專利名稱：喹唑啉酮類血管抑制劑、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一系列喹唑啉酮類血管抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預(yù)防或治療腫瘤、視網(wǎng)膜病變、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、慢性炎癥反應(yīng)等血管增殖性疾病藥物的用途。
背景技術(shù)：
血管生成(Angiogenesis)是指在原有血管基礎(chǔ)上，內(nèi)皮細(xì)胞通過出芽或者嵌入形式進(jìn)行增值和遷移形成新血管的過程。血管生成在生理和病理條件下均可發(fā)生。正常生理情況下，創(chuàng)傷愈合、胚胎發(fā)育和生殖過程中的生理刺激可引起局部的血管生成。然而病理性的血管新生與許多疾病有關(guān)，如腫瘤生長侵襲、視網(wǎng)膜病變、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、慢性炎癥反應(yīng)等。
腫瘤的生長和遷移與血管生成密切相關(guān)。腫瘤的生長、發(fā)展、遷移都必須通過周圍腫瘤血管系統(tǒng)持續(xù)地提供充足的營養(yǎng)和物質(zhì)交換。同時,腫瘤細(xì)胞會通過腫瘤原發(fā)部位的生成血管進(jìn)入血液循環(huán)，從而提高腫瘤轉(zhuǎn)移的速率。血管生成不僅為腫瘤的進(jìn)一步生長提供了條件，也為腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生提供了很好的機(jī)會。以腫瘤血管為靶點，或通過抑制腫瘤的血管生成過程、或通過快速選擇性地破壞腫瘤血管功能，從而切斷腫瘤營養(yǎng)來源和使腫瘤血供受阻，導(dǎo)致腫瘤“餓死”和“壞死”。腫瘤血管與正常血管的結(jié)構(gòu)差異是靶向作用于腫瘤血管的基礎(chǔ)，腫瘤血管系統(tǒng)是快速增生、不成熟的，在形態(tài)上復(fù)雜、混亂無序，血管的通透性是相對失控、血管持續(xù)處于重建狀態(tài)。因此，腫瘤血管對藥物更為敏感，更容易受到破壞。抑制腫瘤血管系統(tǒng)療法比其他腫瘤治療方法有許多優(yōu)勢，如很少產(chǎn)生耐藥性、副作用小、效率高等。2-甲氧基雌二醇(2-ME2)是一種有很強(qiáng)活性的血管抑制劑。2-甲氧基雌二醇具有廣泛的抗腫瘤藥理作用，迄今為止至少有55種腫瘤能被2-甲氧基雌二醇所抑制，在腫瘤治療方面有著很大的潛力。早期進(jìn)行的I和II期臨床試驗表明2-甲氧基雌二醇安全性好，聯(lián)合用藥時能協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤效果。2-甲氧基雌二醇目前用于治療激素抵抗性前列腺癌，同時FDA已經(jīng)授予該藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的罕見藥資格。病理性血管生成可引起視網(wǎng)膜病變和惡化。視網(wǎng)膜病變特別是老年黃斑變性疾病的一大特征是視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的新血管化，異常血管發(fā)生于脈絡(luò)膜，并向視網(wǎng)膜下視網(wǎng)膜內(nèi)生長，占據(jù)視網(wǎng)膜黃斑處，損壞視覺細(xì)胞，造成視網(wǎng)膜下出血及分泌物泄漏、脂質(zhì)沉積、視網(wǎng)膜色素細(xì)胞與脈絡(luò)膜分離、纖維瘢痕化，甚至失明。與血管生成過度相關(guān)的另一類疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理性改變?yōu)槌志眯曰ぱ准把荇栊纬伞Ｑ荇杈哂蓄愃朴谀[瘤組織的侵蝕性，可侵蝕和破壞關(guān)節(jié)軟骨組織，最終造成不可逆的關(guān)節(jié)僵直和功能喪失。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的滑液細(xì)胞含有高表達(dá)的血管生成刺激因子，臨床上風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)內(nèi)血管增生與其病情嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，病理性血管新生還與糖尿病，紅斑狼瘡、慢性炎癥等疾病存在很大的關(guān)系，在這些疾病中存在血管增生情況，血管生成可誘使這些疾病的發(fā)展和惡化。
因此，血管抑制劑能治療腫瘤、視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥，也能用于治療其他血管增殖疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)為通式I和通式II的二類喹唑啉酮血管抑制劑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。經(jīng)藥理實驗證明該類化合物具有良好的抑制血管活性。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式通式如下
權(quán)利要求
1.通式I和通式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中％、R2、R3各自獨立表示H、甲基、乙基、丙基、異丙基。
3.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4、R5各自獨立地代表H、CH3,CH2CH3、OCH3> 0CH2CH3、COCH3> C00H、COOCH3> CH(OH) CH3> CF3 或鹵素。
4.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η代表4的自然數(shù)。
5.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RpRyR3各自獨立表示H、甲基。
6.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4R5各自獨立地代表H、CH3、0CH3、COCH3> C00H、COOCH3> CH(OH) CH3> CF3> Cl 或 F。
7.權(quán)利要求I至6的化合物的制備方法，包括
8.權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽和馬來酸鹽等。
9.血管抑制劑的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求I至6中任一項的化合物用于制備預(yù)防或治療腫瘤、視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及通式I和通式II的喹唑啉酮類血管抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預(yù)防或治療腫瘤、視網(wǎng)膜病變、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、紅斑狼瘡、慢性炎癥等血管增殖性疾病藥物的用途。通式I通式II
文檔編號A61K31/517GK102875480SQ20121011938
公開日2013年1月16日 申請日期2012年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月23日
發(fā)明者向華, 司文博, 辛敏行, 劉元元, 肖紅, 嚴(yán)明, 尤啟冬, 張陸勇, 廖清江 申請人:中國藥科大學(xué)