專(zhuān)利名稱(chēng)：肝臟的選擇性治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肝或門(mén)靜脈循環(huán)為主要治療目標(biāo)的藥物治療方法，尤其涉及對(duì)肝具選擇性從而使副作用最小化的治療或預(yù)防疾病的方法。本發(fā)明還包括全身疾病的治療，這種治療處理是針對(duì)肝的生理或疾病過(guò)程的。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)口服治療各種疾病的方法需要通過(guò)口腔施用藥物，達(dá)到機(jī)體和循環(huán)中活性藥物的全身水平從而實(shí)現(xiàn)所需的治療效果。由于所有從腸胃道吸收的物質(zhì)隨后都被釋放到門(mén)靜脈循環(huán)，因此在進(jìn)入全身循環(huán)之前它們都必須經(jīng)過(guò)肝臟。由于許多物質(zhì)都是通過(guò)肝代謝從機(jī)體排泄的，因此通常人們將肝臟正確地視為藥物全身生物利用度的阻礙。在藥物首次暴露于肝臟的過(guò)程中藥物代謝后迅速攝取的現(xiàn)象稱(chēng)為肝臟的首過(guò)清除。這種首過(guò)清除現(xiàn)象以及在隨后通過(guò)肝時(shí)的攝取和代謝是藥物半衰期短的主要原因。半衰期短的問(wèn)題的解決可以通過(guò)1)用負(fù)荷劑量的藥物來(lái)確保實(shí)現(xiàn)足夠的全身水平，2)每天給予幾次藥物，3)通過(guò)不同的途徑給藥，如腸胃外或透皮或4)開(kāi)發(fā)不被肝攝取或代謝的藥物，從而延長(zhǎng)半衰期。
發(fā)明概述在本發(fā)明中，我們提供了一種藥物治療方法，其包括以足以達(dá)到門(mén)靜脈和肝臟臨床有效水平但低于達(dá)到外周循環(huán)臨床有效血濃度的劑量口服給藥。本發(fā)明的方法提供具有肝臨床選擇性效果的劑量-送遞速率(dose-delivery rate)。
本發(fā)明所適用的肝和門(mén)靜脈循環(huán)的疾病包括肝硬化導(dǎo)致的門(mén)靜脈高壓癥、高膽固醇血癥、任何形式的病毒性肝炎(包括A、B、C、D、E、G型肝炎)和其它病毒感染、自身免疫性肝炎、肝原發(fā)性疾病的或繼發(fā)于肝外疾病的肝缺氧、和任何其它病癥(肝本身為主要治療對(duì)象并需要在肝中濃集治療藥物)。
本發(fā)明提供了一種以低劑量和緩釋制劑給予固有短半衰期藥物的方法。在這種方法中，藥物可以在門(mén)靜脈循環(huán)和肝臟內(nèi)可以達(dá)到臨床有效濃度。但在外周循環(huán)或全身循環(huán)中卻不會(huì)達(dá)到臨床有效的血濃度，因?yàn)?)在肝的首過(guò)代謝中除去了相當(dāng)量藥物，和2)與容量較小的門(mén)靜脈循環(huán)相比容量較大的全身循環(huán)起稀釋作用。因此依據(jù)本發(fā)明的理論，半衰期短的藥物變強(qiáng)而非變?nèi)?，且可以用?lái)實(shí)現(xiàn)治療作用的相對(duì)選擇性。
肝選擇性送遞的理論適用于各種疾病，這些疾病中肝或門(mén)靜脈循環(huán)是藥物治療的主要目標(biāo)?，F(xiàn)在許多疾病都是用全身給藥的已有藥物治療的，或打算用現(xiàn)開(kāi)發(fā)中的新型藥物進(jìn)行治療。本發(fā)明的關(guān)鍵是用低劑量的這些緩釋制劑的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)所需的治療效果(與現(xiàn)有治療方法類(lèi)似的效果或更有效的效果)，而全身的副作用水平卻低。因此，使用肝選擇性送遞藥物來(lái)治療肝病，可以預(yù)期患者對(duì)其有更好的耐受性、可接受性和順從性。
本發(fā)明的方法包括以足以提供門(mén)靜脈系統(tǒng)臨床有效血濃度但低于提供外周循環(huán)臨床有效血濃度所需的劑量-送遞速率口服給藥。通常用緩釋制劑實(shí)現(xiàn)這種劑量-送遞速率。
