中之一是氫，另一個(gè)是羥基；v是0；R3和R6是氫；R4是式(IA)基團(tuán)(如上所示)，其中X是-S-；環(huán)A是苯基或噻吩基；其中環(huán)A任選被一或多個(gè)選自R17的取代基取代；n是1；R7是氫；R8是氫；R9是氫；m是0；R11是羧基或式(IB)基團(tuán)(如上所示)，其中R12是氫；p是1或2；R13是氫；q是0；r是0；R15是羧基或磺基；R17是羥基或氟；并且R5是氫。
9.一種如權(quán)利要求1中所示的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，選自1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)α-[N-(羧甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英氨鹽；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨基甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英；和1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并硫雜庚英。
10.一種制備權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥的方法，該方法包括方法1)將式(II)的苯并硫雜庚英氧化 方法2)為制備其中X為-O-、-NRa或-S-的式(I)化合物，使式(IIIa)或(IIIb)的化合物 與式(IV)化合物反應(yīng) 其中L是可置換基團(tuán)；方法3)使式(Va)或(Vb)的酸 或其活性衍生物與式(VI)的胺反應(yīng) 方法4)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)的式(I)化合物，使其中R11是羧基的式(I)化合物與式(VII)的胺反應(yīng) 方法5)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)且R15是式(IC)基團(tuán)的式(I)化合物，使其中R15是羧基的式(I)化合物與式(VIII)的胺反應(yīng) 方法6)為制備式(I)化合物，其中R4和R5其中之一獨(dú)立選自在碳上被一或多個(gè)R16任選取代的C1-6烷硫基，使其中L是可置換基團(tuán)的式(IXa)或(IXb)的化合物 與式(X)的硫醇反應(yīng)Rm-H(X)其中Rm是在碳上被一或多個(gè)R16任選取代的C1-6烷硫基；方法7)為制備其中R11是羧基的式(I)化合物，使下式(XIa)的化合物 或(XIb)的化合物脫保護(hù) 其中RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯；方法8)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)且R15是羧基的式(I)化合物，使下式(XIIa)的化合物 或(XIIIb)的化合物脫保護(hù) 其中RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯；方法9)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)且Y是-N(Rn)C(O)-的式(I)化合物，使下式(XIIIa)的酸 或(XIIb)的酸 或其活性衍生物與式(XIV)的胺反應(yīng) 方法10)為制備其中R11是式(IB)基團(tuán)、R15是式(IC)基團(tuán)且R26是羧基的式(I)化合物，使下式(XVa)的化合物 或(XVb)的化合物脫保護(hù) 其中RP與其所連的基團(tuán)-OC(O)-一起形成酯；或者方法11)為制備其中Rx和Ry其中之一是羥基且另一個(gè)是氫的式(I)化合物，將下式(XVI)的環(huán)氧化物氫化 其后如果必需或期望，則可i)將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
12.在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锶缛说姆椒ㄖ惺褂玫臋?quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的用途。
15.一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
16.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
17.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
18.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和膽汁酸粘合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
19.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和膽汁酸粘合劑，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
20.權(quán)利要求17或19的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑為阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥。
21.權(quán)利要求17或19的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或前藥，和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述PPARα和/或γ激動(dòng)劑為(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物(其中變項(xiàng)基團(tuán)在本說明書中定義)、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物和前藥，以及它們作為回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)抑制劑用于治療高脂血癥的用途。還描述了其制備方法及含有它們的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61P9/04GK1582283SQ02822177
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2002年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月7日
發(fā)明者I·斯塔克, M·U·J·達(dá)爾斯特倫, D·布羅姆貝里 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司