用緩釋制劑實(shí)現(xiàn)肝選擇性的理論也可用于通過(guò)鼻-胃管或其它人工方法將藥物輸注入胃-腸道。而這種給藥途徑通常不能用于慢性治療，在急性治療中用這種方法可以確保將治療劑送遞入身體，并同時(shí)使全身的副作用最小。
可用以下方式數(shù)理描述肝-選擇性藥物送遞的理論。
考慮到為實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)釋放入腸內(nèi)而通過(guò)口腔給予的緩釋制劑藥物會(huì)被吸收入門(mén)靜脈循環(huán)。隨后藥物被肝臟部分代謝掉。
設(shè)單位時(shí)間通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)的血液的體積＝VP升。
全身循環(huán)的總體積＝VS升。
門(mén)靜脈中的藥物濃度＝CPmg/升。
全身循環(huán)中的藥物濃度＝CSmg/升。
單位時(shí)間從腸胃道吸收的藥物＝DAmg。
單位時(shí)間肝臟代謝掉的藥物＝DMmg。
單位時(shí)間未被肝臟代謝的藥物＝DA-DMmg＝DNMmg代謝清除率＝M其范圍為0(無(wú)清除)到1.0(完全清除)然后由吸收的藥物量除以有限的VP加上再循環(huán)中藥物的濃度確定CP。
CP＝DA/VP+CS即 DA＝VP(CP-CS) 公式1代謝的藥物是清除率、門(mén)靜脈濃度和單位時(shí)間通過(guò)門(mén)靜脈的血液體積的函數(shù)。
DM＝M×CP×VP公式2由全身循環(huán)體積和未代謝的藥物量確定藥物的全身濃度。
CS＝DNM/VS即 DNM＝CS×VS公式3依定義， DA＝DM+DNM將公式1、2和3代入VP(CP-CS)＝M×CP×VP+CS×VS和CP[VP(1-M)]＝CS(VS+VP)得CP/CS＝(VS+VP)/VP(1-M)可以如下解釋此關(guān)系。
1.當(dāng)肝對(duì)藥物沒(méi)有代謝清除時(shí)(M＝0)，自緩釋制劑穩(wěn)態(tài)釋放藥物的過(guò)程中門(mén)靜脈和全身靜脈間的濃度梯度是這兩種循環(huán)相對(duì)體積的函數(shù)。CP/CS＝(VS+VP)/VP。
2.全部被肝清除時(shí)M＝1，CP/CS趨于無(wú)窮大。
3.如果肝臟的代謝速率飽和，在較高的劑量水平M將下降。因此在較低的劑量水平肝的選擇性較大，且當(dāng)代謝尚未有效飽和時(shí)達(dá)到最大。
4.門(mén)靜脈流量變化。因此在低-流量條件下如硬變時(shí)，CP/CS較高，但當(dāng)在高流量狀況如有異常血流分流通過(guò)瘺管時(shí)，CP/CS較低。
門(mén)靜脈高壓癥的治療肝選擇性送遞的一個(gè)有效實(shí)施例為肝選擇性β-阻滯劑治療門(mén)靜脈高壓癥。因此本發(fā)明涉及治療門(mén)靜脈高壓癥和預(yù)防靜脈曲張所致的出血。
門(mén)靜脈高壓癥是一種肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，其特征為門(mén)靜脈的靜脈壓上升至＞30cm鹽水水平。
門(mén)靜脈是自胃腸道(包括胃和小腸及大腸)的大部分流出而通過(guò)肝的血液的最后共同通道。由于靜脈沒(méi)有瓣膜，肝內(nèi)血流的阻塞，門(mén)靜脈本身的血流阻塞或者下腔靜脈中壓力的升高都會(huì)導(dǎo)致門(mén)靜脈及其分支壓力的升高。在實(shí)踐中，最可能導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥的原因是肝硬化，肝硬化通常是晚期酒精性肝病造成的。在美國(guó)，超過(guò)60％硬化患者存在臨床明顯的門(mén)靜脈高壓癥。
門(mén)靜脈高壓癥的癥狀通常疊加在潛在的肝病癥狀和受損的肝功能上。其包括升高的門(mén)靜脈壓的物理影響-胃-食管靜脈曲張(靜脈曲張出血)、脾功能亢進(jìn)的脾腫大和腹水(漏入腹腔的液體)。自出血的靜脈曲張流入腸的急性出血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，而且可能會(huì)產(chǎn)生急性休克和死亡。因此它是威脅生命的急癥。稍輕的出血可能表現(xiàn)為黑便，這通常可以視為潛在大出血的警告。
對(duì)靜脈曲張導(dǎo)致的出血的治療包括常規(guī)的血液和流體補(bǔ)充以恢復(fù)血容量體積和血壓的方法。另外，也使用氣囊填塞、脈管硬化和使用血管收縮劑的局部治療方法。
對(duì)靜脈曲張導(dǎo)致的出血的預(yù)防可使用能降低門(mén)靜脈壓從而降低破裂機(jī)會(huì)的方法。已開(kāi)發(fā)了一些外科方法，但它們都有其天然的侵入性。另一種方法是施用β-腎上腺素能拮抗劑(β-阻滯劑)，尤其是普萘洛爾。β-阻滯劑抑制腎上腺素的β-腎上腺素能對(duì)全身的作用，包括腎上腺素對(duì)門(mén)靜脈的收縮作用。因此，它們起到降低門(mén)脈壓的作用，已證明能預(yù)防第一次靜脈曲張導(dǎo)致的出血和初次出血后的后續(xù)發(fā)作。
至今還未廣泛接受對(duì)門(mén)靜脈高壓癥和晚期肝病的患者使用β-阻滯劑如普萘洛爾，因?yàn)樗幬锏娜碜饔脤?duì)患者的心臟有潛在的不良作用。β-阻滯劑減緩心率、降低血壓，而且可能掩蓋內(nèi)出血患者休克的早期特征。β-阻滯劑常常導(dǎo)致疲乏和嗜睡，而這是肝病患者的常見(jiàn)癥狀。由于普萘洛爾也是由肝代謝的，當(dāng)以常規(guī)全身劑量給予此藥時(shí)，受損的肝臟不具備清除循環(huán)中該藥物的能力，則可能導(dǎo)致藥物的血漿水平上升，從而加劇心臟的癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致腦病。
因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)書(shū)指出普萘洛爾降低門(mén)靜脈壓和減少靜脈曲張導(dǎo)致的出血的效力時(shí)，大部分國(guó)家描述普萘洛爾的信息中還警告失代償?shù)母斡不颊卟荒苁褂眠@種藥物，指出還可能導(dǎo)致腦病和掩蓋出血癥狀。
在本發(fā)明的第一方面，我們提供了治療門(mén)靜脈高壓癥的方法，該方法包括以肝選擇性的形式給予普萘洛爾，這能降低門(mén)靜脈壓且使不良全身作用的危險(xiǎn)性降至最小。該方法包括使用低劑量β-阻滯劑(如普萘洛爾)的緩釋制劑，其是首過(guò)清除較高的肝代謝的藥物。在此方法中，在到達(dá)肝和門(mén)靜脈循環(huán)的血液中實(shí)現(xiàn)臨床有效的藥物濃度，但在外周血液循環(huán)中則沒(méi)有達(dá)到。
在門(mén)靜脈高壓癥的治療中，β-阻滯劑類(lèi)藥物的主要靶是門(mén)靜脈循環(huán)，即在被肝從循環(huán)中清除之前藥物的循環(huán)濃度。因此，需要在尚未通過(guò)肝的血液中藥物達(dá)到有效血漿濃度。這與心臟病的治療相反，在心臟病的治療中藥物必須由肝臟的首過(guò)代謝清除，然后分散到容積大許多的全身血液中。因此，當(dāng)藥物是以低劑量緩釋制劑給予時(shí)，在低于實(shí)現(xiàn)全身作用所需的每天劑量時(shí)，可在門(mén)靜脈循環(huán)中實(shí)現(xiàn)藥物的有效血漿濃度。出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓癥的硬化的兩種其它特征也降低肝代謝藥物的速率。受損肝功能本身也減少藥物清除，且靜脈阻塞也減少門(mén)靜脈血流。這就表明達(dá)到門(mén)靜脈循環(huán)中臨床有用的血液濃度所需的普萘洛爾緩釋制劑的每天劑量可能低至實(shí)現(xiàn)全身作用所需劑量(如治療心臟病所需的劑量)的十分之一到二十分之一。因此，當(dāng)用于治療門(mén)靜脈高壓癥的普萘洛爾的全身劑量范圍為每天80-160mg或更多時(shí)，用于肝-選擇性制劑的劑量范圍為每天10-25mg。治療極嚴(yán)重肝硬化患者的每天劑量應(yīng)最低，因?yàn)闃O慢的門(mén)靜脈血流是該病的特征。對(duì)任何患者，最佳劑量為不產(chǎn)生全身β-阻滯(由心動(dòng)過(guò)速的抑制證明)的最高劑量。
優(yōu)選的化合物是非選擇性(具有β-1和β-2特性)的由肝代謝的β-腎上腺素能拮抗劑(β-阻滯劑)。其包括幾乎所有親脂性β-阻滯劑，包括普萘洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾和其它化合物。這些化合物的半衰期很短(半衰期是肝代謝的函數(shù))。這與藥物開(kāi)發(fā)的理論相反，該理論要求盡量選擇長(zhǎng)半衰期的藥物從而可以每天僅給一次藥。在本發(fā)明中，緩釋制劑可以向肝臟和門(mén)靜脈循環(huán)連續(xù)送遞低劑量達(dá)到治療濃度，而在外周循環(huán)中未達(dá)到臨床有意義的濃度。
高膽固醇血癥的治療本發(fā)明還涉及治療高膽固醇血癥的方法，尤其是用HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類(lèi)藥物，含有HMG-CoA還原酶抑制劑的組合物)來(lái)治療高膽固醇血癥的方法。
動(dòng)脈粥樣硬化及其各種臨床表現(xiàn)(如冠狀動(dòng)脈病、腦血管病、周?chē)懿『推渌膊?是西方人死亡的主要原因。高膽固醇血癥是導(dǎo)致死亡的這些疾病的最主要的原因。HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基-戊二?；?輔酶A)抑制了生物合成膽固醇的決定性步驟的速率(將HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸)，且已證明HMG-CoA還原酶的抑制劑能最有效地降低高膽固醇血癥患者和血膽固醇正常者膽固醇的血漿濃度。例如，在臨床試驗(yàn)中，西伐他汀(也稱(chēng)為洛伐他汀)分別減少25％和35％膽固醇和LDL膽固醇。據(jù)報(bào)道，在試驗(yàn)中西伐他汀降低34％重大冠狀動(dòng)脈意外的危險(xiǎn)。
已多年將他汀用于有效治療高膽固醇的患者。但用HMG-CoA還原酶的抑制劑(如他汀類(lèi))治療患者有不良的副作用，可能會(huì)引起不適而且可能需要中止給藥。由于長(zhǎng)期使用HMG-CoA還原酶抑制劑來(lái)預(yù)防其他方面健康的患者患心臟病，需要一種方法來(lái)治療高膽固醇血癥而沒(méi)有與HMG-CoA還原酶抑制劑相關(guān)的副作用。
與使用HMG-CoA還原酶抑制劑相關(guān)的不良作用包括肌肉痙攣、肌肉疼痛、肌病危險(xiǎn)性的增加、來(lái)自骨骼肌的肌酸磷酸激酶濃度的暫時(shí)升高和橫紋肌溶解。當(dāng)與其它降脂藥物(尤其是吉非貝齊)一起給藥時(shí)，將進(jìn)一步增加產(chǎn)生這些副作用的危險(xiǎn)性。
已報(bào)道使用HMG-CoA還原酶抑制劑會(huì)惡化心臟功能和(罕見(jiàn))使心力衰竭惡化。這些對(duì)骨骼肌和心臟的不良作用雖不是常見(jiàn)的，但它們有與對(duì)泛醌合成的抑制相關(guān)的共同的途徑。
HMG-CoA還原酶是合成泛醌(也稱(chēng)為輔酶Q10)中的關(guān)鍵酶，因?yàn)樗彩菑募琢u戊酸合成的。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑導(dǎo)致輔酶Q10的減少。HMG-CoA還原酶在泛醌和膽固醇合成中的作用以流程圖顯示如下膽固醇/泛醌的合成乙酰輔酶A↓乙酰乙酰輔酶A↓3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A↓HMG-CoA還原酶 在整個(gè)機(jī)體的線(xiàn)粒體中，輔酶Q10是產(chǎn)能呼吸鏈中的關(guān)鍵氧化還原輔酶。這些過(guò)程稱(chēng)為“生物能學(xué)”?，F(xiàn)已將骨骼和心肌中輔酶Q10的減少與骨骼病和心臟病的發(fā)展、疲勞的發(fā)展相關(guān)聯(lián)，而且有人提出其為他汀類(lèi)-引起的肌病的機(jī)制。由于疲勞是心血管病患者(許多患者用HMG-CoA還原酶抑制劑來(lái)治療高膽固醇血癥)常見(jiàn)的癥狀，這些藥物在疲勞原因中的作用可能尚未正確評(píng)價(jià)但正在尋找原因。
美國(guó)專(zhuān)利No.5 316 765公開(kāi)了減少HMG CoA還原酶抑制劑副作用的方法和組合物，包括并行給予輔酶Q10，以抵消抑制輔酶Q10形成的臨床作用。
科學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表的報(bào)道證明對(duì)所選患者的飲食中使用泛醌逆轉(zhuǎn)了HMGCoA還原酶抑制劑對(duì)骨骼肌明顯的臨床副作用或以心臟功能紊亂表現(xiàn)的副作用。
在本發(fā)明的第二方面，提供了治療高膽固醇血癥的方法，包括以肝選擇性的形式給予HMG CoA還原酶抑制劑，其可減少高膽固醇血癥，而不會(huì)全身抑制輔酶Q10也沒(méi)有肌病和其它病癥(包括心臟病)的后遺癥。此方法包括使用低劑量HMG CoA還原酶抑制劑(其本身由肝代謝)的緩釋制劑。用這種方法，可以在到達(dá)肝和門(mén)靜脈系統(tǒng)的血液中實(shí)現(xiàn)HGM CoA還原酶抑制劑的臨床有效血濃度，而在外周血液循環(huán)中則沒(méi)有達(dá)到。
由于人體中90％膽固醇的合成是在肝中進(jìn)行的，而泛醌的合成則是全身細(xì)胞過(guò)程，本發(fā)明的方法提供了對(duì)膽固醇的有效控制，而沒(méi)有產(chǎn)生與上述治療相關(guān)的副作用的同樣危險(xiǎn)。
優(yōu)選的化合物是西伐他汀(也稱(chēng)為洛伐他汀)、普伐他汀、美伐他汀和阿托伐他汀(atorvastatin)。本發(fā)明也運(yùn)用于任何降低泛醌(輔酶Q10)水平的降脂藥。其它化合物的例子包括非貝齊類(lèi)，如吉非貝齊。優(yōu)選的化合物是能被小腸全部或幾乎全部吸收的且半衰期短的(由于肝的代謝)的化合物。很可能這種化合物是親脂性的。
優(yōu)選的他汀類(lèi)型的HMG-CoA還原酶抑制劑通常結(jié)構(gòu)式為 其中R1是OR5，R5是抗衡離子如鈉R3是氫或甲基R4選自氫、羥基和甲基R2是氫或R1和R2一起形成鍵生成內(nèi)酯。
另一方面，本發(fā)明提供了用配制成緩釋制劑的HMG CoA還原酶抑制劑來(lái)治療或預(yù)防高膽固醇血癥。
緩慢釋放HMG-CoA還原酶抑制劑24小時(shí)(可以每天口服一次)或12小時(shí)(可以每天口服2次)的制劑能有效控制血漿膽固醇，而無(wú)需使外周循環(huán)達(dá)到藥物的有效濃度。緩釋制劑的緩釋特性可以提供低于作為常規(guī)制劑用于完全的臨床或全身劑量時(shí)HMG-CoA還原酶抑制劑的每天劑量。
需要關(guān)注HMG CoA還原酶抑制劑和β-腎上腺素能拮抗劑普萘洛爾間的動(dòng)力學(xué)差異。與普萘洛爾相反，已知西伐他汀在肝中的首過(guò)清除高達(dá)92％。這就意味著與普萘洛爾相反，西伐他汀是固有肝選擇性的，而無(wú)需特別的制劑。但西伐他汀的半衰期為0.7-4.0小時(shí)，因此需要足量來(lái)實(shí)現(xiàn)臨床有效的降低膽固醇的作用。另外，如果未被肝清除的剩下的8％藥物與機(jī)體接觸，則對(duì)一些人而言其足以產(chǎn)生不良的副作用。本發(fā)明聲明中提出緩釋制劑和低劑量制劑的HMGCoA還原酶抑制劑可以減少或避免與泛醌的全身減少相關(guān)的所有不良副作用。同時(shí)，以緩釋制劑送遞的HMG CoA還原酶抑制劑能與全身給予的常規(guī)制劑類(lèi)似或更多地降低血漿膽固醇。
使用西伐他汀時(shí)，通常以20-80mg/天的劑量給予，而作為緩釋制劑提供的肝選擇性制劑劑量可更低?？梢栽谂R床試驗(yàn)中確定所需的終劑量，但其可以在5-20mg/天的范圍之內(nèi)。
用于本發(fā)明的最優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑是那些半衰期(是肝代謝的函數(shù))短的。這與藥物開(kāi)發(fā)的理論相反，該理論要求盡量選擇長(zhǎng)半衰期的藥物從而可以每天僅給一次藥。在本發(fā)明中，緩釋制劑可以向肝臟連續(xù)送遞低劑量而在肝內(nèi)達(dá)到治療濃度，但在外周循環(huán)中并未達(dá)到有臨床意義的濃度。
自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎是一種罕見(jiàn)的需要用全身給予的類(lèi)固醇慢性治療的疾病。易明白將用低劑量緩釋制劑的肝選擇性類(lèi)固醇作為本發(fā)明用途的實(shí)施例，因?yàn)槿藗円牙斫鈱?duì)慢性使用類(lèi)固醇的全身作用。它們包括抑制腎上腺、骨質(zhì)疏松、易患感染、增加體重、體液潴留等。
本發(fā)明的另一方面，當(dāng)以低劑量緩釋制劑使用實(shí)現(xiàn)肝選擇性時(shí)，可用類(lèi)固醇如潑尼松來(lái)治療自身免疫性肝炎，而全身不良副作用沒(méi)有或極小。
病毒性肝炎所有病毒性肝炎(A、B、C、D、E、F、G等類(lèi)型的肝炎)都是全身性的疾病，但病毒活動(dòng)和復(fù)制的主要位點(diǎn)是在肝臟中。因此，需要在肝臟中濃集殺病毒藥，以提高它的效力。另外，所需的這些藥物的細(xì)胞效應(yīng)、免疫和造血系統(tǒng)受損患者的頻率用藥和其它全身作用都支持肝選擇性治療的需要。本發(fā)明的另一方面是當(dāng)作為緩釋制劑低劑量使用以實(shí)現(xiàn)肝選擇性時(shí)，可口服廣范圍化學(xué)類(lèi)型的抗病毒藥來(lái)治療病毒性肝炎，且全身不良副作用很小。
肝缺氧90-95％流過(guò)肝的血液是含氧量低于動(dòng)脈血的靜脈血。由于肝能在相對(duì)低氧含量的情況下起作用，已知任何降低靜脈灌注的疾病都能將肝內(nèi)的氧含量減少至缺氧水平，從而使肝功能超出潛伏疾病的抑制作用。與肝內(nèi)缺氧相關(guān)的疾病包括肝硬化(門(mén)靜脈血流被纖維化和組織損傷所阻礙)、所有形式的病毒性肝炎(血流被發(fā)炎的肝細(xì)胞的膨脹所阻礙)、其它類(lèi)型的肝炎(包括酒精性肝炎)和由心力衰竭和腔靜脈阻塞導(dǎo)致的肝充血。
器官中任何組織的缺氧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)還原性化合物(如NADPH2)的增加，隨后產(chǎn)生自由基。自由基尤其是羥基自由基會(huì)攻擊細(xì)胞膜內(nèi)的磷脂，并將少量的磷脂轉(zhuǎn)化成溶血磷脂。這就增加了膜的滲透性，讓鈣離子和其它物質(zhì)進(jìn)入。膜損傷后，就出現(xiàn)表現(xiàn)為器官功能障礙的細(xì)胞功能紊亂級(jí)聯(lián)或者細(xì)胞死亡。在心臟和腦中，起吸收自由基作用的抗氧劑可以延遲缺氧損傷(包括梗塞)，但對(duì)嚴(yán)重缺氧(足以導(dǎo)致細(xì)胞死亡)而言它們的作用只是暫時(shí)的。與此對(duì)比，肝病產(chǎn)生的中度缺氧(可能持續(xù)好幾個(gè)月)雖然破壞肝功能，但并非是致命的。
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)以低劑量使用緩釋制劑以實(shí)現(xiàn)肝選擇性時(shí)，可以使用廣范圍化學(xué)類(lèi)型的口服抗氧劑來(lái)治療缺氧型的肝病。用這種方式給藥，可以實(shí)現(xiàn)治療效果而全身副作用沒(méi)有或最小。
其它疾病本發(fā)明的另一方面是用于任何以肝本身為主要治療對(duì)象且需要在肝中濃集治療劑的其它疾病。
補(bǔ)充藥物(complementary medicine)現(xiàn)代藥物療法日益增加使用草藥和傳統(tǒng)藥物來(lái)補(bǔ)充處方藥的使用。
本發(fā)明的另一方面，當(dāng)使用低劑量緩釋制劑時(shí)，任何口服的草藥或補(bǔ)充藥物制品(由于其已知的或預(yù)期的治療肝病的能力而選定的)能用于肝選擇性治療。這是基于如下理論活性藥物、或草藥或補(bǔ)充制品的制劑，必須與以任何其它治療藥相同的方式吸收入人體，并通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)和肝。
緩釋制劑有許多方法可以使藥物活性成分從口服制劑中緩慢地釋放。本發(fā)明指出了配制用作緩釋制劑的低劑量、短半衰期的藥物產(chǎn)生肝選擇性的理論，且覆蓋任何緩釋制劑的方法。這些方法包括用于延緩膠囊、片劑或其它載體崩解的方法，用于延緩膠囊、片劑或其它載體溶解的方法，和將活性成分結(jié)合于聚合物或其它大分子(從而只有該成分從聚合物或其它大分子釋放后才進(jìn)行吸收)的方法。實(shí)現(xiàn)這些不同緩釋方法的手段各不相同，且包括較老的方法(如蟲(chóng)膠包衣層)和較新的方法(合成的和纖維素聚合物)。
可以將緩釋制劑設(shè)計(jì)成在12小時(shí)內(nèi)釋放活性成分，從而可以每天給藥2次，或24小時(shí)內(nèi)釋放從而每天給藥1次。緩釋制劑的特征是在一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可以多次釋放成分來(lái)覆蓋整個(gè)時(shí)間段。
現(xiàn)參考以下實(shí)施例描述本發(fā)明?？梢岳斫馑峁┑膶?shí)施例僅起說(shuō)明作用，對(duì)本發(fā)明的范圍無(wú)任何限制作用。
實(shí)施例肝選擇性治療的動(dòng)力學(xué)原理實(shí)施例試驗(yàn)是用四只用氟烷誘導(dǎo)全身麻醉的狗進(jìn)行的，并用氯胺酮和賽拉嗪維持麻醉。通過(guò)測(cè)定心率和血壓以及動(dòng)脈血?dú)鈦?lái)監(jiān)測(cè)心血管狀態(tài)。輔以通氣將血?dú)饩S持在生理極限之內(nèi)。在股動(dòng)脈中安置一導(dǎo)管來(lái)采集動(dòng)脈血樣品。剖腹后，在腸系膜靜脈中安置導(dǎo)管至門(mén)靜脈，從而可以采集門(mén)靜脈血樣。
在試驗(yàn)研究前夜，然后在試驗(yàn)前1小時(shí)以40mg劑量通過(guò)口腔給予顆粒狀普萘洛爾(從160mg普萘洛爾緩釋制劑中取出)(CardinolPacific PharmaceuticalsNew Zealand)。于0、、1、1和2小時(shí)的全身動(dòng)脈和股靜脈采集成對(duì)的血樣，測(cè)定普萘洛爾的血濃度。在試驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物。
下表列出了結(jié)果。全身血中藥物的濃度普遍低于可檢測(cè)到的水平(＜5μg/ml)。
動(dòng)力學(xué)研究普萘洛爾濃度μg/ml狗1 狗2 狗3 狗4 平均值門(mén)靜脈基線(xiàn) ＜5 28.8 213630分鐘 11.5 11.8 13260分鐘 5.8 10.9 10690分鐘 22 14.4 105120分鐘＜5134全身基線(xiàn) ＜5 ＜5 3 ＜230分鐘 ＜5 ＜5 2 ＜260分鐘 6.2 ＜5 2 ＜290分鐘 5.8 ＜5 2 ＜2120分鐘＜52 ＜2對(duì)此小型系列試驗(yàn)狗而言，數(shù)據(jù)表明門(mén)靜脈和全身血管中的濃度梯度，可提供肝選擇性治療。
可以理解，如上所述的本發(fā)明除以上描述外還可以有各種變化、改善和/或補(bǔ)充，且本發(fā)明包括所有這些在上述本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的變化、改善和/或補(bǔ)充。
權(quán)利要求
1.一種藥物治療方法，其特征在于，所述的方法包括以劑量-送遞速率口服施用藥物，所述的劑量-送遞速率足以在門(mén)靜脈中達(dá)到臨床有效濃度但低于達(dá)到外周循環(huán)臨床有效血濃度所需的劑量，從而提供對(duì)肝具選擇性臨床作用的劑量-送遞速率。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的藥物是以低劑量緩釋制劑施用的，以提供門(mén)靜脈臨床有效濃度，所述的劑量-送遞速率低于提供外周循環(huán)中臨床有效濃度所需的劑量。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的藥物選自β-阻滯劑、他汀類(lèi)、抗氧劑和抗病毒藥，且將所述的藥物給予患門(mén)靜脈高壓癥、高膽固醇血癥、自身免疫性疾病、病毒性肝炎或肝缺氧的患者。
4.一種治療門(mén)靜脈高壓癥患者的方法，其特征在于，所述的方法包括口服給予患者β-阻滯劑的緩釋制劑，以提供足以在肝和門(mén)靜脈系統(tǒng)中提供β-阻滯劑的劑量-送遞速率，但所述的劑量-送遞速率低于在外周循環(huán)中提供對(duì)心率有抑制作用的血濃度所需的速率。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的β-阻滯劑是普萘洛爾。
6.如權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于，以相當(dāng)于10-25mg/天普萘洛爾的劑量以緩釋制劑形式施用所述的β-阻滯劑。
7.一種治療高膽固醇血癥患者的方法，其特征在于，所述的方法包括讓患者口服以下分子式的緩釋制劑 其中R1是OR5，R5是抗衡離子如鈉R3是氫或甲基R4選自氫、羥基和甲基R2是氫或R1和R2一起形成鍵生成內(nèi)酯；所述的緩釋制劑提供的劑量-送遞速率足以在肝中提供降低膽固醇的作用，且低于抑制全身合成泛醌所需的劑量-送遞速率。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述的化合物選自西伐他汀、普伐他汀、美伐他汀和阿托伐他汀。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的化合物是西伐他汀。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，給予緩釋制劑形式的所述化合物，提供相當(dāng)于5-20mg西伐他汀/天的劑量。
11.一種治療自身免疫性肝炎患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予患者有效治療肝炎的類(lèi)固醇，所述的類(lèi)固醇是以緩釋制劑形式口服施用的，提供足以在門(mén)靜脈系統(tǒng)中提供有效的類(lèi)固醇濃度的劑量-送遞速率，且所述的劑量-送遞速率低于提供產(chǎn)生全身作用的全身血藥濃度所需的劑量-送遞速率。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的類(lèi)固醇是潑尼松或其它相當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類(lèi)固醇。
13.一種治療肝缺氧患者的方法，其特征在于，所述的方法包括以劑量-送遞速率讓患者口服緩釋制劑形式的抗氧劑，所述的劑量-送遞速率足以在門(mén)靜脈中達(dá)到有效血濃度，且所述的劑量-送遞速率低于在外周循環(huán)中達(dá)到產(chǎn)生臨床或不良作用的血濃度所需的劑量-送遞速率。
14.一種治療除門(mén)靜脈高壓癥、自身免疫性肝炎和肝缺氧以外的肝病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予患者藥物緩釋制劑，其足以在肝和門(mén)靜脈系統(tǒng)中達(dá)到有效血濃度，但低于在身體其它部位產(chǎn)生臨床作用或不良作用所需的劑量。
15.一種治療除門(mén)靜脈高壓癥、高膽固醇血癥、肝炎、病毒性肝炎和肝缺氧以外的肝病患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予患者補(bǔ)充藥物或草藥制品的緩釋制劑，其足以在肝和門(mén)靜脈系統(tǒng)中達(dá)到有效血濃度，但低于在身體其它部位產(chǎn)生臨床作用或不良作用所需的劑量。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物治療方法,包括口服給予補(bǔ)充藥物或草藥,其劑量足以達(dá)到門(mén)靜脈中的臨床有效濃度但低于達(dá)到外周循環(huán)臨床有效血濃度所需的劑量,從而提供具有肝選擇性臨床作用的劑量－送遞速率。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1387430SQ00815452
公開(kāi)日2002年12月25日 申請(qǐng)日期2000年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月3日
發(fā)明者H·J·史密斯 申請(qǐng)人:霍華德·J·史密斯及同仁控股有限公司